JPS6314785A

JPS6314785A - イミダゾベンゾチアゾ−ル誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS6314785A
Application number: JP61156776A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Uchida; 誠一内田; Yukio Fukuda; 福田　行男; Shunichi Hagiwara; 萩原　俊一; Michinori Takebayashi; 道典武林
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1986-07-03
Filing date: 1986-07-03
Publication date: 1988-01-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はα１−受容体遮断作用とβ−受容体遮断作用を
合わせ持つが故に効果の発現が速やかで副作用の少ない
抗高血圧薬として、また狭心症、心不全等心臓障害の治
療用薬剤として有用な新規化合物及びその製造方法に関
する。

（従来技術） α１−受容体遮断作用とβ−受容体遮断作用を合ワセ持
つ薬剤としてラベタロール、プニトロローΦ ル、アロチノロールが上部されているが本発明化合物に
類似のイミダゾ（２，１−ｂ　）ベンゾチアゾール銹導
体でα１．βの両受容体に対して遮断作用を示すものは
知られていない。

（発明が解決しようとする問題点）ラベタロール、プロパツ−ル、アロチノロールはいずれ
もβ−受容体遮断作用の方が強く、臨床場面ではβ−受
容体遮断薬として適用されている。

本発明はα１−受容体遮断作用を高めることによ）β−
受容体遮断薬でみられる心不全の誘発、徐脈、末梢血管
抵抗の増大等の副作用を抑え、またα１−受容体遮断薬
でみられる頻脈、起立性低血圧等の副作用全抑えた、安
全性の高い循環器用薬を見い出すことを目的としたもの
である。

（問題点を解決するだめの手段）本発明は一般式〔式中、Ｒ１１Ｒ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基置換されてい
る低級アルキル基を示す。（式中、基）を、ハは低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい低級
アルキル基、ニトロ基、ハロケン原子、ヒドロキシ基、
フェニル基、式＋ＣＨ２＋１Ｔｌ（ｍ　：　３　、４　
、５　）　テ表ｂ　サｔＬる基、アＶｋ７１／基、式−
ＣＩｌ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＩＩ−’ｔ’表わされる基、低
級アルキルカルボニル基及ヒカルバモイル基の群から選
ばれた異種又は同種の置換基を、ｎは０．１又は２を示
す。）〕で表わされる化合物及びその製造方法である。

本発明化合物は一般式（式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表わ
される化合物と一般式Ｒ５Ｎａ２（７）　（式中、Ｒ６
は前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物とを反
応することによル製造することができる。

反応はメタノール、エタノール、プロパツール、ベンゼ
ン、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＦ′
等一般の不活性溶媒中、３０分〜数時間加熱還流するこ
とによシ行う。

反応終了後は通常の後処理を行うことにょ９目約物を得
ることができる。

本発明化合物の構造はＩＲ，ＮｐＥｔ、　ＭＡＳ８等に
ょシ決定した。

塩などの無機酸塩及びシ瓢り酸塩、コノ・り酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、タンニン酸塩などの有機酸塩な
どが挙げられる。これらは常法によシ、例えば本発明化
合物の遊離塩基に必要ならば適当な有機溶媒中で、所望
する酸を作用させることによ）容易に製造することがで
きる。又本発明化合物は、グロバノール部分に不斉炭素
を有してお夛、常法によシラセオ体から光学分割を行っ
て光学活性体を得ることができるが、本発明はラセミ体
のみならず光学活性体も含むことは言うまでもない。

（実施例）次に実施例を挙げ本発明化合物を更に詳細に説明する。

実施例１　５−［２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メ
トキシフェノキシ）エチルアミン〕プロポキシ〕−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ　：］ベンゾチアゾール（化合物番号６
）：５−　（２，３−エポキシプロポキシ）−２〜メチルイ
ｔダシ（２，１−ｂ　）ベンゾチアゾール０．７８？。

２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン０．５ｔ
１エタノール２０−を５時間加熱還流した後、反応液を
減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィ（展開
溶媒クロロホルム：メタノール＝９：ｌ）によシｎ＃し
、目的物０．３ｔを得た。

ｎＡ２°’１．６０７６実施例２　５−Ｃ２−ヒドロキシ−３−Ｃ２−（２−メ
トキンフェノキシ）エチルアミノ〕プロポキシ〕−２−エチルイミダゾＣ２，１−ｂ　）ベンゾチアゾール（化合物番号１７
）：５−　（２，３−エポキシプロポキシ）−２−エチルイ
ミダゾ（２，１−ｂ　）ベンゾチアゾール０．６Ｆ。

２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン０．４ｔ
１エタノール２０−を４時間加熱還流し友後、反応液を
減圧濃縮し、シリカゲルカラムユクロマトクラフィー（
展開溶媒クロロホルム：メタノール−９：１）ＫよすＮ
製し、目的物０．３Ｆを得た。

ｎ　ｉ”　１．５８８９次に本発明化合物の代表例を第１表に示す。

第１表第　　１　　表第　　１　　表＝１１− （発明の効果）本発明化合物の代表例は第２嵌に示すように強いα１遮
断作用と高いαｌ遇択性及びβ−受容体遮断作用を有す
る。

ｌ）α１逍断作用Ｊａｐａｎ＠ｓｓ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｅｏｌｏｇｙ、　３０巻、７６３頁（１９８０）ＶＣ
記載された方法に準じた。

即ち、ＳＤ系雌雄性ラット８〜１１週令）ＩＣウレタン
麻酔を施し自発呼吸下で体温を３７±０．３℃に維持し
た。次に左大腿静脈に薬液投与用の、右頚動脈に血圧測
定用のカニー−レをそれぞれ挿入した。血圧は、圧力ト
ランスデ鼻−サー（日本光電製、ＭＰＵ−０，５Ａ　）
　ｔ−介してひずみ圧力用プリアンプ（日本光電製、Ａ
Ｐ−６２１Ｇ）に入力し平均血圧を熱省きオシログラフ
（日本光電製、ＷＴ−６８５Ｇ）上に記録した。

α１作働薬であるフェニレフリン１００μｒ／　Ｋｌ　
ノ静脈内投与による血圧上昇ｅ５０％抑制する化合物の
用量（ＩＤ５ｏ）’に指律としてα１遮断作用を評価し
た。

２）α１選択性Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ＠ｎｃｅ、　１９巻、６９頁（１９７
６）６るいは、Ｍｏｌ＠ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａａｏ
ｌｏｇｙ　、　１）巻、４５４頁（１９７６）Ｋ記載さ
れた方法に準じた。

即ち、Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット（体重２７５〜３６０
ｔ）から脳を摘出し５０　ｍＭ　）　ＩＪスス−酸緩衝
液中、ポリトロンを用いてホモジナイズした。次いで４
００Ｘｆ、４℃、１０分間遠心分離器にかけ更に、その
上澄みを５０，０００　Ｘ　ｒ、４℃、１０分間遠心分
離器にかけ得られた残渣をラット脳細胞膜標品とした。

α１受容体放射性リガンドとして５Ｈ−プラゾシンを、
またα２受容体放射性リガンドとして）Ｈ−クロニジン
を用いラジオレセプターアッセイ法によシ５Ｈ−プラゾ
シンのラット脳細胞膜標品のα１受容体への結合及び５
Ｈ−クロニジンの同標品のα２受容体への結合をそれぞ
れ５０％阻害する化合物の濃度を求めた。更に、Ｂｌｏ
ａｈ＠ｍ１ａａｌ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ　。

２２巻３０９９頁（１９７３）に記載された方法に従い
、化合物のα１受容体に対する阻害係数、並びにα２受
容体に対する阻害係数を求め、両阻害係数の比からα１
選択性を評価し九。

３）β−受答体遮断作用とβｌ受容体選択性Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｅｏｂｌｏ　−Ｄｙｎａｍｉ
ｅａ　、　４巻、４７５貞（１９８１）に記載された方
法に準じた。

即ちＨ０８■：Ｄｏｎｒｙｕ糸雄性ラット（２５０〜４
００ｔ）ＶＣネップメール麻酔を施１〜自発呼吸下で体
温ｔ−３７±０．３℃に維持した０次に左大腿静脈に薬
液投与用の、右大腿動脈ｒこ血圧測定用のカニユーレを
それぞれ挿入した。

血圧は圧力トランスデ鼻−サー（日本光電製ＭＰＵ−０
，５Ａ　）を介してひずみ圧力用プリアンプ（日本光を
製ＡＰ−６２１Ｇ　）に入力し平均血圧を、また心拍数
は皮下に針電極を挿入１〜で第■誘導による心電図を入
力箱（日本光電１ＪＢ−６４０Ｇ）、生体電気用プリア
ンプ（日本光電製ＡＢ−６２０Ｇ）を介して心拍タコメ
ーター（日本光を製ＡＧ−６０００Ｘ入力し、いずれも
熱鵠西オ渋ログラフ（日本光電製ＷＴ−６８５Ｇ）上に
記録した。

β作動薬であるイソプロテレノールを用匍゛比が「にな
るように累積的に静脈内投与し、心拍数及び血圧の変化
に対するイソプロテレノールの用量反応曲線を作成した
。

次いで心拍数、血圧がイソプロテレノール投与前のレベ
ルに回復するのを待ち化合物を静脈内投与し、その１５
分後に再びイソプロテレノールの累積投与を行ない用量
反応曲線を作成した。

Ａｒｃｈｌｖ＠ｓ＋　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅａ
　ｄｏ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ。

７４３巻、２９９頁（１９６３年）に記載された方法に
従い化合物投与前、投与後の心拍数の変化に対するイソ
プロテレノールの用量反応曲線からβｌ−受容体辿断作
用をｐＡｚ値で、また同様に血圧の変化に対するイソプ
ロテレノールの用量反応曲線からβ２−受容体遮断作用
をｐＡ２値で評価し両ＰＡ２値の差からβ１−受容体選
択性を求めた。

本発明化合物は経口投与または非経口で投与することが
でき、その投与方法に応じて種々の剤型に製剤すること
ができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、水剤、乳
化剤などになしうる。

製剤化の際には、通常用いられる担体または賦形剤、例
えば乳糖、蔗糖、澱粉、セルロース、メルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム
、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使用される。

注射薬は蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などを用いて
調製する。

本発明化合物は経口投与では１日約３〜３００■、静脈
注射による場合では約０．１〜５０ＷＪｆが投与される
。

第　　２　　表Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子又はハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ＿
３は式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる
基で置換されている低級アルキル基を示す。｛式中、ＡはＯ
、Ｓ又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｒ＾１：
水素原子又は低級アルキル基）を、Ｒは低級アルコキシ
基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル
基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル
基、式−（ＣＨ２）−＿ｍ（ｍ：３，４，５）で表わさ
れる基、アシルアミノ基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−で表わされる基、低級アルキルカルボニル基及びカル
バモイル基の群から選ばれた異種又は同種の置換基を、
ｎは０、１又は２を示す。｝〕で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子又はハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物と一般式Ｒ＿３ＮＨ＿２〔式中、Ｒ＿３は式▲数式、化学式、表
等があります▼で表わされる基で置換されている低級ア
ルキル基を示す。｛式中、ＡはＯ、Ｓ又は▲数式、化学
式、表等があります▼（ｒ＾１：水素原子又は低級アル
キル基）を、Ｒ＿４は低級アルコキシ基、ヒドロキシ基
で置換されていてもよい低級アルキル基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、式−（ＣＨ＿
２）−＿ｍ（ｍ：３，４，５）で表わされる基、アシル
アミノ基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる
基、低級アルキルカルボニル基及びカルバモイル基の群
から選ばれた異種又は同種の置換基を、ｎは０、１又は
２を示す。｝〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物の製造方法。