JPS6312479B2 - - Google Patents

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JPS6312479B2
JPS6312479B2 JP56166404A JP16640481A JPS6312479B2 JP S6312479 B2 JPS6312479 B2 JP S6312479B2 JP 56166404 A JP56166404 A JP 56166404A JP 16640481 A JP16640481 A JP 16640481A JP S6312479 B2 JPS6312479 B2 JP S6312479B2
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JP
Japan
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ene
epoxy
tetrahydropyranyloxy
tartrate
dihydroxycholest
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Application number
JP56166404A
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English (en)
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JPS5869900A (ja
Inventor
Nobuo Ikegawa
Mitsuhiro Yasuda
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Granted legal-status Critical Current

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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（24R，25R）又は（24S，25S）―
24，25―エポキシ―3β，26―ジヒドロキシコレ
スト―５―エン類の製造法に関する。更に詳細に
は、本発明は（25S）又は（25R）―25，26―ジ
ヒドロキシビタミンD3の合成中間体となり得る
（24R，25R）又は（24S，25S）―24，25―エポ
キシ―3β，26―ジヒドロキシコレスト―５―エ
ン類を有利に製造する方法に関する。
従来、25，26―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールはビタミンD3の代謝産物として知られてい
る化合物である（バイオケミストリー
（Biochemistry），vol.9，No.24，4776〜4780
（1970））。そして該代謝産物の25位エピマー、す
なわち（25R）―25，26―ジヒドロキシコレカル
シフエロールと（25S）―25，26―ジヒドロキシ
コレカルシフエロールとはその薬理作用が微妙に
異なる化合物として期待されるものである。
しかるに、従来かかる（25R）又は（25S）―
25，26―ジヒドロキシコレカルシフエロールに導
き得る化合物である（24R，25S）―又は（24S，
25R）―24，25―エポキシ―3β，26―ジヒドロキ
シコレスト―５―エンのいずれか一方のエピマー
を得る方法としては、例えばコレン酸から数工程
を経て得られる3β，26―ジベンゾイルオキシ―
25―ヒドロキシ―24―トシルオキシコレスト―５
―エンを炭酸カリウムにより処理して24，25―エ
ポキシ環を形成せしめ、次いで得られた生成物を
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーにより処
理してそれぞれのエピマーに分離して、いずれか
一方のエピマーを得る方法（テトラヘドロンレタ
ーズ（Tetrahedron Letters）No.32，2899〜2902
（1978））が知られている。しかしながらかかる方
法は分離工程を含んでおり、十分に効率的な製造
法とは言い難いものである。
しかるに、本発明者は（25R）又は（25S）―
25，26―ジヒドロキシコレカルシフエロールに導
き得る合成中間体である（24R，25R）又は
（24S，25S）―24，25―エポキシ―3β，26―ジヒ
ドロキシコレスト―５―エン類を直接化学反応に
よつて得る方法を見い出すべく鋭意研究した結
果、コレン酸から得られる26―ヒドロキシ―△24
―コレステロール類を、Ｄ―（−）もしくはＬ―
（＋）―酒石酸ジアルキルの存在下、ｔ―ブチル
ハイドロパーオキシド及びチタニウムテトライソ
プロポキシドと反応せしめることにより、（24R，
25R）又は（24S，25S）―24，25―エポキシ―
3β，26―ジヒドロキシコレスト―５―エン類が
高収率で得られることを見い出し本発明に到達し
たものである。
すなわち、本発明は下記式〔〕 （式中、Ｒは水素原子又は保護基を表わす。） で表わされる26―ヒドロキシ―△24―コレステロ
ール類を、Ｄ―（−）もしくはＬ―（＋）―酒石
酸ジアルキルエステルの存在下、ｔ―ブチルハイ
ドロパーオキシド及びチタニウムテトライソプロ
ポキシドと反応せしめることを特徴とする下記式
〔〕 （式中、Ｒは水素原子又は保護基を表わす。） で表わされる（24R，25R）又は（24S，25S）―
24，25―エポキシ―3β，26―ジヒドロキシコレ
スト―５―エン類の製造法である。
本発明で出発原料として用いられる上記式
〔〕で表わされる26―ヒドロキシ―△24―コレ
ステロール類は、例えばコレン酸を還元して対応
するアルデヒド体とし、これとウイチツヒ試薬、
α―エトキシカルボニルエチリデンホスホランと
を反応させ、次いでリチウムアルミニウムハイド
ライドで還元することによつて製造される（テト
ラヘドロンレターズ（Tetrahedron LettersNo.
32，2899〜2902（1978））。
上記式〔〕において、Ｒは水素原子又は保護
基であり、保護基としては、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、ペンタノイル、カプロイル、
シクロヘキサノイル、クロロアセチル、ブロモア
セチル、ベンゾイル、ｐ―ブロモベンゾイル、ｐ
―ニトロベンゾイル、エチルベンゾイルなどのア
シル基；トリメチルシリル、ｔ―ブチルジメチル
シリルなどのトリアルキルシリル基；テトラヒド
ロピラニル、メトキシメチル基などの水酸基と結
合してエーテル結合を形成する基などがあげられ
る。かかる上記式〔〕で表わされる化合物を具
体的に挙げれば次のようなものがある。
3β―テトラヒドロピラニルオキシ―26―ヒド
ロキシコレスター５，24―ジエン、 3β―アセトキシ―26―ヒドロキシコレスター
５，24―ジエン、 26―ヒドロキシ―3β―ｔ―ブチルジメチルシ
リルオキシ―コレスタ―５，24―ジエン、 3β，26―ジヒドロキシコレスタ―５，24―ジ
エン． 本発明では上記式〔〕の26―ヒドロキシ―△
24―コレステロール類を、Ｄ―（−）―もしくは
Ｌ―（＋）―酒石酸ジアルキルの存在下、ｔ―ブ
チルハイドロパーオキシド及びチタニウムテトラ
イソプロポキシドと反応せしめる。
Ｄ―（−）―もしくはＬ―（＋）―酒石酸ジア
ルキルとしては、例えばＤ―（−）―酒石酸ジメ
チル、Ｄ―（−）―酒石酸ジエチル、Ｄ―（−）
―酒石酸ジプロピル、Ｌ―（＋）―酒石酸ジメチ
ル、Ｌ―（＋）―酒石酸ジエチル、Ｌ―（＋）―
酒石酸ジプロピルなどが挙げられ、なかでもＤ―
（−）―もしくはＬ―（＋）―酒石酸ジエチルが
好ましい。かかるＤ―（−）―又はＬ―（＋）―
酒石酸ジアルキルの使用量は、式〔〕の原料化
合物に対し等モル量が好ましい。またｔ―ブチル
ハイドロパーオキシドの使用量は原料化合物に対
し２倍モル量が好ましく、チタニウムテトライソ
プロポキシドは等モル量が好ましい。
反応溶媒は、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等が好ましく使用され
る。反応温度は−50゜〜０℃の範囲が好ましい。
また反応時間は反応条件等により異なるが通常10
〜20時間である。
反応を実際に行なうには、例えば冷却した溶媒
にＤ―（−）―又はＬ―（＋）―酒石酸ジアルキ
ル及びチタニウムテトライソプロポキシドを加
え、次いで原料化合物を加え、最後にｔ―ブチル
ハイドロパーオキシドを加えて冷却下に10〜20時
間放置する方法が好ましい。
反応後を目的物を単離精製するには、反応後Ｄ
―（−）―又はＬ―（＋）―酒石酸ジアルキルの
水溶液を加えてよく撹拌し、有機層を分離し、有
機層を通常の方法により水洗、乾燥、濃縮し、次
いで薄層クロマトグラフイー等によつて精製する
ことによつて好ましく行なわれる。
本発明にあつては、Ｄ―（−）―酒石酸ジアル
キルを用いた場合には、（24R，25R）―24，25
―エポキシ―3β，26―ジヒドロキシコレスト―
５―エン類が得られ、Ｌ―（＋）―酒石酸ジアル
キルを用いた場合には（24S，25S）―24，25―
エポキシ―3β，26―ジヒドロキシコレスト―５
―エン類が得られる。
かくして、本発明によれば、（25R）又は
（25S）―25，26―ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールに導き得る合成中間体である（24R，
25R）又は（24S，25S）―24，25―エポキシ―
3β，26―ジヒドロキシコレスト―５―エン類が
化学反応により効率よく高収率で得られる。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。
参考例 (a) 26―エトキシ―26―オキソ―3β―テトラヒ
ドロピラニルオキシコレスター５，24―ジエン
の合成：― 25，26，27―トリスノル―24―オキソ―3β
―テトラヒドロピラニルオキシコレスト―５―
エン（5.088ｇ、11.5mmol）を無水ベンゼン
（30ml）に溶かし、これにウイチツヒ（Wittig）
試薬（α―エトキシカルボニルエチリデンホス
ホラン）（7.259ｇ、13.8mmol）を無水ベンゼ
ン（50ml）に溶かした溶液を加えた。反応混合
物をアルゴン気流下、３時間室温で撹拌した。
エーテル抽出後、食塩水で洗浄、無水MgSO4
で脱水乾燥し、溶媒留去して、黄色油状物
（12.892ｇ）を得た。
これをカラムクロマト（シリカゲル：ベンゼ
ン―酢エチ＝100：１）で精製し、26―エトキ
シ―26―オキソ―3β―テトラヒドロピラニル
オキシコレスタ―５，24―ジエン（5.882ｇ、
97％）を得た。
融点（mp）：105―107゜（ヘキサン―エタノー
ル） (b) 3β―テトラヒドロピラニルオキシ―24―ヒ
ドロキシコレスタ―５，24―ジエンの合成：― アルゴン気流下、塩化アルミニウム（443mg、
3.33mmol）をテトラヒドロフラン（５ml）に
溶かした。次いで、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（380mg、10mmol）を加え、この混
合物を45分間室温撹拌した。
26―エトキシ―26―オキソ―3β―テトラヒ
ドロピラニルオキシコレスタ―５，24―ジエン
（263mg、0.5mmol）をテトラヒドロフラン（５
ml）に溶かし上述の試薬に加えた。反応混合物
を、アルゴン気流下、30分間室温撹拌した。テ
トラヒドロフラン―水を加えた後、不溶物を吸
引過し、エーテルで洗浄後、液と洗液を合
わせて、減圧で濃縮して粗生成物（245mg）を
得た。
これをシリカゲルカラムクロマト（ベンゼン
―酢エチ＝100：１）で精製し、3β―テトラヒ
ドロピラニルオキシ―24―ヒドロキシコレスタ
―５，24―ジエン（181mg、75％）を得た。
融点（mp）：124―125゜（アセトン） 実施例 (a) （24R，25R）―24，25―エポキシ―3β―テ
トラヒドロピラニルオキシ―26―ヒドロキシコ
レスト―５―エンの合成： 100mlナスフラスコを窒素置換し、これに無
水ジクロルメタン（CaH2より蒸留したもの）
（15ml）を入れ、−20゜（氷―アセトン）で冷却し
た。
次に、撹拌しながら、Ti（OiPr）4（オルトチ
タン酸イソプロピル：0.49ml、1.65mmol）お
よびＤ―（−）―酒石酸ジエチル（0.28ml、
1.65mmol）を加えた。
５分後、3β―テトラヒドロピラニルオキシ
―26―ヒドロキシコレスタ―５，24―ジエン
（800mg、1.65mmol）を無水ジクロルメタン
（15ml）に溶かしたものを加え、最後に、無水
のｔ―BuOOH（ｔ―ブチルハイドロパーオキ
シド：0.33ml、3.30mmol）を加えた。この淡
黄色の反応溶液を、窒素気流中、−25℃（冷凍
庫）で一晩（約15時間）放置した。
次に、反応容器を−20゜（氷―アセトン）の浴
にうつし、10％酒石酸水溶液（4.2ml）を加え、
30分間撹拌した。氷浴をとり除き、さらに、１
時間室温撹拌した。有機層を１回水で洗浄し、
無水MgSO4で脱水乾燥し、溶媒留去して、無
色の油状物（1.154ｇ）を得た。
これをシリカゲルカラムクロマト（ベンゼン
―酢エチ＝20：１）で精製し、（24R，25R）
―24，25―エポキシ―3β―テトラヒドロピラ
ニルオキシ―26―ヒドロキシコレスト―５―エ
ン（652mg、79％）を得た。
融点（mp）：135―138゜（アセトン） (b) （24S，25S）―24，25―エポキシ―3β―テ
トラヒドロピラニルオキシ―26―ヒドロキシコ
レスト―５―エンの合成： Ｄ―（−）―酒石酸ジエチルの代わりにＬ―
（＋）―酒石酸ジエチルを用いる以外は、上記
(a)とほぼ同様の操作を行ない、（24S，25S）―
24，25―エポキシ―3β―テトラヒドロピラニ
ルオキシ―26―ヒドロキシコレスト―５―エン
（595mg、72％）を得た。
融点（mp）：130―132゜（アセトン） 参考例 (a) (i) 3β―テトラヒドロピラニルオキシ―25
（Ｓ），26―ジヒドロキシコレスト―５―エン
の合成： 実施例の(a)で得られる（24R，25R）―
24，25―エポキシ―3β―テトラヒドロピラ
ニルオキシ―26―ヒドロキシコレスト―５―
エン（489mg、0.98mmol）をテトラヒドロフ
ラン（50ml）に溶かし、これにリチウムアル
ミニウムハイドライド（112mg、2.94mmol）
を加えた。この反応混合物を1.5時間還流煮
沸した。
テトラヒドロフラン―水を加えた後、酢エ
チで抽出し、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒留去し
て、粗生成物（367mg、75％）を得た。
アセトン―メタノールより再結晶して、
3β―テトラヒドロピラニルオキシ―25（Ｓ），
26―ジヒドロキシコレスト―５―エン（240
mg、mp.169―171゜）を得た。
(ii) 3β，25S，26―トリヒドロキシコレスト―
５―エンの合成： 3β―テトラヒドロピラニルオキシ―25S，
26―ジヒドロキシコレスト―５―エン（403
mg、0.8mmol）をメタノール（20ml）に懸濁
させ、これに2N塩酸（８滴）を加えた。こ
の反応混合物を３時間室温撹拌した。次い
で、水を加えた後、酢エチで抽出し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。
溶媒留去して、粗生成物（306mg、91％）を
得た。
メタノールより再結晶して、3β，25（Ｓ），
26―トリヒドロキシコレスト―５―エン
（mp.181―183゜）を得た。
(iii) 3β，25（Ｓ），26―トリヒドロキシコレス
ト―５―エンの３，26―ジMTPAエステル
の合成： 3β，25S，26―トリヒドロキシコレスト―
５―エン（２mg）をピリジン（0.5ml）に溶
かし、これに（＋）―α―メトキシ―α―ト
リフルオロメチルフエニルアセチルクロライ
ド（MTPAクロライド）（２滴）を加え、一
晩（約17時間）室温撹拌した。
次いで、氷を加え、酢エチで抽出後、2N
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで
脱水乾燥した。
溶媒留去して得た粗生成物を薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン―酢エチ＝10：１）で
精製して、3β，25（Ｓ），26―トリヒドロキ
シコレスト―５―エンの３，26―ジMTPA
エステルを得た。
得られた3β，25S，26―トリヒドロキシコ
レスト―５―エンの３，26―ジMTPAエス
テルを下記条件にて高速液体クロマトグラフ
イーにかけ、既知の３，26―ジMTPAエス
テルと対照させたところ光学収率は98％以上
であつた。
カラム：ZORBAX CN 4.6mm×25cm 溶 媒：ヘキサン―ジクロルメタン（５：
１） 流 速：2.0ml／min リテンシヨンタイム：7.1min (b) 実施例の(b)で得られる（24S，25S）―24，
25―エポキシ―3β―テトラヒドロピラニルオ
キシ―26―ヒドロキシコレスト―５―エンを用
いて、上記(a)(i)と同様にして3β―テトラヒド
ロピラニルオキシ―25（Ｒ），26―ジヒドロキシ
コレスト―５―エン（融点：148―151℃、アセ
トン―メタノール）を得た。これを、上記(a)(ii)
と同様にして3β，25（Ｒ），26―トリヒドロキ
シコレスト―５―エン（融点：192―194℃）を
得た。次いでこれを上記(a)(iii)と同様にして３，
26―ジMTPAエステルを得た。このものは光
学収率が98％以上であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕、 （式中、Ｒは水素原子又は保護基を表わす。） で表わされる26―ヒドロキシ―△24―コレステロ
    ール類を、Ｄ―（−）もしくはＬ―（＋）―酒石
    酸ジアルキルの存在下、ｔ―ブチルハイドロパー
    オキシド及びチタニウムテトライソプロポキシド
    と反応せしめることを特徴とする下記式〔〕 （式中、Ｒは水素原子又は保護基を表わす。） で表わされる（24R，25R）又は（24S，25S）―
    24，25―エポキシ―3β，26―ジヒドロキシコレ
    スト―５―エン類の製造法。
JP56166404A 1981-10-20 1981-10-20 （２４Ｒ，２５Ｒ）又は（２４Ｓ，２５Ｓ）−２４，２５−エポキシ−３β，２６−ジヒドロキシコレスト−５−エン類の製造法 Granted JPS5869900A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56166404A JPS5869900A (ja) 1981-10-20 1981-10-20 （２４Ｒ，２５Ｒ）又は（２４Ｓ，２５Ｓ）−２４，２５−エポキシ−３β，２６−ジヒドロキシコレスト−５−エン類の製造法

Applications Claiming Priority (1)

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JP56166404A JPS5869900A (ja) 1981-10-20 1981-10-20 （２４Ｒ，２５Ｒ）又は（２４Ｓ，２５Ｓ）−２４，２５−エポキシ−３β，２６−ジヒドロキシコレスト−５−エン類の製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5869900A JPS5869900A (ja) 1983-04-26
JPS6312479B2 true JPS6312479B2 (ja) 1988-03-18

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ID=15830786

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JP56166404A Granted JPS5869900A (ja) 1981-10-20 1981-10-20 （２４Ｒ，２５Ｒ）又は（２４Ｓ，２５Ｓ）−２４，２５−エポキシ−３β，２６−ジヒドロキシコレスト−５−エン類の製造法

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JPS5869900A (ja) 1983-04-26

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