JPS625984A - ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１、２’ｌジアゼピ
ン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する薬剤に
関する。

本発明によって提供されるピリダゾＣ１，２−ａ〕〔１
，２〕ジアゼピン誘導体は一般式式中、Ｒ’　Ｕヒドロ
キシ、アルキル、アラルキル、アラルコキシ−アルキル
、ヒドロキシ−アルキル、アミノ−アルキル、アシルア
ミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、ジア
ルキルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニルアミｌ
−アルキル、ハロ−アルキル、カルボキシ−アルキル、
アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまたはア
ラルコキシを表わし；Ｒ２及びＲ１は各々水素、アルキ
ルまたはアラルキルを表わし；Ｒ４及びＲ６は各々水素
を表わすか、またはＲ４及びＲａは一緒になってオキソ
を表わし：そしてＸは酸素原子または基−ＮＲ６−を表
わし、Ｒ６は水素、アルキルもしくはアラルキルまたは
−（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ｎは０．１または２を表わ
す、の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩である。

式■の化合物は２個の不斉炭素原子及び、Ｒ１及びＯＲ
”が異なる意味を有する場合、キラル（ｃｈｉｒａｌ）
　　なリン原子を含有する。本発明にはその範囲内にこ
れらの化合物の光学的に均一な型のみならず、またジア
ステレオ異性ラセミ体及び異なるジアステレオ異性ラセ
ミ体の混合物が含まれる。

本明細書において用いる「アルキル」なる用語は、単独
でまたは組合わせにおいて、炭素原子１〜８個、好まし
くは１〜４個を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基（
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を意味
する。「アラルキル」なる用語は水素原子がフェニル基
またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、イミノアルキルアミノ等から
選ばれる１個またはそれ以上の置換基をもつフェニル基
で置換された上に定義した如きアルキル基を意味し、該
アラルキル基の例はベンジル、フェネチル、３−フエニ
ルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３−（４−クロロフェニル）プロピル、３−（４−
メトキシフェニル）フロビル、４−ニトロフエネチル、
４−アミノフエネチル、４−（１−イミノエチルアミノ
）フェネチル等である。本明細書において用いる「ハロ
ゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する。ヒドロキシアルキル基の例ハヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル等である。アミノ−アルキル基
は例えばアミノメチル、アミノエテル等であることがで
きる。モノアルキルアミノ−アルキル基の例はメチルア
ミノメチル、２−メチルアミノエチルであり、ジアルキ
ルアミノ−アルキル基の例は２−ジメチルアミンエチル
、２−ジエチルアミノエチル及び３−ジメチルアミンプ
ロピルである。アシルアミノ−アルキル基に存在するア
シル基を、例えば飽和または不飽和脂肪族カルボン酸か
ら、環式脂肪族カルボン酸から、芳香族カルボン酸から
、芳香脂肪族カルボン酸から、或いは複素環式カルボン
酸から誘導することができ、かかる酸の例は酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、ハレリアン酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクロペンタンカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロ
ロ安息香酸フェニル酢酸、ニコチン酸等である。

「ハロ−アルキル」々る用語はハロゲン置換外をもつア
ルキル基を意味し、ハロ−アルキル基の例はクロロメチ
ル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピル等である。

カルボキシ−アルキル基の例はカルボキシメチル、２−
カルボキシエチル等である。「アルコキシ」なる用語は
、墜独またはアルコキシカルボニルの如き組合せであっ
ても、酸素原子を介して結合する上に定義した如きアル
キル基を意味する。かくして、アルコキシ基の例はメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等である。アルコキシカルボニルアミノ−アルキル
基の例はメトキシカルボニルアミノメチル、２−エトキ
シカルボニルアミノエチル、３−エトキシカルボニルア
ミノプロビル等である。アルコキシカルボニル−アルキ
ル基の例は例えばメトキシカルボニルメチル、２−メト
キシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロビ
ル等である。「アラルコキシ」なる用語は、酸素原子を
介して結合した上に定義した如きアラルキル基を意味し
、アラルコキシ基の例はべ／ジルオキシ、４−クロロベ
ンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプ
ロポキシ等である。

酸である弐■の化合物は塩基によって製薬学的に許容し
得る塩を形成する。かかる塩の例はアルカリ金属塩（例
えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩
（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）、アンモニウ
ム塩及び有機アミンによる塩（例えばジシクロヘキシル
アミン塩である。

塩基性である式■の化合物は酸によって製薬学的に許容
し得る塩を形成する。かかる塩の例は無機酸塩、例えば
ハロゲン化水素酸塩（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩等）
、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び有機酸塩、例えば
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸ｆｍ、ｐ−）ル
エンスルホン酸塩等である。

式■におけるＲ１は好ましくはヒドロキシ、アルキル、
アラルキルまたはアルコキシを表わす。

Ｒ１は好１しくけ水素を表わす。Ｒａは好ましくは水素
を表わす。Ｘは好ましくは酸素原子または基−ＮＨ−も
しくは−（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ここに、ｎは０また
は１を表わす。

上記により、式■の殊に好ましい化合物はＲ１がヒドロ
キシ、アルキル、アラルキルまたはアルコキシを表わし
、Ｒ１が水素を表わし　Ｒ１が水素を表わし、そしてＸ
が酸素原子または基−ＮＨ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−
を表わし、ことにｎは０または１を表わす化合物である
。

上記式１の特に好ましい化合物は次のものである： オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−１０−オキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａＩ〔１，２〕ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸、オクタヒドロ−９（Ｓ）−
〔〔（ヒドロキシ）メチルホスフイニル〕メチル）−６
，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａＩ［１
２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、 オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノ−６，１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａＩ（１゜−３４＝ ２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、９　（Ｓ）−
ジエトキシホスフイニル−オクタヒドロ−６、１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，・２−ａ〕〔１２〕ジア
ゼピン−１（Ｓ）　−力ｆｉｖホン酸、 オクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（メトキシ）
ホスフイニル〕メチル）−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾ［１，２−ａ］〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸、 オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−６゜１０−
シオキ７−６Ｈ−ヒリダゾ［１，２−ａ’ｌ〕〔１，２
〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−［ヒ
ドロキシ（３−フエニルプロピル）ホスフイニル〕−オ
クタヒドロ−６゜１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
，２−ａ〕〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
、 ９（Ｓ）−（［ヒドロキシ（フェネチル）ホスフイニル
］アミン〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６ｔ−ｉ−
ピリダゾ［，２−ａ〕〔ｘ　、２〕ジ□アゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（２−フエネチル）ホスフイ
ニル］メチル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−
ピリダゾ〔１．２−ａ］〔１．２〕ジアゼピン−１（Ｓ
）−カルボン酸及び、 ９（Ｓ）−［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ（１，２−ａ〕〔１２〕シアセビン−１（Ｓ）−カル
ボン酸。

式１の他の興味ある化合物の例に次のものである： ９　（Ｓ）−ジメトキシホスフイニルメチル−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−
ａｌｌ：１．２）ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メ
チル、 ９（Ｓ）−ジメトキシホスフイニルメチル−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−ａ〕〔１
．２：］ジアセヒンー１Ｓ）−カルボン酸メチル、 オクタヒト：ロー９（Ｓ）−ホスホノメチル−１０−オ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔：１゜２〕ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、９　（Ｓ）−〔
〔（エトキシ）メチルホスフイニル］メチル〕−オクタ
ヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２
−ａ）（ｘ、２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メ
チル、 ９　（Ｓ）−ジエトキシホスフイニル−オクタヒドロ−
６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−ａ：）
（１，２）ジアゼピｙ−１（Ｓ）　−カルボン酸メチル
、 ９　（Ｓ）−ジエトキシホスフイニルメチル−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−
ａ）１１：１．２：］］ジ７ゼピ７−１Ｓ）−カルボン
酸メチル、 ９（Ｓ）−〔〔エトキシ（３−フエニルプロピル）ホス
フイニル］メチル〕−オクタヒドロ−６゜１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１２〕ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、 ９（Ｓ）−〔（ベンジルオキシ（フェネチル）ホスフイ
ニル〕アきノコ−オクタヒドロ−１０−オキン−６Ｈ−
ピリダゾ〔１，２−ａｍＤＩ、２〕ジアゼピン−１（Ｓ
）−カルボン酸ベンジル、９（Ｓ）−（ジベンジルホス
ホノキシ）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
−ピリダゾ（１，２−ａ〕〔１２〕シアーｈ’ピｙ−１
（Ｓ）　−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル、 ９（Ｓ）−［ベンジルオキシ（フェネチル）ホスフィニ
ルオキシ〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
−ピリダゾ〔１，２−ａ）〔１、２〕ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボンｆ１ｉ／１ｅｒｔ、ブチル、９（Ｓ）−
ＣＣジベンジルオキシホスフィニル）アミンツーオクタ
ヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］
［１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル及
び、 ９（Ｓ）−〔（ジベンジルオキシホスフィニル）アミン
ツーオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
，２−ａ〕〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
。

更に式Ｉの他の興味ある化合物の例は次のものである： ９（Ｓ）−ｃベンジルオキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフィニルオキシ］−オクタヒドロ−６゜１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１２〕ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸ｔａｒｔ、ブチル、 ９（Ｓ）−［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
ィニルオキシフ−オクタヒドロ−６１１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−［’［ベンジルオキ
シ（ベンジル）ホスフィニル］アミン〕−オクタヒドロ
−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，、，２−ａ〕〔
１２〕ジアゼピン−］　（Ｓ）−カルボン酸ベンジル、
９（Ｓ）−（［ベンジルオキシ（３−フエニルプロピル
）ホスフイニル］アミン〕−オクタヒドロ−１０−、ｔ
−キソ−５ｆ（−ピリダゾ［１，２−ａ、〕〔１．２〕
ジアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル、 ’Ｊ（ＳＬ−〔〔ベンミルオキシ（４−フエニルブチル
）ホスフイニル］アミン〕−オクタヒドロ−１０−オキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕（１，２）ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル、 ９（Ｓ）−〔（ヒドロキシ（ベンジル）ホスフイニル］
アミン〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ（：１ｓｚ−ａ〕〔１，２〕シアセビン−１（Ｓ）−
カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）ホ
スフイニル］アミン〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−
６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ：］［１，２）ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−〔［ヒドロキシ（
４−フエニルブチル）ホスフイニル］アミノ〕−オクタ
ヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ　
〕〔１．２〕ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）　−〔（エトキシ）（５−フエニルペンチル）
ホスフィニルツーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ：］〔１，２〕ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔（エトキ
シ）（４−フエニルブチル）ホスフィニルツーオクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−
ａ〕〔１，２）ジアゼピン−（Ｓ）−カルボン酸メチル
、９（Ｓ）−〔（エトキシ）（３−フエニルプロピル）
ホスフィニル］−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ）（１゜２〕ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔（エトキシ
）（フェネチル）ホスフィニルツーオクタヒドロ−６，
１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ）Ｅｘ、
２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、 ９（Ｓ）−［ヒドロキシ（５−フエニルペンチル）ホス
フィニルツーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
−ピリダゾ〔１．２−ａ）（１２〕ジアゼピン−１（Ｓ
）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
ィニルツーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸、 ９（Ｓ）−（ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）ホス
フィニルツーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
−ヒリダゾ［ｊ、　２−ａ］〔１，２〕ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−［ヒドロ＾キシ（フェネチル）ホスフィニル
ツーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸、 ９（Ｓ）−ｒ”［エトキシ（フェネチル）ホスフイニル
］メチル〕−オクタヒドロ−６、１０−ジオキソ−５）
（−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔（ヒドロキシ
（フェネチル）ホスフイニル］メチル〕−オクタヒドロ
−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾＣＩ　、　２−
ａ　］　［］１．２〕ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸
、 ９（Ｓ）−〔〔エトキシ（フェネチル）ホスフイニル］
メチル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ［１，２ａ〕〔１＋２１シアセビンー１Ｓ）−カル−
ポン酸メチル、 ９（Ｓ）−〔（エトキシ）（４−フエニルブチル）＝４
２− ホスフイニル］−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−
ピリダゾＣ１，，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸メチル、 ９　（Ｓ）−〔〔（４−ベンジルオキシブチル）（エト
キシ）ホスフイニル］メチル〕−オクタヒドロ−６，１
０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１２〕
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸エチル、 ９（Ｓ）−〔〔（４−ベンジルオキシブチル）（ヒドロ
キシ）ホスフイニル］メチル〕−オクタヒドロ−６，１
０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１、２
〕シアー４’ピアー１（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−Ｃ〔（４−ヒドロキシブチル）（ヒドロキシ
）ホスフイニル］メチル〕−オクタヒドロ−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１２〕ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔（４−アミノブチル）（エトキシ）ホス
フイニル］メチル〕−オクタヒドロ−６゜１０−ジーＡ
−キソー６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１１２〕ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−Ｃ〔（４−
アミノブチル）（ヒドロキシ）ホスフイニル］メチル〕
−オクタヒドロ−６，１０−ジオキシ−６１ｆ−ピリダ
ゾ（ｉ＋２　”〕〔１．２〕ジアゼピンー１Ｓ）−カル
ボン酸、オクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔メトキシ（４−
ニトロフエネチル）ホスフイニル〕メチル］−６゜１０
−ジ、ｔ−キ／−６Ｈ−ピリダゾ〔１．２−ａ〕〔１，
２：］］ジアゼピンーＳ）−カルボン酸ｔｅｒｔ。

ブチル、 オクタヒドロ−９（Ｓｌ−〔〔メトキシ（４−ニトロフ
エネチル）ホスフイニル〕メチル）−６゜１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１２〕ジアゼピン
−（Ｓ）−カルボン酸、オクタヒドロ−９（Ｓ）−［ヒ
ドロキシ（４−ニトロフエネチル）ホスフイニル〕メチ
ル〕−６，１０−ジ、ｔ’キソー６Ｈ−ピリダゾ［１，
２−ａｌ〕〔１１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
酸、９（Ｓ）−（Ｃ（４−アミノフエネチル）ヒドロキ
シホスフイニル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ
−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１．２〕ジアゼピン
ー１Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔（４−アミノフエネチル）メトキシホス
フイニル〕−オクタヒドロ−６゜１０−ジオ＃　ソー　
６　Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１、２〕ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸及び、オクタヒドロ−９（Ｓ）
−〔〔（ヒドロキシ〕〔４−（１−イミノエチルアミノ
）フェネチル］ホスフィニル〔メチル］”６　、１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１，２〕シ
アセビン−１（Ｓ）−カルボン酸。

本発明によって提供される方法によれば、式■の化合物
及びその製夜学的に許容し得る塩は、ａ）Ｒ’がアルキ
ル、アラルキル、アラルコキシ−アルキル、アシルアミ
ノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、アルコキ
シカルボニルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニル
−アルキル、アルコキシまたはアラルコキシを表わし、
Ｒ１及びＲ３が各々アルキルまたはアラルキルを表わし
、Ｒ４及びＲ５が一緒になってオキシを表わし、そして
Ｘが−（ＣＨ２）　ｎ−を表わし、ｎが上記の意味を有
する式Ｉの化合物を製造するために、一般式式中、ｎは
上記の章昧を有し、Ｒ１０はアルキルまたはアラルキル
を表わし、ぞしてＨａｌはハロゲン原子を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｒ１０はアルキル、゛アラルキル、アラルコキシ
−アルキル、アシルアミノ−アルキル、ジアルキルアミ
ノ−アルキル、アルコキシカルηＺニルアミノーアルキ
ル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまた
はアラルコキシを表わし、そしてＨｔ。

はアルキルまたはアラルキルを表わす、の化合物と反応
させるか、 ｂ’）Ｒ’がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−ア
ルキル、アシルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−
アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、ア
ルコキシカルボニル−アルギル、アルコキシまたはアラ
ルコキシを表わし、Ｒ２及びＲ３が各々アルキルまたは
アラルキルを表わｌ／、そしてＸが酸素原子または基−
ＮＲ６−を表わし、ＲＢが水素、アルキル−またはアラ
ルキルを表わす式■の化合物を製造するために、一般式
式中、Ｒ４、Ｒ１１及びＲａＯは上記の意味を有し、そ
してＸｌは酸素原子または基 −ＮＲ６−を表わし、Ｒ６は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ１０、Ｒ１０及びＨａｌは上記の意味を有する
、 の化合物と反応させるか、 ｃ）Ｒ”がアルキルまたはアラルキルを表ワし、Ｒ４及
びＲ１が一緒になってオキソを表わし、そしてＸが−Ｃ
Ｈ，−を表わす式Ｉの化合物を製造するために、一般式 式中、Ｒｓけ上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ｒ′及びＲ”０は上記の意味を有し、（−ｔ、て
Ｒ７はアルキル、アラルキルまたはトリアルキルシリル
を表わす、 の化合物と反応させるか、 ｄ）Ｒ１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−アル
キル、アミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、モ
ノアルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アル
キル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、アルコ
キシカルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラルコ
キシを表わし、Ｒ２及びＲ１が各々アルキルまたはアラ
ルキルを表わし、そしてＲ４及びＲ１が各々水素原子を
表わす式１の化合物を製造するために　Ｒ１がアルキル
、アラルキル、アラルコキシ−アルキル、アミノ−アル
キル、アシルアミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−
アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、アルコキシカ
ルボニルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニル−ア
ルキル、アルコキシまたはアラルコキシを表わし、、Ｒ
２が各々アルキルまたはアラルキルを表わし、そしてＲ
４及びＲ１が一緒になってオキソを表わす式■の化合物
を還元するか、 ｅ）Ｒ’がヒドロキシ、アルコキシまたはアラルコキシ
を表わし　Ｒ１が水素、アルキルまたはアラルキルを表
わし、そして／またはＲａが水素、アルキルまたはアラ
ルキルを表わし、ただしＲ１は水素を表わし、そして／
またはＲｔ及びＲ１１の少なくとも一方は水素を表わす
式■の化合物を製造するために　Ｒ１がヒドロキシ、ア
ルコキシまたはアラルコキシを表わし、Ｒ１が水素、ア
ルキルまたはアラルキルを表わし、そして／またはＨａ
が水素、アルキルまたはアラルキルを表わし、ただし、
Ｒ１は水素以外のものを表わし、そして／またはＲｍ及
びＨｓの少なくとも一方は水素以外のものを表わす式！
の化合物を適当に脱エステル化するか、 ｆ）Ｒ１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−アル
キル、ヒドロキシ−アルキル、アミノ−アルキル、アシ
ルアミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、
ジアルキルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニルア
ミノ−アルキル、へローアルキル、カルボキシ−アルキ
ル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまた
はアラルコキシを表わし、Ｒ２及びＲＡが各々アルキル
またはアラルキルを表わし、そしてＸが基−ＮＲ１１１
−を表わし、Ｒ６１がアルキルまたはアラルキルを表わ
す式■の化合物を製造するだめに、Ｒ１がアルキル、ア
ラルキル、アラルフキシーアルキル、ヒドロキシ−アル
キル、アミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、モ
ノアルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アル
キル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、ハロ−
アルキル、カルボキシ−アルキル、アルコキシカルボニ
ル−アルキル、アルコキシまたはアラルコキシを表わし
、Ｒ１及びＲ３が各々アルキルまたはアラルキルを表わ
し、そしてＸが基−ＮＨ−を表わす式ｆの化合物をアル
キル化またはアラルキル化するか、ｇ）Ｒ’がアルキル
、アラルキル、アラルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−
アルキル、アミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル
、モノアルキルアミノ−アル′キル、ジアルキルアミノ
−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、
ハロ−アルキル、カルボキシ−アルギル、アルコキシカ
ルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラルコキシを
表わし、Ｒ２がアルキルまたはアラルキルを表わし、そ
してＲ１がアルキルまたはアラルキルを表わす式■の化
合物を製造するために、Ｒ１がアルキル、アラルキル、
アラルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アミ
ノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、モノアルキル
アミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、アル
コキシカルボニルアミノ−アルキル、ハロ−アルキル、
カルボキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキ
ル、アルコキシまたはアラルコキシ、を表わし、Ｒ１が
アルキルまたはアラルキルを表わし、そしてＲａが水素
を表わす式■の化合物を適当にエステル化するか、 ｈ）Ｒ１がヒドロキシ−アルキルを表わ踵そしてＲ８及
びＲ１が各々水素またはアルキルを表わす式■の化合物
を製造するために、Ｒｓが了り一ルオキシーアルキルを
表わし、そしてＲ２及びＲ８が各々水素またはアルキル
を表わす式目の化合物を接触水素添加するか、　　　。

ｉ）　　Ｒ１がハロ−アルキルを表わし、そしてＲ３及
びＲ８が各々アルキルまたはアラルキルを表わす式１の
化合物を製造するために、Ｒ１がヒドロキシ−アルキル
を表わし、そしてＲ２及びＲ３が各々アルキルまたはア
ラルキルを表わす弐■の化合物をハロゲン化するか、 ｊ）Ｒ’がアミノ−アルキルまたはモノアルキルアミノ
−アルキルを表わし、そしてＲ１及びＲＡが各々アルキ
ルまたはアラルキルを表わす式■の化合物を製造するた
めに、Ｒ１がヒドロキシ−アルキルを表わし、そしてＲ
１及びＲ３が各々アルキルまたはアラルキルを表わす式
Ｉの化合物におけるヒドロキシ−アルキル基をアミノー
アルキルマタはモノアルキルアミノ−アルキル基に転化
するか、 ｋ）Ｒ１がアミノ−アルキルまたはモノアルキルアミノ
−アルキルを表わし、そしてＲ２及びＲｓが各々アルキ
ルまたはアラルキルを表わす式ｆの化合物を製造するた
めに、Ｒ１がハロ−アルキルを表わし、そしてＲ２及び
Ｒｓが各々アルキルまたはアラルキルを表わす式■の化
合物をナンモニアまたはモノアルキルアミンと反応させ
るか、１）Ｒ１がアシルアミノ−アルキルを表わし、そ
してＲ１及びＲ８が各々アルキル″！、りはアラルキル
を表わす弐１の化合物を製造するために、Ｒ１がアミノ
−アルキルを表わし、そｉ〜て、Ｒ２が各々アルキルま
たはアラルキルを表わす式■の化合物をアシル化するか
、或いはｍ）Ｒ ’がカルボキシ−アルキルを表わし、 そしてＲ８及びＲ３が各々アルキルまたはアラルキルを
表わす式１の化合物を製造するために　Ｒ１がヒドロキ
シ−アルキルを表わし、そしてＲ２及びＲ１が各々アル
キルまたはアラルキルを表わす式■の化合物を酸化し、
そして ｎ）　必要に応じて、式１の化合物においてＲ１に存在
するニトロ−置換されたフェニル基をアミノ−置換され
たフェニル基に還元し、そして／ｉ−便一一 だは ０）　必要に応じて、式］の化合物において５？′に存
在するアミノ−置換されたフェニル基を、トリアルキル
シリルハライドの存在下において、アルキルシアナイド
との反応にｒつでイミノアルキルアミ７基に転化し、そ
して／またはｐ ）　必要に応じて、得られるジアステレオ異性ラセミ体
の混合物をジアステレオ異性ラセミ体または光学的に純
粋なジアステレオ異性体に分離１７、そして／または ｑ）　必要に応じて、得られるラセミ体を光学的対掌体
に分割し、そして ｒ）　必要に応じて、得られる式１の化合物を製薬学的
に許容し得る塩に転化する ことによって製造される。

本方法の態様ａ）による式■の化合物と代置の化合物と
の反応を不活性有機溶媒の存在下においてまたは不存在
下において行うことができる。不活性有機溶媒を用いる
場合、溶媒は適当には、例えば炭化水素例えばベンゼン
、トルエン等、ハロゲン化された炭化水素、例えばジク
ロロメタン、クロロベンゼン等、アミド例えばジメチル
ホルムアミド等であることができる。有利には、反応は
昇温下で、好壕しぐは反応混合物の還流温度で行われる
。成る場合には、反応を不活性ガス雰囲気下（例えば窒
素、アルゴン等）で行うことが有利である。式■の化合
物におけるＨａｔ　　は好壕しくは臭素原子を表わす。

本方法の態様ｂ）による式■の化合物と式■の化合物と
の反応を公知の方法において、塩基及び不活性有機溶媒
の存在下においてほぼ室温で行うことができる。ＸＩが
酸素原子を表わす式■の化合物を用いる場合、反応を適
当には、まずこの化合物を不活性有機溶媒、例えば環式
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）中にてアルカリ
金属水素化驚物例えば水素化ナトリウムで処理し、次に
有利には、同一有機溶媒に溶解した式Ｖの化合物を加え
る。また例えばＸＩが基−ＮＲ”−を表わす式■の化合
物を用いる場合、この反応を適当には第三アミン例えば
トリ（低級アルキル）アミン（例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下において、
且つ不活性有機溶媒例えばハロゲン什された炭化水素（
例えばジクロロメタンクロロホルム四塩化炭素等）中で
行うことができる。

本方法の態様Ｃ）による式■の化合物と式Ｖｌｌの化合
物との反応を不活性有機溶媒の存在下においてまたは不
存在下において行うことができる。溶液を用いる場合、
有利には溶媒はノ＼ロゲン化された炭化水素（例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等）、ま
たは芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等）であることができる。この反応は有利には約２
０℃乃至１５０℃間の温度で行われる。適当には反応を
不活性ガス昇囲気下、例えば窒素、アルゴン等の下で行
う。Ｒ７がトリアルキルシリル（例えばトリメチルシリ
ル）を表わす式Ｖｌｌの化合物を用いる場合、この化合
物をその場で有利に生成させることができる。成る場合
には、用いる反応条件に応じて　Ｒ１が水素を表わす式
■の化合物をＲ７が＝５７− アルキルまたはアラルキルを表わす式Ｖｌｌの化合物と
反応させる場合、Ｒ３がアルキル捷たけアラルキルを表
わす式１の化合物が得られる。

本方法の態様ｄ）による〕〔ｌがアルキル、アラルキル
、アラルコキシ−アルキル、アミノ−アルキル、アシル
アミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、ジ
アルキルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニルアミ
ノ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルギル、アル
コキシまたはアラルコキシを表わし　Ｒ１がアルキルま
たＶ１アラルキルを表わし　Ｒ１がアルキルまたはアラ
ルキルを表わし、そしてＲ４及びＲ８が一緒になってオ
キソを表わす式Ｉの化合物の還元はボランの錯体、例え
ばボラン／テトラヒドロフラン、ボラン／ジメチルスル
ファイド、ボラン／Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等の錯体
を用いて適当に行われる。この還元は不活性有機溶媒中
にて室温または室温以下の温度で、例えばテトラヒドロ
フラン中のボラン／テトラヒドロフラン錯体を用いて約
θ℃〜２０℃の温度で有利に行われる。

本方法の態様ｅ）によるＲ１がアルコキシまたはアラル
コキシを表わし、Ｒ２がアルキル捷たはアラルキルを表
わし、そして／またはＲ８がアルキル捷たはアラルキル
を表わす式ｒの化合物の脱エステル化はそれ自体公知の
方法に従って行うことができる。例えばＲ１がアルコキ
シまたはアラルコキシを表わし、そしてＲ３がアルキル
または・　　アラルキルを表わす式■の化合物をトリメ
チルシリルブロマイドにて、有利には室温で処理して、
Ｒ１がヒドロキシを表わし、そしてＲ２が水素を表わす
対応する式夏の化合物に転化することができる。また例
えば　Ｒ１がアルコキシまたはアラルコキシを表わし、
そしてＲ２がアルキルまたはアラルキルを表わす式■の
化合物を、有利には不活性有機溶媒例えば脂肪族ケトン
（例えばアセトン、２−ブタノン等）中にて昇温下で、
例えば反応混合物の還流温度でリチウムイソシアネート
で処理して、ＲＩがアルコキシまたはアラルコキシを表
わし、そしてＲＩが水素を表わす対応する式１の化合物
に転化することができる。Ｈｓがアルキルまたはアラル
キルを表わす式■の化合物のＲ３が水素を表わす対応す
る弐Ｉの化合物への転化を、例えば塩基で処理するか、
或いはアルキル基がｔｅｒｔ、ブチルである場合には、
酸で処理することによって行うことができる。使用し得
る適当な塩基はアルカリ金楕水酸化物（例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）及び水酸化アンモニウム
であり、この処理をほぼ室温乃至反応混合物の沸点間の
温度、有利にはほぼ室温で行うことができる。Ｒ１がｔ
ｅｒｔ、ブチルを表わす式１の化合物の脱エステル化に
対して、無水トリフルオロ酢酸が特に適当な酸であり、
この場合に処理はほぼ室温で有利に行われる。またＲ８
がアラルキルを表わす式１の化合物をそれ自体公知の方
法において水添分解によってＲ１が水素を表わす対応す
る式１の化合物に転化することができる。

本方法の態様ｆ）によるＲ１がアルキル、アラルキル、
アラルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アミ
ノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、モノアルキル
アミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、アル
コキシカルボニルアミノ−アルキル、ハロ−アルキル、
カルボキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキ
ル、アルコキシまたはアラルコキシを表わし、Ｒ１がア
ルキルまたはアラルコキシを表わし、Ｒ１がアルキルま
たはアラルキルを表わし、そしてＸが基−ＮＨ−を表わ
す式Ｉの化合物のアルキル化またはアラルキル什はそれ
自体公知の方法において行うことができる。例えば式■
の化合物を塩基の存在下において適当なアルキルノ・ラ
イド（例えば臭化メチル、塩化エチル等）または適当な
アラルキルハライド（例えば臭化ベンジル）と反応させ
ることができる。

本方法の態様ｇ）によるエステル化はそれ自体公知の方
法に従って行うことができる。例えばこのエステル化を
無機酸（例えば塩化水素酸等）の存在下において適当な
アルコール（例えばメタノール、エタノール、ベンジル
アルコール等）トの反応、或いは適当なジアゾアルカン
（例えばジアゾメタン、フェニルジアゾメタン等）との
反応によって行うことができる。史にｔｅｒｔ、　　ブ
チルエステルの生成に対する方法は偕酸の存在下におい
てイソブチンを用いてエステル化を行うことからなる。

本方法の態様ｈ）による触媒的水素添加は公知の方法に
おいて、例えば貴金属触媒、例えばパラジウム触媒の存
在下において、不活性有機溶媒（例工ばエタノール等の
如きアルカノール）中で、有利にはほぼ室温及び大気圧
下で行われる。

本方法の態様１）によるハロゲン化に対して普通の方法
を用いることができる。例えばハロゲン化を適当なハロ
ゲン化剤例えばハロゲン化チオニル（例えば塩化チオニ
ル等）、ハロゲン化リン（例えば三塩化リン、五塩化リ
ン等）等で処理して行うことができる。またハロゲン化
を最初に、Ｒ１がヒドロキシ−アルキルを表わし、そし
て、Ｒ２が各々アルキルまたはアリールを表わす式Ｉの
化合物を対応するアルキルスルホネート（例えばメシレ
ート）またはアリールスルホネート（例えばトシレート
）に転化し、次にこのものを約０℃乃至１００℃間の温
度でアセトン中のアルカリ金属ハライド（例えばソツ化
ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム等）または
ピリジンハロゲン化水素酸塩と反応させることによって
行うことができる。

本方法の態様ｊ）によるＲ１がヒドロキシ−アルキルを
表わし、そｊ〜てＲ２及びＲ３が各々アルキルまたはア
ラルキルを表わす式１の化合物におけるヒドロキシ基の
アルノールキルまたはモノアルキルアミノ−アルキル基
への転化はそれ自体公知の方法に従って行うことができ
る。例えばかかる化合物を最初に対応するアルキルスル
ホネート（例えばメシレート）またはアリールスルホネ
ート（例えばトシレート）に転化し、次にこのものをア
ンモニアまたは適当なモノアルキルアミン（例工ばメチ
ルアミン、エチルアミン等）と反応させる。別法として
、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートを
公知の方法において、例えば２−ブタノンの如き不活性
有機溶媒中に昇温下（例えば反応混合物の還流温度）で
アルカリ金属アジド（例えばナトリウムアジド）と反応
させて対応するアジド−アルキル化合物を生成させ、次
にこのものをそれ自体公知の方法において接触水素添加
によって所望のアミノ−アルキル化合物に転化すること
ができる。

本方法の態様１ｃ　）によるＲ１がハロ−アルキルを表
わし、そしてＲ″及びＲａが各々アルキルまたはアラル
キルを表わす式Ｉの化合物とアンモニアまたはモノアル
キルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン等）と
の反応は普通の方法に従って、例えば不活性有機溶媒中
で適当な酸結合剤の存在下において行うことができる。

本方法の態様ｌ）によるＲ１がアミノ−アルキルを表わ
し、そしてＲ２及びＲ８が各々アルキルまたはアラルキ
ルを表わす弐１の化合物のアシル化に対して普通の方法
を用いることができる。例えばとのアシル化を適当な酸
結合剤の存在下において適当なアシルハライド（例えば
塩化アセチルの如き塩化アシル）を用いて行うことがで
きる。

本方法の態様ｍ）による酸イしはそれ自体公知の方法に
従って、例えば適当な酸化剤、例えばアルカリ金属ジク
ロメート（例えば重クロム酸カリウム等）で処理して行
うことができる。

本方法の態様ｎ）によるニトロ−置換されたフェニル基
のアミノ−置換されたフェニル基への還元はそれ自体公
知の方法において、例えば貴金属触媒、例えばパラジウ
ム触媒（例えば炭素に担持させたパラジウム）の存在下
において不活性有機溶媒（例えばメタノール、エタノー
ル等の如きアルカノール）中で接触水素添加によって行
うことができる。

本方法の態様Ｏ）によるアミノ−置換されたフェニル基
のイミノアルキルアミノ基への転化は過剰量のアルキル
シアナイド（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル
等）を用いて有利に行われ、またこのニトリルは溶媒と
して利用される。好ましいトリアルキルシリルハライド
はトリメチルシリルブロマイドであるが、また他のトリ
アルキルシリルハライド、例えばトリメチルシリルクロ
ライドを用いることもできる。この反応はほぼ室温＝６
５− で適当に行われる。

本方法の態様ｐ）によるジアステレオ異性体混合物のジ
アステレオ異性ラセミ体または光学的に純粋なジアステ
レオ異性体への分離はそれ自体公知の方法に従って、例
えば適当な溶媒系（例えば酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）
を用いてクロマトグラフィー（例えばシリカゲル上）に
よって行うことができる。

本方法の態様ｑ）によるラセミ体の光学的対掌体への分
割はそれ自体公知の方法に従って、例えば適当な光学的
活性酸、または必要な場合には、適当な光学的活性塩基
で処理し、得られる光学的活性塩を分離しく例えば分別
結晶）、そして必要に応じて、光学的に均一な化合物を
普通の方法によってこれらの塩から遊離させることによ
って行うことができる。

本方法の態様ｒ）による式■の化合物の製薬学的に許容
し得る塩への転化はそれ自体公知の方法において行うこ
とができる。例えば酸性である弐Ｉの化合物を適当な塩
基例えばアルカリ金属水酸６６一 作物（例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム等
）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニウムまた
は有機アミン（例えばジシクロヘキシルアミン等）で処
理して製薬学的に許容し得る塩に転化することができ、
捷だ、例えば塩基性である式■の化合物を酸、例えば無
機酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸等の如き）・ロゲ
ン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）或いは有機酸、例
えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等で処理して製薬学的に許容し得る塩に転化すること
ができる。

本方法の態様ａ）において出発物質と１．て用いるｎが
０を表わす式１１の化合物は公知の化合物である。

また本方法の態様ａ）において出発物質とｌ〜で用いる
ｎが１または２を表わす式口の化合物は新規な化合物で
ある。とれらの化合物は例えば一般式 式中　’ＲＩ１１はアルキルを表わ（〜、そしてＢｚは
ベンジルを表わす、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｂｚ及びＨａｌけ上記の意味を有し、そしてｎ′
は１゛または２を表わす、 の化合物と反応させ、生ずる一般式 式中、Ｒ１１、ＨｚｌＨａｌ及び１１は上記の意味を有
する、 の化合物からベンジル及びベンジルオキシカルボニル基
を除去し、生ずる一般式 式中、Ｒ”　、Ｈａｔ及び１１は上記の意味を有する、 の酸を環化させ、そしてｎが１または２を表わし、ＲＡ
Ｇがアラルキルを表わす式■の化合物を必要とする場合
には、ｎが１または２を表わし、そしてＲ”がアルキル
を表わす式■の生ずる化合物を脱エステル化し、そして
生ずる酸をエステル化して対応するアラルキルエステル
を生成させることによって製造することができる。

式Ｖｌの化合物と式■の化合物との反応を普通の方法に
おいて、例えば不活性有機溶媒（例えばジクロロメタン
の如きハロゲン化された炭化水素）中で、塩基（例えば
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸す）　ＩＪウム、または
アルカリ金属重炭酸塩例えば重炭酸す）　ＩＪウム）の
存在下において、適当には室温で行うことができる。

式Ｘの化合物からベンジル及びベンジルオキシカルボニ
ル基の除去を一般に公知の方法に従って、例えば貴金縞
触媒（例えば炭素に担持させたパラジウム）の存在下に
おいて水素を用いて、或いｄ、Ｈｓｏがｔｅｒｔ、ブチ
ル以外のものを表わす場合には、氷酢酸中の臭化水素を
用いて行うことができる。

弐Ｘの酸の環化けそれ自体公知の方法において行うこと
ができる。好ま］〜い方法においては、環形成化は弐℃
の酸を公知の方法において適当なハロゲン化剤、例えば
五ハロゲン化リン（例えば五塩化リン等）或いはハロゲ
ン什チオニル（例えば塩化チオニル等）で処理して対応
する酸ハライド（例えば酸塩作物）に転化し、このもの
は自然に環形成して、ｎが１または２を表わし、そして
Ｒ１０がアルキルを表わす式■の化合物を生成させるこ
とによって行われる。

ｎが１または２を表わし、そしてＲ”がアルキルを表わ
す式■の化合物の脱エステル化による対＝７０− 応する酸、即ち、〔（Ｎｏが水素を表わす弐〇の対応す
る化合物の生成を、例えば塩基で処理するか、或いに１
アルキル基がｔｅｒｔ、　　ブチルである場合には、酸
で処理して行うことができる。使用し得る適当な塩基は
アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等）及び水酸化アンモニウムであり、この処
理をほぼ室温乃至反応混合物の沸点間の温度、有利には
ほぼ室温で行うことができる。Ｒａｏがｔｅｒｔ、ブチ
ルを表わす式Ｕの化合物の脱エステル化に対して特に適
当な酸は無水トリフルオロ酢酸であり、この場合の処理
はほぼ室温で有利に行われる。

かくして得られる酸のエステル化をそれ自体公知の方法
に従って、例えば無機酸（例えば塩イヒ水素酸等）の存
在下において適当なアルコール（例えばベンジルアルコ
ール等）との反応、或いは適当なジアゾアルカン（例え
ばフェニルジアゾメタン等）との反応によって行うこと
ができる。

またｎが１を表わす弐■の化合物は、例えば上記式ｖＩ
の化合物からベンジルオキシカルボニル基を開裂させ、
生ずる一般式 式中、Ｒ３１ば上記の意味を有する、 の化合物を無水α−メチレン−グルタル酸と反応させ、
生ずる一般式 式中、Ｒ８′は上記の意味を有する、 の化合物を環化させ、生ずる一般式 式中、Ｒ１１１は上記の意味を有する、の化合物におけ
るｔｅｒｔ、ブチル基Ｒ３１を異なるアルキル基とＩｎ
換し、Ｒ１１がｔｅｒｔ、ブチル以外のアルキルを表わ
す式■ａの化合物をハロゲン化水素で処理し、そしてＲ
Ｂｏがｔｅｒｔ、　　ブチルまたはアラルギルを表わす
式■の化合物を必要とする場合には、ｎが１を表わし、
そしてＲａＯがｔｅｒｔ、　　ブチル以外のアルキルを
表わす式■の生ずるイＬ合物を脱エステル化し、生ずる
酸をエステル化して対応するｔｅｒｔ、ブチルまたはア
ラルキルエステルを生成させることによって製造するこ
とができる。

式■ｌの化合物からベンジルオキシカルボニル基の開裂
は公知の方法に従って、例えば触媒例えば貴金稙触媒（
例えば炭素に担持させたパラジウム）の存在下において
、Ｈつ不活性有機溶媒（例えばメタノール等の如きアル
カノール）の存在下において水素を用いて行うことがで
きる。

かくして得られる弐刈の化合物と無水α−メチレン−グ
ルタル酸との反応に」：る式Ｘ■のイＬ合物の生成は不
活性有機溶媒例えばハロゲン化された炭什水素（例えば
ジクロロメタン等）埃いはニーチル（例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン等）中にてほぼ室温乃至反応混合
物の研ｆｌｒｔ温度間の温度、好ましくはほぼ室温で有
利に行われる。

弐ＸＩ　の化合物の環形成化けそれ自体公知の方法にお
いて行うことができる。好ましい方法においては、この
環形成化は式ＸＩの化合物を公知の方法において、適当
なハロゲン化剤、例えば五ノ１０ゲン化リン（例えば五
塩仕りン等）またはハロゲン化チオニル（例えば塩什チ
オニル等）で処理して対応する酸ハライド（例えば酸塩
化物）に転住し、このものを自然に環形成させて式■ａ
の化合物を生成させることによって行われる。

式■ａの環化生成物におけるＲＨがｔｅｒｔ、ブチルを
表わす場合、この基をハロゲン化水素で処理する前に、
異なるアルキル基と置換される。この置換は無水トリフ
ルオロ酢酸で処理して遊離酸　。

を生成させ、次にこのものをエステル化し、ｔｅｒｔ。

ブチルエステル以外のアルキルエステルを生成させるこ
とによって行われる。

かくして得られる化合物、即ち、Ｒ″ｌがｔａｒｔ。

＝７４− ブチルを表わさぬ式■ａの化合物を次にノーロゲン什水
素で処理してｎが１を表わし、そしてＲｈｏがｔｅｒｔ
、　ブチル５Ｊ、外のものを表わす式■の化合物を生成
させる。臭化水素が好ましいハロゲン化水素である。好
ましくは、この処理を不活性有機溶媒、例えばハロゲン
化された炭化水素（例えばジクロロメタン等）中にてほ
ぼ室温で行われる。

ｎが１を表わし、そしてＲ２Ｏがｔｅｒｔ、　ブチル以
外のものを表わす弐Ｈの化合物の脱エステル化は公知の
方法において、塩基で処理することによって行うことが
できる。適当な塩基はアルカリ金属水酸（ｌｊ物（例え
ば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム等）及び水酸
化アンモニウムである。適当にはこの処理はほぼ室温乃
至反応混合物の沸点間の温げ、有利にはほぼ室温で行わ
れる。

生ずる酸のｔｅｒｔ、　　ブチルエステルへの転住ハそ
れ自体公知の方法において、例えば偕酸の存在下におい
てインブテンとの反応によって行うことができる。生ず
る酸のエステル化によるアラルキルエステルの生成は前
記と同様の方法において行うことができる。

ｎが１または２を表わす成田の化合物は本発明の一目的
を構成するものである。

本方法の態様ａ）において出発物質として用いる弐ｌの
化合物は公知の化合物である。

本方法の態様ｂ）において出発物質として用いるＸＩが
酸素原子を表わす弐■の化合物は新規なものであり、そ
してまた本発明を一目的を構成するものである。ＸＩが
酸素原子を表わＲ７、そしてＲ”がアルキルを表わす式
■の化合物は、例えば式■璽の化合物を一般式 式中、Ｂｚは上記の意味を有１−１そＩ７てＲ６はアル
カノイル基（例えばアセチル）を表わす、 の化合物と反応させ、生ずる一般式 式中　１４８　、Ｒ１１及びＢｚは上記の念珠を有する
、 の化合物からベンジル及びベンジルオキシカルボニル基
を除去し、生ずる一般式 式中、Ｒａ及びＲ”は上記の意味を有する、の酸を環化
させ、そしてかくして得られる一般式式中、Ｒａ及びＲ
１１は−ト紀の意味を有する、の化合物からアルカノイ
ル基を開裂させるか、或いはＸｌが酸素原子を表わし、
そしてＲ４及びＲｓが各々水素を表わす式■の化合物を
必要とする場合には、生ずる式Ｘ■薯の化合物を還元し
、次にア＝７フー ルカノイル基を開裂させることによって製造することが
できる。

式Ｖｌ　の化合、物と弐にＶの化合物との反応は普通の
方法において、例えば不活性有機溶媒（例えばトルエン
の如き炭化水素）中で、塩基（例えばアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウムまたはアルカリ金属重炭酸塩例
えば重炭酸ナトリウム）の存在下において、有利にはほ
ぼ’４？ｌｉＡで行うことができる。

式ＸＶＩの化合物からベンジル及びベンジルオキシカル
ボニル基の除去は公知の方法において、例えば貴金属触
媒（例えば炭素に相持させたパラジウム）の存在下にお
いて水素を用いて行うことができる。

式ＸＶＩＩの酸の環化はそれ自体公知の方法において行
うことができる。好ましい方法においては、この環形成
化は式ＸＶＩＩの酸を公知の方法において適当なハロゲ
ン化剤例えば五ハロゲン化リン（例えば五塩化リン等）
またはハロゲン化チオニル（例えば塩化チオニル等）で
処理して対応する酸ハロゲン化物（例えばｅｅｔＭ化物
）に転住し、このものを式Ｘ■璽の化合物に自然に環形
成させることによって行われる。

式ＸＶＩＩの化合物からアルカノイル基の開裂は普通の
方法において、例えば不活性有機溶媒（例えばメタノー
ル、エタノール等の如きアルカノール）中にて有利には
ほぼ室温で、適当な塩基例えばアルカリ金属水酸什物（
例えば水酸化ナトリウム等）で処理して行うことができ
る。

Ｘｌが酸素原子を表わし、そしてＲ４及びＲ１１が各々
水素を表わす式■の化合物を必要とする場合、式ｙｖＩ
の化合物を還元し、そして得られる生成物からアルカノ
イル基を開裂させる。この還元はボランの錯体、例えば
ボラン／テトラヒドロフラン、ボラン／ジメチルスルフ
ァイド、ボラン／Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等の錯体を
用いて適当に行われる。この還元は不活性有機溶媒中で
目つ室温または室温以下の温度で、例えはテトラヒドロ
フラン中のボラン／テトラヒドロフラン錯体を用いて約
０℃〜２０℃で有利に行われる。アルカノイル基の開裂
はすでに述べた方法において行われる。

Ｘｌが酸素原子を表わし、そしてＲ”がアラルキルを表
わす式■の化合物は例えばＸｌが酸素原子を表わし、そ
してＲ”がアルキルを表わす式■の化合物を脱エステル
化し、生ずる酸をエステル化して対応するアラルキルエ
ステルを生成させることによって製造することができる
。

ＸＩが酸素原子を表わし、そしてＲ”がアルキルを表わ
す式■の化合物の脱エステル化による対応する酸、即ち
　、Ｒ３０が水素を表わす式■の化合物の生成は例えば
塩基で処理するか、或いはアルキル基がｔｅｒｔ、　ブ
チルである場合には、酸で処理して行うことができる。

適当な使用し得る塩基はアルカリ金属水酸化物（例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）及び水酸化アン
モニウムであり、この処理をほぼ室温乃至反応混合物の
沸点間の温度、有利にはほぼ室温で行うことができる。

、Ｒ３０がｔｅｒｔ、　　ブチルを表わす式■の化合物
の脱エステル化に対して無水トリフルオロ酢酸が特に適
当な酸であシ、この場合の処理はほぼ室温風で有利に行
われる。

かくして得られる酸のエステル化はそれ自体公知の方法
に従って、例えば無機酸（例えば塩化水素酸等）の存在
下において適当なアルコール（例えばベンジルアルコー
ル等）との反応、または適当なジアゾアルカン（例えば
フェニルジアゾメタン等）との反応によって行うことが
できる。

本方法の態様、ｂ　）において出発物質として用いるＸ
ｌが基−ＮＨ−を表わす式■の化合物は公知の化合物で
ある。

態様ｂ）において出発物質として用いるＸＩが基−Ｎ　
Ｒ１１１−を表わし、ここに、Ｒ６１がアルキルまたは
アラルキルを表わす式■の化合物は新規なものであり、
そしてまた本発明の一部を構成するものである。これら
のものは例えばＸｌが基−Ｎｆ（−を表わす式■の対応
する化合物を適当にアルキル化またはアラルキル化して
製造することができる。このアルキル化またはアラルキ
ル化はそれ自体公知の方法において行うことができる。

例えばＸＩが基−Ｎｕ−を表わす式■の化合物を塩基の
存在下において適当なハロゲン化アルキル（例えば塩化
メチル、臭化エチル等）または適当なハロゲン化アラル
キル（例えば臭化ベンジル＃）と反応させることができ
る。

本方法の態様ｂ）において出発物質として用いる式■の
化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化合物に
対する方法と同様にして製造し得る公知の化合物の同族
体である。

本方法の態様Ｃ）において出発物質として用いる式■の
化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化合物に
対する方法と同様にして製造し得る公知の化合物の同族
体である。Ｒ８がアルキルを表わす化合物は上記式■ａ
の化合物に対応する。

Ｒ８が水素を表わす式■の化合物は式ＶＴａの化合物か
らそれ自体公知の方法において、塩基で処理するか、或
いは式ＶＩａＫおけるＲｉｍがｔｅｒｔ、　　ブチルを
表わす場合には、無水トリフルオロ酢酸で処理して製造
することができる。Ｒｓがアラルキルを表わす式■の化
合物は、Ｒ３が水素を表わす式■の化合物からそれ自体
公知の方法において、例えば無機酸（例えば塩化水素酸
等）の存在下において適当なアルコール（例えばベンジ
ルアルコール等）を用いて、或いは適当なジアゾアルカ
ン（例えばフェニルジアゾメタン→）を用いて製造する
ことができる。

また本方法の態様Ｃ）において出発物質として用いる式
■１の化合物は公知の化合物であるか、或いは公知の化
合物に対する方法と同様にして製造し得る公知の化合物
の同族体である。

式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は抗高血
圧剤として有用である。これらのものはアンジオテンシ
ン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）　　１のアンジオテンシ
ン■への転化をもたらすアンジオテンシン転換酵素を阻
害し、従って、アンジオテンシン−関連した高血圧を降
下させるか、または軽減する際に有用である。

試験管内においてアンジオテンシン転換酵素を阻害する
本化合物の活性は次の試験によって立起することができ
る。

用いた方法はハヤ力ＩＪ　（Ｈａｙａｋａｒｉ　）等〔
アナリテイカル儂バイオケミストリー（Ａｎａｌ、　Ｂ
ｊｏｃ　−ｈｅｍ、）、８４．３６］−３６９１により
導入された変更を合併したカッシュマン（Ｃｕｓｈｍａ
ｎ）及びチュング（Ｃｈｅｕｎｇ）　　Ｃバイオケミカ
ル０フアー’？コ０ジー（Ｂｉ　ｏｃｈｅｒｎ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏ　Ｉ　Ｉｌ）、２０．１６３７−１６４８］
の方法に基づく。受媒質（ヒプリルーヒスチジルーロイ
シン、２ｍＭ）を、塩化ナトリウム（３００ｍ　Ｍ　）
を含むリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ値８．３　：　１０
０ｍＭ’）中の種々な濃度の試験物質の存在下において
或いは不存在下において、アンジオテンシン転換酵素と
共に３７１７で２４分間培養した（総量５００μｔ）。

（試験物質がエステルである場合、このものを試験を行
う前に、ブタ肝臓エステラーゼを用いて開裂させること
が適当である）。０℃でリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ値
８，３　：　２０　ｏｍＭ）　　３ｍｅの添加によって
反応を止めた。ジオキサン１．５　ｍｅ中の２．４．６
−）リクロローｓ　−）リアジン（３腎）を加え、この
混合物を黄色発色団が十分に発展する壕で猜拌した。次
に生じた沈殿物を除去するために、試料を遠心分離１−
た。２１４ｔ６−ト’）クロロ−５−）プシンと遊離馬
尿酸との反応によって生じた黄色発色団を３８２　ｎｍ
で分光学的に測定１〜だ。ＩＣ，ｏ値は、上記の条件下
でアンジオテンシン転換酵素Ｖｃよってヒプリルーヒス
チジルーロイシンの開裂が５（）％減じられる試験物質
の濃度として定義される。

試験物質として本兄明によって提供される典型的な化合
物を用いて上記の試験において得られた結果を次の第１
表に集約する： 第１表 化合物Ａ−オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−
１Ｏ〜オキソ−６Ｈ−ピリダゾ Ｃ１ｐ　２−ａ］　Ｃ１，ｐ　２　〕〕ジアゼピンー１
Ｓ）−カルボン酸。

化合物Ｂ＝９（Ｓ、）−〔〔ヒドロキシ（フェネチル）
ホスフイニル］アミノ〕−オクタヒド ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ ［１，２−ａ〕〔ｘ　、２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸二ナトリウム塩。

化合物Ｃ＝　９　（Ｓ）　−Ｃヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］−オクタヒド ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ ［１，２’−ａ］［１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カル
ボン酸二カリウム塩。

化合物Ｄ＝９　（Ｓ）−〔〔（ヒドロキシ）〔４−（１
−イミノエチルアミノ）フェネチ ル〕ホスフイニル］メチル〕−６゜ １０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１ ，２−ａ〕（１，２）ジアゼピン−１ （Ｓ）−カルボン酸。

弐ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は、これ
らのものを適合し得る製薬学的担体物質８６一 と共に含有する製薬学的調製物の形態において薬剤とし
て使用することができる。この相体物質は経腸（例えば
経口）または非経腸投与に適する有機または無機相体物
質であることができ、かかる担体物質の例は水、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、黄色ワセリン等である。製薬学的調製物は固体形態
（例えば錠剤、糖衣丸、生薬またはカプセル剤）或いは
液体形態（例えば溶液、懸濁液または乳液）にすること
ができる。製薬学的調製物を標準の製薬学的操作、例え
ば殺菌化に付すことができ、そして／または該調製物に
は補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化
剤、浸透圧を変えるための塙または緩衝剤を含ませるこ
とができる。

また製薬学的調製物には他の治療的に価値ある物質を含
ませることもできる。

武Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を成に対
して１日当り約０．１〜１００’Ｔｎ９／ｋｇ体重、好
ましくは約１〜５０ｒｎ９／ｋｇ体重の投薬量で投与す
ることができる。１日清りの投薬量を１回の投薬量とし
て、または数回に分けた投薬量°と（〜て投与すること
ができる。上記の投薬忙範囲は単に例として示したもの
であり、種々な因子、例えば投与する特定の化合物また
は塩、投与経路、処置する病気の重さ、及び処置する医
師によって矢示される患者の症状に応じて、上下に変え
得ることは明白であろう。　　　　□ 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである：　
　　　　　　　　　　　　　・実施例１ ９（Ｓ）−ブロモメチル−オクタヒドロ−６゜１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔，１、，２〕
ソアゼビンー１（ｓ）−カルボン酸メチル１２をトリメ
チルホスファイ）　３　ｍｌに溶解し、この溶液を還流
下で２０時間加熱した。過剰量のトリメチルホスファイ
トを真空下で除去し、残渣ｔ’／ＩＪ：ｌ−”ル上で、
溶離剤としてメタノール／酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィーにかけた。

淡黄色の油状物として、９（ｓ）−ヅメトキシホスフイ
ニルメチルーオクタヒドロ−６，１０−ソオキ７−６Ｈ
−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ソアゼピンー＊（
−Ｓ＞−カルボン酸メチル７２０■が得られた。

ＮＭＲ：ａ　（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ、）：　５．
４５（ＩＨ，ｍ）ｔ４．６　（１／／、ｍ）１３．７５
　（９＃。

’　及ヒ２　本ｆ）　ｔ　）　Ｈ３，４（Ｉ　Ｈ＋　ｍ
）　１３．１　（ＩＨ，ｍ）Ｈ２，ｅ５（１Ｈ＊ｍ）ｔ
２．２５−２．５５（４Ｈ’、ｍ）　Ｈ１，６５−’１
．９５　（ｓＲ’＋ｍ）。

出発物質として用いた９（Ｓ）ｆｆ＊ロモメチルーオク
タヒドロ−６，１ａ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，
’２”ｃｘ’〕〔イ、２」ジアゼピン−１（Ｓ）−力に
ボン酸メチルは次の如くして製造した：゛ メタノール１００ｍ／中の１−ペンツルオキシカルボニ
ルｌｓ−ピペラソンｆｌＲｔｅｒｔ、ブチルニス。

チルｔａｒ（ｏ：ｏｓ１ｓモル）の溶液を５％・母ラジ
ウム／炭素上にて室温及び大気圧下で水素添加した。触
媒を戸別し、Ｆ液を蒸発乾同させた。生じた粗製のビベ
ラソン酸ｔｔｔｒｔ、ブチルエステルｆソオキサン１０
０ｍｔに採り入れ、この溶液を０℃に冷却し、ソオキサ
ン１００　＃Ｉｌ中の無水α−メデレンーグルタル’＃
１５、９４ｔ（ｏ、０３１３モル）で処理した。混合物
を２’０℃で１８時間攪拌し、浴媒を蒸発除去した。＾
渣をメチルｔｅｒｔ、ブチルエーテル及び飽和重炭酸す
）　ＩＪウム溶液間に分配させた。水相を塩酸で酸性に
し、ノクロロメタンで抽出し、融点９６〜９９℃の白色
結晶状で３（Ｓ）−ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル−へ
キサビトロ−α−メチレン−δ−オキソ−１−ビリダジ
ンバレリアン２８．５４ｆ（８５π）を得だ。この酸５
．　Ｏｆ−（１６ミリモル）をテトラヒドロフラン３５
０１ｎｌに採り入れ、この溶液を０℃に冷却した。

五塩化リン３．７５　ｆ　（１８ミＩＪモル）を加え、
混合物を０°Ｃで１時間、２０°０で１８時間攪拌した
。

溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナ
トリウム溶液間に分配させた。有機相を蒸発させ、残渣
をシリカケ゛ル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーにかけた。融点１０
５〜１０６°（Ｃ（ヘキサノから結晶）の白色固体とし
てオクタヒドロ−９−メチレン−６，１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾし１．２−α〕〔１、２〕ソアゼピンー
１（Ｓ）−カルボン酸ｔａｒｔ、ブチル３．７ｆ（７９
％）が得られた。

オクタヒドロ−９−メチレン−６，１０−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａＪＣｌ、２〕ソアゼビンー１
　（Ｓ）−カルボン酸ｔａｒｔ、グチル１Ｏｆをトリフ
ルオロ酢酸４０　ｍｌと共に２０°（：で３時間攪拌し
た。混合物を蒸発させ、得られた油ヲソエチルエーテル
で処理し、融点１６９〜１７２°Ｃの白色固体状でオク
タヒドロ−９−メチレン−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾ〔１゜２−ａ）しｉ、２）ソアセビｙ−１（Ｓ
　）−カルボン酸７．６９を得だ。

オクタビトロ−９−メチレン−６，１０−ソオギソー６
Ｂ−ピリダゾ〔１，２−ａｊし１，２〕ノアゼぎンー１
（Ｓ）−カルボン酸７．６　ｆを酢酸エチル２００１ｔ
ｄｌに懸濁させ、懸濁数音、エーテル性ジアゾメタン浴
液１００＋＋＋／の添加中、０°Ｃで攪拌した。３０分
後、過剰量のソアゾメタンを酢酸の添加によって分解し
た。混合物を亜炭酸ナトリウム水浴液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させ、融点７３〜７５°（′
″：（７１−へキサンから結晶）の白色固体状でオクタ
ヒドロ−９−メチレン−６，１０−ソオキッー６Ｒ−ピ
リダゾ〔１゜２−ａ〕Ｌ１，２〕ソアゼビン−１（Ｓ）
−カルボン酸メチル５．１７　ｆを得た。

ジクロロメタン１２５　ｍｌ中のオクタヒドロ−９−メ
チレン−６，１０−ジオキソ−６〃−ピリダゾ〔１，２
−α〕〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチ
ル５ｖの攪拌された溶液に２０℃で４時間にわたヤ臭化
水素を通した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカケ゛
ル上で、溶離剤として酢酸エチル／？Ｌ−ヘキサンを用
いてクロマトグラフィーにかけた。融点８２〜８５℃（
酢酸エチル／ｎ−ヘギサンから結晶）の白色固体状で９
（５）−ブロモメチル−オクタヒドロ−６゜１０−ソオ
キ７−６ＩＩ−ピリダゾｒ−１，２−ａ：１（１２〕ジ
アゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル５．０３９が得
られた。

実施例２ ９（Ｓ）−ソメトキシホスフィニルメチルーオクタヒド
ロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ
ｊｌ：１，２：１ソアゼピｙ−１（Ｓ）−カルボン酸メ
チル７００〜を一乾燥テトラヒドロフラン１５−に溶解
し、この溶液を窃素雰囲気下にて０℃で、テトラヒドロ
ンラン中のボランの０．５Ｍ溶液４−を５分間にわたっ
て滴下している間、攪拌した。攪拌を０℃で６０分間、
そして室温で更に３時間続けた。混合物をジクロロメタ
ン７５ｍｅで希釈し、２Ｎ塩酸４０−を注意して加えな
がら冷却した。攪拌を更に３０分間続け、混合物を炭酸
ナトリウムでｐＨ値９に調節し、相を分離した。水相を
ジクロロメタンで洗浄し、合液した有機抽出液を無水硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をシリカケ゛ル上で、溶離剤としてメタノール／酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフィーにかけた。無色の油状
物として９（Ｓ）−ジメトキシホスフイニルメチル−オ
クタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾし１．２−
α〕〔１２〕ソアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸メチル
５１０〜が得られた。

元素分析：　Ｃｌ４Ｈｕ’１ＯａＰに対する計算値：Ｃ
，４Ｂ、２７ｉ／／、７．２３ｉ＃、８．０４翅 実測値：Ｃ，４８，４７ｉＨ，７，３８ｉ＃、７．８９
％。

実施例５ ９（５）−ソメトキシホスフイニルメチルーオクタヒド
ロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−α１３（
１，２）ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル４７
０ηを室温にてトリメチルシリルブロマイド２−で１７
時間処理した。蒸発させた後、残渣をアセトンに採り入
れ、水を加えた。

蒸発により、ロウ様の固体状でオクタヒドロ−９（Ｓ）
−ホスホノメチル−１０−オキソ−６Ｅ−ピリダゾ（１
，２−ａ〕〔１，２）］ソアゼピンー１（Ｓ）−カルボ
ン酸メチル臭化水素酸塩４９０岬を得た。

元素分析：　Ｃ１！Ｈ，、Ｎ、０６Ｐ　、　ＨＢ　ｒに
対する計算値：Ｃ，３５，９３１Ｈ，５，５２ｉ＃、６
．９８％ 実測値二Ｃ，５６，２６３Ｈ，５，３０８Ｎ、６．９２
％。

実施例４ オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−１０−オキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１，２：］ソアゼ
ピンー１（Ｓ）−カルボン酸メチル１５０■を水放化ナ
トリウム５５０′Ｍ！を含有する水６ｗｒｃ採り入れ、
混合物を２０℃で４時間放置した。溶液上ジクロロメタ
ンで洗浄し、水相を等容１のメタノールで希釈し、アン
バーライト（，４ｍｂｅｒｌｉｔｅ　）　ＣＧ　１２０
樹脂のカラムに加えた。水性メタノールで溶離し、磐雅
剤を蒸発させ、ソエチルエーテルと共に砕解した後、非
晶質の粉末囚でオクタヒドロ−９（５）−ホスホノメチ
ル−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕（１
２〕ヅアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸臭化水素酸塩３
６０１１ｑを得た。

元素分析：　Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ２０．Ｐ　、ＨＢｒに対す
る計算値：Ｃ，！１４．１３７Ｈ，５，２１；Ｎ、　７
．２４％ 実測値：Ｃ，３３，９１；ｆｆ、５．１４；Ａ’、７．
０４％。

実施例５ ９（５）−ブロモメチル−オクタヒドロ−６゜１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１，２〕ソア
ゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸メチル５１５Ｗｈ／をソ
エトキシーメチルホスフイン１．５艷に溶解し、この溶
液を璧素雰囲気下で１２０℃に７時間加熱した。蒸発さ
せた後、残渣をシリカデル上で、溶離剤として酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフィーにかけた。無色ノコム状
テ９（Ｓ）−〔（（エトキシ）メチルホスフイニル］メ
チル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ〔１，２−α］〔１．２１ゾアゼビン−１（Ｓ）
−カルボン酸メチル４３０１１＃が得られた。

ＭＳ：常／ｇ３６０（Ｊ’　　）。

実施例６ ９（Ｓ）−（Ｃ（エトキシ）メチルホスフイニル］メチ
ル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ〔１，２−α〕〔１１２）ソアゼピンー１（Ｓ）−
カルボン酸メチル４７０■をトリメチルシリルブロマイ
ド２−と共に２０℃で１７時間攪拌した。蒸発させた後
、残渣をアセトンに採υ入れ、水で処理し、そして再蒸
発させた。

残渣を水酸化ナトリウム５５０〜を含む水６’ｍｅに採
り入れ、との溶液を２０℃で３時間放置し、次にジクロ
ロメタンで洗浄した。水層を等容縦のメタノールで希釈
し、アンバーライトＣＧ１２０樹脂のカラムに加えた。

水性メタノールで溶離し、白色凍結乾燥体としてオクタ
ヒドロ−９（Ｓ）−〔（１ヒドロキシ）メチルホスフイ
ニル〕メチル〕−６，１０−ジヒドロ−６ｕ−ピリダゾ
〔１，２−αＮ１，２）ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
ン酸２５０■を得た。

元素分析：Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ、０６Ｐに対する計算値：Ｃ
，４５，５；Ｈ，６，ＯｉＮ＋　ａｓ％実測値：Ｃ，４
５，４ｊＨ，５，６３Ｎ、８．５５％。

実施例７ ９（Ｒ５）−プロモーオクタヒドロ−６，１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１゜２〕ソアゼビ
ンー１（Ｓ）−カルボン酸メチル２．５２をトリフェニ
ルホスファイト１５−と共に還流下で１２時間加熱した
。蒸発させ、続いてシ＋Ｈｙｒル上で、溶離剤としてメ
タノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにか
け、淡黄色油として９（，５）−ソエトキシホスフィニ
ルーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ（１，２−ａ〕〔１，２）ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸メチル１．４２を得た。

ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ　、　ＣＩ）Ｃ１３）　：　
５．４（１Ｈ，ｔｎ）Ｈ４，６（ＩＨ，ｍ）Ｈ４，３（
２／７゜ｍ）ｔ４Ａ（２Ｈ，ｔｎ）！’５．７５（５Ｈ
，５）１３．４５　（ＩＨ，ｍ）　！３．２５　（ＩＨ
，ｍ）Ｈ２，８（ＩＨ，ｍ）；　２．４５　（３７／、
ｍ）Ｎ２．２５（１Ｈ１情）！１．９（１７７、舛）１
１．６５（２Ｈ。

ｌ　ｔ　１．ｓ　（６Ｈ，ｍ）。

実施例８ ９（Ｓ）−ジエトキシホスフィニルーオイタヒドロ−６
，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−ａ）（１
，２）シアーｈ’ビｙ−１（Ｓ、）−カルボン酸メチル
５５０８９をトリメチルシリルブロマイド２−で処理し
、混合物を２０℃で１７時間攪拌した。この溶液を蒸発
乾固させ、残渣をアセトンに採り入れ、水で処理した。

蒸発させた後、残渣を水酸化ナトリウム２０　ＯｒＩＩ
ｙを含む水１’５ｔｎｌに溶解し、溶液を２０℃で４時
間放置した。ソクロロメタンで洗浄した後、水相をアイ
パーライトＣＧ２０樹脂のカラムに加え、次に水で溶離
した。

溶離剤を蒸発させ、残渣をソエチルエーテルと共に砕解
し、非晶質の粉末としてオクタヒドロ−９（Ｓ）−ホス
ホノ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−
α）、［１：　１　、２　）］ソアゼビンー１（Ｓ）−
カルボン酸１１ｏ　ｔｎｙｆ：得ｆｔ。

ＮＭＲ：δ（４００Ｍ１１ｚ　、、　ＣＤ、ＯＤ　）　
：　５．４（ＩＨ，ｔｎ）１４．５５　（１Ｈｅｍ）！
　３．５５（ＩＨ，ｍ）；３．２５　（１Ｈ，ｍ）Ｈ２
，９５（１７７、ｍ）　：　２．４　（２７／、ｍ）　
＄２．３　（２Ｈ。

ｍ）１１．９ｊ（１Ｈ，ｍ）Ｈｔ６−１．８　（２Ｈ。

ｍ）。

実施例９ ９（Ｓ）−ソエトキシホスフイニルーオクタヒドロ−６
，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−ａ〕〔１
，２〕ゾアセビｙ−ｉ、（Ｓ）−力ルボン酸メチル２．
８ｆをエタノール４ｎｔｎｌ！ｔ／Ｃ溶解シ、この溶液
を水１０ｍ１中の水酸化ナトリウ÷５０５岬の溶液で処
理した。２０’Ｃで３０分後、溶液を蒸発させた。残渣
を塩水に採り入れ、Ｖエチルニーチクで洗浄し、２Ｎ塩
酸で洗浄し、ソクロロメタンで抽出し友。ノクロロメタ
ン抽出液を無本硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をエタノール／ジエチルエーテル／′ｎ−
ヘキサンから結晶させ、融点１８７〜１８９℃（分解）
の白色固体状で９（Ｓ）−−、’エトキシホスフィニル
ーオクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６ＩＩ　−ピリ
ダゾ［１，２−ａ）ｌＬｌ、２．１ジアゼピン−１（Ｓ
）−カルボン酸１．４２を得た。

元素分析＝Ｃｌ４Ｈ１，Ｎ２０．Ｐに対する計算値二〇
、４６．４１ｇＨ，６、’　Ｅ　Ｎ＋　７７３　、％実
測値：Ｃ，４６，７３Ｈ，６，４２１＃、　７．７９％
。

実施例１０ ９（，５）−ジメトキシホスフイニルメチル−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１＊２−
ａ、〕〔：ｉ　＄２１ジアゼビｙ−１（，５）一カルボ
ン酸メチル７０．０　ｍ７を２−ゲタノン１０１０１Ｑ
−！に溶解（−、リチウムチオシアネート−水和物５２
０　ｒｎｇを加えた。混合物を還流下で２４時間加熱し
、俗に蒸発させた。残渣をメタノール５　ｍｌに溶解し
、１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム浴液３．９．ｍｅを加えた
。２０℃で５分後、溶液をアンバーライトＧＣ１２０樹
脂のカラムに加えた。水性メタノールで溶離し、融点３
０℃（分解）（ノエチルエーテルで砕解後）の白色固体
状でオクタヒドロ−９（Ｓ）−ｕ：ヒドロキシ（メトキ
シ）ホスフイニル〕メチル）、−６，１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ）（１，２）ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸６２０■を得た。

元素分析：　Ｃｌ２Ｈ１゜Ｎ、０．ｐに対する計算値：
（１’、４３．１２菖Ｈ，５，７３＋Ａ’、８．３８％ 実測値（水を含まず）：Ｃ，４１５１３Ｈ。

５．５７ｉ＃、８．２０％。

実施例、１１ 実施例１に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−ブロモ
メチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−ａ］ｌ二１．２〕ジアゼピン−１（Ｓ
）−カルボン酸メチル５００ｍＷ及’０’　）　ＩＪエ
チルホスファイ）１ｍＩ！から、９（Ｓ）−ジエトキシ
ホスフイニルメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキ
ソ−６〃−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２）ソアゼピ
ンー１（Ｓ）−カルボン酸メチル３００　ｍＷが得られ
、このものは無色のゴム状で早離された。

ＮＭＲ’、　　δ　（ＣＩ）Ｃｌ　、　ｊ　　３　０　
０Ｍ　ノ１ｚ）５．４５（１７７、ｍ）Ｈ４，６（Ｌ＃
、ｍ）、１４．１　（４ｕ。

ｇｒＬ）　ＨＡ　８　（３Ｉｆ　＋　ｓ　）　Ｈ３−４
（Ｉ　Ｈｓ　ｍ）　；３．１１１Ｈ、ｍ）７２．８５　
（１／Ｚ、ｓ）＋２．２５−２．５５（４）／　　、　
　ｍ）　　　Ｈ１，６−，２，０，（５）ｌ、ｍ）１１
．３（６Ｈ，ｍ）。

実施例１２ 実施例８に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−ジエト
キシホスフイニルメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１，２〕ソア
ゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸メチル３００１１ｖから
、白色の凍結乾録物としてオクタヒドロ−９（Ｓ）−ホ
スホノメチル−６゜１０−ジオキソ−６Ｉｆ−ピリダゾ
［１，２−４］〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カル
ボン酸２５０■が得られた。

ＮＭＲ：δ（Ｄ２０．５００Ｍｆｌｚ）５．３５（１Ｈ
１情）、４．４（ＩＨ，ηＬ）　；　３．３（’Ｉ　Ｈ
。

ｍ）＋３．１　（２Ｈ，？１ｌ）１２．４５　（１Ｈ，
ｎｔ）＋２．６（２Ｈ１？７Ｌ）＋２．１５（１＋２ｍ
）＋１．９５（２Ｈ’＊　−）　１１．７５（５Ｈ１ｎ
ｈ　）。

実施例１６ 実施例５に述べた方法と同様にして、９’（Ｓ）−ブロ
モメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾ（’ｔ　、　２−ａ〕ｃ１．２〕ジアゼピン−
１（Ｓ、）−カルボン酸メチル２００ｒｒｒｙ　及ヒソ
エトキシ−（３−フエニルプロピル）ホスフィン７００
π・１から、無色のゴム状で９（Ｓ）−［ｌ：エトキシ
（６−フエニルプロピル）ホスフイニル〕−オクタヒド
ロ−６，１０−ジ＃＃ソー６Ｈ−ピリダゾ（：’１．２
−１［Ｔ１，２）ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メ
チル１１０■が得られた。

ＭＳ：暫／ｅ　　Ｅ、１．４６４　（ｋｌ＋）。

実施例１４ ９（，５）−［エトキシ（３−フエニルプロピル）ホス
フイニル〕メチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ
−６Ｈ−ピリダゾＣＩ’、　２−　Ｑ　１　［，１゜２
〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル１００■を
メタノール１−に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウム
５０■を含有する水１　ｔｎｅで処理・した。溶液を２
０℃で５時間放置し、アンバーライ）Ｃ（１；１２０樹
脂のカラムに加えた。水性メタノールで溶離し、溶離剤
を蒸発させ、得られたゴムをアセトニトリル１−に溶解
した。この溶液にトリメチルシリルブロマイド０．５−
を加え、次に２０℃で１７時間攪拌し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトンに溶解し、水で処理した。蒸発させ
て、淡黄色の泡状物として、９（Ｓ）−（［ヒドロキシ
（３−フエニルプロピル）ホスフイニル〕−オクタヒド
ロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α
〕〔１，］］Ｉジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸６０〃
りが得られた。

ＮＭＲ：δ（Ｃ１）、０１）　、　、３０　ＧＭＲｚ　
）　　７．２（５’Ｈ、ｍ　）　；、５．８（，１７／
　、静”）　ｔ　４．４５．”　（”　Ｉ　Ｅ。

ｍ）　７３．５　（１／Ｚ９ｍ）＄５．１（１Ｈ、、ｍ
、）　＋２．９（ＩＨ，倶）ｓ２．７（２Ｈ，ｔ）；２
．３５（２，Ｈ９ｍ）＋２．２（２Ｈ，？７Ｌ）；　１
．８５（４Ｈ。

ｍ）　；　１．７　（５１１、ｍ）。

実施例１５ ９（Ｓ）−アミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ
−ピリダゾし１，２−ａ〕〔１，２」ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸ペンツル１．２ｖをソクロロメタン２
５ｒｎｌに溶解した。トリエチルアミン０．５６　ｍｓ
次にフクロ０フ２フ５ンツルフェネチルホスホクロリデ
ート０．７９ｆの溶液を加えた。混合物を２０℃で４時
間攪拌し、水で洗−浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。残渣を゛シリカグル上で、溶離
剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。淡黄色のゴム状で９（Ｓ）−［ペン
ツルオキシ（フェネチル）ホスフイニル］アミノ〕−オ
クタヒドロ−１０−オキノー６Ｈ−ピリダゾ［１，１、
２−ａ〔１，２〕ソアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ベ
ンノル５５０　ｖＩｖが得られた。

ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５７６　（Ｍ＋ＩＩ　）＋実施例
１６ ９（Ｓ）−［ペンツルオキシ（フェネチル）ホスフイニ
ル〕アミノ、ｌ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−
ピリダゾＣ１、２−ａ　ｊ　〔１，２’］ジアゼピン＝
（１Ｓ）−カルボン酸ペンツル２５０吋及び炭酸水素ナ
トリウム７３　＋ｌｖを２５％水性エタノール１００ｄ
に浴解し、この混合物を炭素に担持させた１０％・！ラ
ジウム上で、大気圧下にて１７時間水木葉加した。触媒
を戸別し、ν液を蒸発させた。残渣を水に採り入れ、凍
結乾燥し、白色の凍結乾燥物として、９（Ｓ）−１ｇ［
ヒドロキシ（フェネチル）ホスフィニル］アミンＪ−オ
クタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−
　ａ）　Ｃ１、２−１ソアゼビｙ−１（Ｓ）−力ルボン
酸二ナトリウム塩１４５　ｗｙを得た。

元素分析：　Ｃ１，１１２４Ｎ、Ｏ，ＰＩＶα２．’１
Ｈ２０に対する目゛算値：Ｃ，４５，８２；Ｉｆ、６．
１２ＩＮ、８５１％ 実測値二Ｃ＋　４３．６９７Ｈ、５，９１Ｎ、８．６９
Ｋ。

実施例１７ テトラヒドロフラン４ｍｅ中のオクタヒドロ−９（Ｓ）
−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（
１，２−（Ｚ〕〔１，２’Ｊソアゼビン−１＜Ｓ）−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ　、　ｙｆチル２９８１ｎｇの攪拌さ
れた溶液に３０％水素化ナトリウム３０りを加え、この
混合物を室温で５分間攪拌した。

四塩化炭素３ｍｌ中のジベンソルクロロホスホネート２
９７〜の溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次
に溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカケ９ル上で、溶離
剤としてジエチルエーテル／メタノール（１９：１）を
用いてクロマトグラフィーにかけ、淡黄色のゴム状物と
して９（Ｓ）−（ゾベンソルホスホノキシ）−オクタヒ
ドロ−６゜１０−ジオキソ−６〃−ピリダゾ〔１，２−
α〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔａ
ｒｔ、ブチル９５■を得た。

元素分析：　ＣｕＨｓｓ’１ＯｓＰに対する計算値：Ｃ
，６０，２１Ｈ，６，６１Ｎ、５．０％実測値：Ｃ，５
９，９１Ｈ，６，２ＩＮ、４．９％。

出発物質として用いたオクタヒドロ−９（Ｓ）−ヒドロ
キシー６．１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−
ａ〕〔１，２：］］ゾアゼビンー１Ｓ）−カルボン酸ｔ
ａｒｔ、ブチルは次の如くシて製造することができた。

ヘキサヒドロピリダジン−１、３（Ｓ）−ソカルボン酸
１−ベンノル５−ｔａｒｔ、ブチル９．６　Ｆを、トル
エン５〇−及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液７０−と
共に、２−アセトキシ−４−ペンツルオキシカルボニル
酪酸８９１ｆから生成させた酸塩化物のトルエン４５−
中の溶液を添加しながら、８〜１０℃で攪拌した。この
混合物を室温で１時間攪拌し、有機層を分離した。溶離
剤としてトルエンヲ用いてフロリシル（Ｆ１０ｒｉｓｉ
ｌ　）　上でクロマトグラフィーにかけ、無色のゴム状
物として２−［２（Ｓ）−アセトキシ−４−（ペンツル
オキシカルボニル）ブチリル］−へキサヒドロ−１，３
（Ｓ）−ビリダソンソカルボン酸１−ベンシル５−　ｔ
ｅｒｔ、ブチル１５．３ｆを得た。

ジメチルホルムアミド１５０　ａｒｅ中の２−［２（Ｓ
）−アセトキシ−４−（ペンツルオキシカルボニル）ブ
チリル］−へキサヒドロ−１、３（Ｓ）−ビリダソンジ
カルボン酸１−ペンツル３−　ｔａｒｔ。

ブチル１４．！Ｍを炭素に担持させた１０％パラジウム
０．５ｖ上で、室温及び大気圧下で水素添加した。触媒
を炉別し、次に溶媒を蒸発除去した。残渣をソクロロメ
タン１５０ｍ１に採り入れ、この溶液を冷却し、塩化チ
オニル２．９７ｆの添加中、窒素の弱い気流下で攪拌し
た。この溶液を室温で２時間攪拌し、次に１０％重炭酸
カリウム水溶液及び飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をシリカダル上で、溶離剤としてソエチルエーテル
／酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけた。融点３０〜８１°Ｇ（ソエチルエーテル／ｎ−
ヘキサンから結晶）の白色固体として９（Ｓ）−アセト
キシ−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６ノノービ
リダゾ［１，２−（１，〕〔１゜２〕ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ。

ブチル５．７ｖが得られた。

エタノール５ｍｌ中の９（Ｓ）−アセトキシ−オクタヒ
ドロ−６，１０−？）オキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２
−８）（１，２）ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ
ｔｔｒｔ、ブチルｎ、６８ｆ／の溶液を室温にて１時間
、０．４＃水酸化ナトリウム水浴液１０−で処理した。

沼媒を蒸発除去し、残渣を水及びジクロロメタン間に分
配させた。有機相を分離し、蒸発させ、融点１３７〜１
３８°Ｃ（ソエチルエーテルから結晶）の白色固体とし
てオクタヒドロ−９（Ｓ）−ヒドロキシ−６，１ｏ−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１．２〕ジア
ゼピンー１（Ｓ）−カルボン５ｔａｒｔ、ブチル０．５
２９を得た。

元素分析：　ＣＩＩ、Ｈ，、Ｎ、０．ｐに対する計算値
：　Ｃ＃　５６．４　ｉ　Ｈ＊　７．４　ｉ　Ｎ＋　９
．４　’Ｘ実測値＝（？　ｒ　５６−２１　Ｈｌｌ　ｂ
　ｉ　Ｎ＋　９５５　Ａ６実施例１８ テトラヒドロフラン２　Ｏｗｅ中のオクタヒドロ−９（
Ｓ）−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ〔１，２−α）（：１，２．１ソアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル１．４９Ｖの攪拌された
溶液に３０％水素化す）　ＩＪウム０、１５　ｆを加え
、この混合物を室温で５分間攪拌した。デトラヒドロフ
ラン１０ｍ１中のペンツルフェネチルホスホクロリゾ−
）１．４７Ｆの溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌
し、次に溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカケ゛ル上で
、溶離剤としてジエチルエーテル／メタノール（１９：
１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。無色のゴム
状物として９（Ｓ）−（ベンジルオキシ（フェネチル）
ホスフィニルオキシ〕−オクタヒドロ−６゜１０−ジオ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ｃｔ］〔１，２〕ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔａｒｔ、ブチル１．４
４　ｆが得られた。

元素分析：　Ｃ！、Ｈ３，Ｎ、０．Ｐに対する計算値：
（１：’　、　６２．６　Ｈｌｉ、　６．７７Ｎ、　５
．０９ｇ実測値：　Ｃ、６２，７＋１１　、６．７７Ｎ
　、　５．１％。

実施例１９ ジクロロメタン５−中の９（５）−アミノ−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１゜２−ａ〕〔１
，２〕シアーｔ＝”ピｙ−ｌ　（Ｓ　）　−カルボン酸
ベンツル０．３２　ｆの攪拌され目つ０℃に冷却された
溶液に、四塩化炭素３．６　ｍＩ！中のトリエチルアミ
ン０，１ｆ及びジベンジルクロロホスホネート０．３５
Ｆを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に溶媒
を蒸発除去した。残渣をシリカケ゛ル上で、溶離剤とし
て酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた。

無色のゴム状物として９（Ｓ）−Ｅｌゾペンソルオキシ
ホスフイニル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ
−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕（１，２，）ソアゼビ
ンー１（Ｓ）−カルボン酸ベンツル０．２！Ｍを得た。

ＮＭＲ：δＨ（ＣＩ）Ｃ１，）、５００ＭＨｚ）：１、
３−１．９　（６Ｈ、ｒｎ　）　Ｈ２，０（Ｉ　Ｈ、ｍ
　）　Ｈ２、，３４（Ｉ　Ｈ、巾広い）ｉ２．４１（Ｉ
Ｈ，毒）１２．８８（ＩＨ９巾広い）１２．９８（１７
７、ηＬ）寡３．１３　（ＩＨ，ＷＬ）　　＋　４．０
５　（ＩＨ，ｍ）　　Ｈ４，７１（１Ｈ，ｍ）；５．０
−５．１　（５Ｈ，ｍ）　　１５．１４（ＩＨ，ｄ）；
５．２０（ＩＨ，ｃｆ）ｉ７．２−７．５（ＩＦｌ、常
）。

実施例２０ メタノール２〇−中の９（Ｓ）−〔（ジベンジルオキシ
ホスフィニル）アミノコ−オクタヒドロ−１０−オキソ
−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１２〕ソアゼビンー
１（Ｓ）−カルボン酸ベンツル１．８８　ｆの溶液を室
温にて１６時間、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４．９　ｍ
ｌで処理した。この溶液を水５０−で希釈し、次に容量
を２０１１１／！に減少させた。ｐＨ値を６．５に調節
し、溶液をソクロロメタンで抽出した。有機溶液を蒸発
させ、残渣をシリカデル上でクロマトグラフィーにかけ
、凍結乾燥物（ベンゼンから）として９（Ｓ）−〔（ジ
ベンジルオキシホスフィニル）アミン〕−オクタヒドロ
ー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α）（１，
２）ソアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸１．４２ｆを得
た。

元素分析：Ｃ１４Ｈ８゜Ｎ、　０６ｐに対する計算値：
Ｃ，５９，１ｇＨ，６，２７Ｎ、８．６％奥測値（水を
含まず）：Ｃ，５８，９５ｉＨ，５，９！Ｎ、８．３％
。

実施例２１ 実施例１８に述べた方法と同様にして、オクタヒドロ−
９（Ｓ）−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−α）（１２〕ソアゼビンー１　（５）
−カルボン酸ｔａｒｔ、ブチルｔ１ｆ及びベンツル４−
フエニルブチルホスホクロリゾ−）１．２１ｆから、無
色のゴム状物として９（Ｓ）−〔ベンジルオキシ（４−
フエニルブチル）ホスフィニルオキシ〕−オクタヒドロ
−６゜１０−？）オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ
’１［１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔａｒ
ｔ、ブチル０．９０　ｔが得られた。

ＭＳ　：　ｍ／　ｇ　５８４　（Ｍ＋）。

実施例２２ イソグロノ９ノール４０ｒｒｒｌ中の９（，５）−（ペ
ンツルオキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニルオギ
シ〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ〔１，２−α〕〔１１’　２　］］ジアゼピンー１
Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル０．４ｆの溶液を炭
素に担持させた１０％ノ！ラソウム−ヒで大気圧下にて
１６時間水木添加した。触媒を戸別し、涙液を蒸発させ
た。生じたコゞムをトリフルオロ酢酸１０−に溶解し、
この溶液を２０℃で１時間数−し、次に蒸発させ、無色
のゴム状物とし−［９（Ｓ）−（ヒドロキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフィニルオキシ〕−オクタヒドロ−６
，１０−ジオキシ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１
゜２〕ソアゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸ｎ、　２４　
ｆを得た。

ｈｉｓ：竜／＄　４３９　（Ｊ／−＋４）十。

実施例２ろ 実施例１５に述べた方法と同様にして、’９（Ｓ）−ア
ミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ〜ピリダゾ〔
１，２−α’］（１，２Ｌｌノアゼビンー１（Ｓ）−カ
ルボン酸ベンツル０，８ｆ及びペンツルペンツルホスホ
クロリデート０．４９’　ｆカラ、無色のゴム状物とし
て９（，５，）＝（［ベンジルオキシ（ベンツル）ホス
フイニル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ〔１・、２−α）（１，２）ソアゼビンー１（Ｓ）
−カルボン酸ベンジル０．１２７ｆが得られた。

ＭＳ：ｒｒＬ／ｅ５６１（Ｍ＋）。

実施例２４ 実施例１５に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−アミ
ノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｍ−ピリダゾ［１
，２−α〕〔１２〕ソアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸
ベンツルｉ、　１５　ｖ及ヒヘンゾル３−フエニルプロ
ピルホスホクロリデート０．７３１から、無色のゴム状
物として９（Ｓ）−〔〔ベンジルオキシ（６−フエニル
プロピル）ホスフイニル］アミノ〕−オクタヒドロ−１
０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔１，２〕
ソアゼピンー１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル０．３１２
が得られた。

Ｍ５”、ｍ／ｅ５８９　（Ｍ”）。

実施例２５ 実施例１５に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−アミ
ノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６ｍ−ピリダゾ［１
＋２−ａ〕〔１＋２〕ソアゼビンー１（Ｓ）−カルボン
酸ヘンシル１．１３１及びベンジル４−フエニルブチル
ホスホクロリテートｏ、ｓｓｆから、無色のコ゛ム状物
として９（Ｓ）−〔〔ペンツルオキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル］アミノ〕−オクタヒドロ−１０−
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−α〕〔：１．２’］
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル０．３３ｆ
が得られた。

ｍｓ：ｍ７ｅｂｏ３（Ｊ／＋）。

実施例２６ 実施例１６に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−〔〔
ペンツルオキシ（ベンツ゛ル）ホスフイニル］アミノ〕
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｍ−ピリダゾし１．
２−α］〔１．２〕ジアゼピン−１（５）−カルボン酸
ベンジル２６０ηかう、白色凍結乾燥物状で、９（Ｓ）
−〔［ヒドロキシ（ベンノル）ホスフィニル］アミン〕
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６ＩＩ−ピリダゾ（１
，２−ａ〕Ｃ１２〕ソアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸
二す）　ＩＪウム塩１９０りが得られ友。

Ｍ、５　：　ｍ／　ｅ　４２６　（、Ｍ＋Ｉｆ　）　　
。

１１９一 実施例２７ 実施例１６に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−〔（
ベンジルオキシ（３−フエニルプロピル）ホスフィニル
１アミノ１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾｒ１．２−ａ〕〔’ｌ、２１ジアゼピンー１（ｓ）
−カルボン酸ペンシル２９０ＵＡｇから、白色の凍結乾
燥物状で９（Ｓ）−Ｅｌヒドロキシ（３−フエニルプロ
ピル）ホスフィニル１アミノ１−オクタヒドロ−１０−
オキソ−６０−ピリダゾ［１，２ａ〕〔１＊２〕ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸二ナトリウム塩２３０ｍｇ
が得られた。

元素分析：ｃ　１８Ｈ２ｆｉＮ、ｏ　ｓＰ　Ｎ　Ｒ２”
　”　・２ｆ−１２０に対する 計算値：Ｃ，４６，２９；１１．８．２１　；Ｎ、８，
５２；Ｐ６．２８；Ｈ□０８．０４％ 実測値：Ｃ，４６，１５；Ｉ（，６，４０Ｎ、８．２０
　；Ｐ６．３０；Ｈ□０８．００％。

実施例２８ 実施例１６に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−〔（
ベンシルオキシ（４−フエニルブチル）ホスフィニル１
アミノ１−オクタヒドロ−１０−オキソ−６１１−ビリ
グゾＩＩ、２−ａｌｌｌ、２１ノアゼビンー１（Ｓ）−
カルボン酸ベンジル２２１０ｗｇから、白色の凍結乾燥
物状で９（Ｓ）−［１ヒドロキシ（４−フエニルブチル
）ホスフィニル１アミノ１−オクタヒドロ−１０−オキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１，２１７アゼビ
ンー１（Ｓ）−カルボン酸二ナトリウム塩２００ＩＩ１
ｇが得られた。

元素分析：ＣｚｏＨ２ａＮ、０ｓＰＮｎ２・”　’１１
２０に対する 計算値：Ｃ，４７，５４；Ｈ，６，４２；Ｎ８．３２Ｈ
２０７，４８％ 実測値：Ｃ，４７，４（１：Ｈ，６，３ＯＮ、８．１０
；１１２０７．５５％。

実施例２９ ９　（ＲＳ　）−ブロモ−オクタヒドロ−６，１０−ジ
オキソ−６１１−ピリダゾ［１，２−ａｌｌ　１．２１
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル３ｔＪびジエ
チル５−フェニルベンチルホスホナイ）　８．１ｇを共
に１５０℃に１２時間加熱した。蒸発させ、続いてシリ
カゲル上で、溶離剤としてメタノール／酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーにかけ、無色のゴム状物として
９（Ｓ）−１（エトキシ）（５−フエニルペンチル）ホ
スフィニル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾＪ１．２−ａ〕〔１２〕アゼピン−１（Ｓ
）−カルボン酸メチル１゜３ｇを得た。

Ｍ　Ｓ　：ｍ／ｅ４　７　９　（Ｍ　＋　）Ｉ　）”　
　。

実施例３０ 実施例２９に述べた方法と同様にして、９（Ｒ８）−ブ
ロモ−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
グゾ［ｊ、ｊ　ａ〕〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸メチル１ｇ及びジエチル４−フエニルブチルホ
スホナイ）３ｇから、ゴム状物として９　（Ｓ　）−ｒ
（エトキシ）（４−フエニルブチル）ホスフィニル１−
オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［
１，２ａｌｌ’ｌ　＋２１クアゼピンー１（Ｓ）−カル
ボン酸メチル３５０−ｇが得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＬ、３００　ＭＨｚ）ニア　、２０
　（Ｓ　Ｈ。

随）：５．：（９（Ｉ　Ｈｌｄｄ、Ｊ＝３．　　　　７
Ｈｚ）；４　　、５６（ＩＨ，ｍ）：４．ｏ　８　（２
Ｈ，ｍ）；３，７４　（３１１，ｓ）；３，４５　（Ｉ
　Ｈ，ｍ）；３．２　（１（Ｉ　Ｈｗｍ）：２．３０　
（Ｉ　Ｈ，ＩＯ）；２．６　：〔（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）：２．４４（２１ＬＬＭ）：２０２５（３１Ｆ、＋
ｏ）；１，９０−１．５５（８Ｈ，ｍ）；ｉ、３０６Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

実施例３１ 実施例２９に述べた方法と同様にして、９（Ｒ８）−ブ
ロモ−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ［１，２−ａ〕〔１２〕］ジアゼピンーｔＳ）−カ
ルボン酸メチル１ｇ及びジエチル３−フエニルペンチル
ホスホナイト２．２５ｇから、ゴム状物とＬ″Ｃ９（Ｓ
）−Ｅ（エトキシ）（３−フエニルプロピル）ホスホニ
ル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ［１，２ａ〕〔１２〕］ジアゼピンー１Ｓ）−カル
ボン酸メチル２２０Ｂが得られた。

ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣＩ　１，４　０　０ＭＨｚ）ニア
、２　４（５Ｈ。

輪）；５．４０（１１１，ｄｄ、Ｊ＝３．　　７Ｈｚ）
：４，６０（ＩＨ，ｍ）；４．１７−３．９９（２Ｈ，
Ｉｌ）；３，７６６Ｈ。

ｓ）；３，４４（Ｉ　Ｈ，＋ｎ）；３，２　（１（Ｉ　
Ｈ，ｍ）；２．８６（ＩＨ，翰）：２，７　２（２Ｈ，
ｍ）；２．４　　（Ｎ２　Ｈ，ｌ１１）：２．２４　６
Ｈ，ｍ）；２　、１　（１（１［−Ｌｔｏ）：　Ｉ　Ａ
３１　（３１１，ｍ）；２．７０（２Ｈ，ｌ１１）；１
，３０（３１１，ｔ、Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）。

実施例３２ 実施例２９に述べた方法と同様にしで、９　（１’？Ｓ
）−ブロモ−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６１
１−ピリダゾ１１．２　　ａｌｌｌ、２１ジアゼピン−
１（ｓ）−カルボン酸メチル１ｇ及びジエチル２−７エ
ネチルホスホナイ）２６ｇから、ゴム状物として９（Ｓ
）−１（エトキシ）（７エネチル）ホスフィニル１−オ
クタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６１１−ピリダゾ［
１，２−ａｌ口、２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
酸メチル４１（ＩＢが得られた。

ＭＳ：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋　）。

実施例３３ ９（Ｓ）−１（エトキシ）（！’１−フエニルペンチル
）ホスフィニル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ
−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ’、〕〔１，２ｉジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル１．２ｇを水１５＋
ｅｌ中の水酸化ナトリウム１ｇの溶液で処理１−１ｍ合
物を２　（１’Ｃで２４時間攪拌した。この混合物をス
ルホン酸イオン交換樹脂上に置き、５０％メタノール／
水で溶離した。溶離剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル１
ユで、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢酸／
水（１２（１：１４：３：２）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物をア七ト二トリル２０ｍ１に溶解
し、この溶液をトリメチルシリルブロマイド５１で処理
した。溶液を２０℃で１７時時間性し、次に蒸発させた
。残渣をアセトン３０ＩＩｌｌに溶解し、水２０１を加
えた。２時間後、混合物を蒸発させ、残渣をノエチルエ
ーテルで処理し、融点２１８〜２２（１”Ｃ（メタノー
ルから結晶）の白色固体としで９（Ｓ）−１（ヒドロキ
シ）（５−フエニルペンチル）ホスフィニル１−オクタ
ヒドロ−６、，１（１−ジオキソ−６１（−ピリダゾ〔
１，２　　ａ〕〔，１，２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸５２０ｍｇを得た。

元素分析：Ｃ２＋８２．Ｎ２（’）６Ｐに対する計算値
：ＣＤ５７．７’：３；Ｈ，６，７０；Ｎ、６．４２％
実測値：Ｃ，５７，８５；Ｈ，６，６８；Ｎ、６．５２
％。

実施例３４ 実施例６に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−〔（エ
トキシ）（４−フエニルブチル）ホスフィニル１−オク
タヒドロ−６，１０−７オキソー６　Ｈ−ピリダゾ［１
＊２　　ａ〕〔１−４１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
ン酸メチル３００ｍｇから、白色の凍結乾燥物状で９（
Ｓ）−［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフィニ
ル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２’ｌジアゼピンー１（Ｓ）
−カルボン酸１５０ｍｇが得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＩ’）３（Ｎ’、）、３００ＭＨ２）ニ
ア、２０（５Ｈ，ｍ）：５．３　０（Ｉ　　Ｈ，ｍ）：
４．４　５　（１１（、ｍ）：３．４８（Ｉ　Ｈ，ｍ）
；３．　２０（ｉ　ｔ（ｔＩＩｌ）；２，８２（１ｆＩ
、ＩＯ）：２．６１　（２Ｈ，ａ＋）；２，３０（４Ｈ
，ｍ）；２．１０−１　。

５０（９Ｈ，ｍ）。

実施例３５ 実施例６に述べた方法と同様にしで、９　（Ｓ　）−〔
（エトキシ）（３〜フエニルプロピル）ホスフィニル１
−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６■］−ピリダ
ゾ（１、’２−ａ’〕〔１、４’ｌノアゼビンー１（Ｓ
）−カルボン酸メチル２１０Ｂから、非晶質の白色固体
状で９（Ｓ）−１ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）
ホスフィニル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−
６）（−ピリダゾ［１，２−ａｌｒｌ　、２　］］ジア
ゼピンー１Ｓ）−カルボン酸３０ＩＯｇが得られた。

元素分析：Ｃ＋ｓＨ２５Ｎ　２０６Ｐに対する計算値：
Ｃ，５５，８８；Ｈ，６，１７；Ｎ、６．８６％実測値
：Ｃ，５５，６６；ｉＩ、ｓ、ｏＯ；Ｎ、６．６９％。

実施例３６ 実施例３３に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−１（
エトキシ）（７エネチル）ホスフィニル１−オクタヒド
ロ−６，１（１−ジオキソ−６１１−ピリダゾ［１，２
−ａ〕〔１２〕］ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸メチ
ル３４０ｍｇから、黄褐色に着色した凍結乾燥物状で、
９（Ｓ）−ｆヒドロキシ（７エネチル）ホスフィニル１
−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６日−ピリダゾ
１１．２−ａｌｌｌ　、２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸１００ｍｇが得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤ　３０　Ｉ）　ｒ　Ｊ　（１０Ｍ　Ｉ
（ｚ）：　３　、２４　（５Ｈ，ａ＋）；５．３２（１
ｔＬｍ）；４．４６（Ｉ　Ｈ，船）；　３．５０　（Ｉ
　Ｈ，ｍ）；３，１５　（Ｉ　Ｈ，ｍ）；２，９０　６
Ｈ，ｍ）；２．５（１２，１５（６ｆ−（、＋ｎ）；１
．り０（ＩＭ、ｌ１１）；１゜６５（２Ｈ，＠）。

実施例３７ 実施例５に述べた方法と同様に１７で、９（Ｓ）−ブロ
モメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾ１１，２−ａ’１ｌｌ＝２１ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸１ｇ及びジエチル２−７エネチルホス
ホナイ）２ｇから、淡黄色のゴム状物としで９（Ｓ）−
１１’エトキシ（７エネチル）ホスフィニル１７チル］
−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ
Ｅｌ　、２　　ａｌｌ’ｌ　、２　］］ジアゼピンー１
Ｓ）−カルボン酸メチル６３０Ｂが得られた。

ＮＭＲ：δ（Ｃ１’）ＣＩ３１３　（１０ＭＨｚ）ニア
、２６（５ｒ−１＋ｍ）；５，４２（ＩＨ＊ｄｄ＋Ｊ＝
Ｊｗ　　７Ｈ２）：４．ｆｌＯ（ＩＨ，輪）；４．０　
５（２Ｈ’、ｍ）；３’、７　３（２）１．ｓ）；３．
４０（ＩＨ，鴎）；３．１８（Ｉ　Ｈ＊ｍ）；２，９　
（１６Ｈ，ｍ）；２．３５（４Ｈ，鴫）；２，０５（２
Ｈ，ｍ）；１．８’７（２）−１゜ｍ）；　１．６５　
６Ｈｌｍ）；１　、　Ｊ　Ｏ（３ｆ（ｌｔ＊Ｊ−７，５
Ｈｚ）。

実施例；（８ 実施例６に述べた方法と同様に１７で、９（Ｓ）−１［
エトキシ（７エネチル）ホスフィニル１７チル１−オク
タヒドロ−６、１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，
２−ａ〕〔１，２Ｊジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
メチル６３０ＩＩ１ｇから、白色の凍結乾燥物状で、９
（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（７エネチル）ホスフィニル１
メチル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾＬ１＋２　　ａｌｌｌ、２〕ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸４３０　ｍｇが得られた。

元素分析：Ｃｌ９Ｈ２６Ｎ　ａ（１６Ｐ・０・５Ｈ２０
に対する 計算値：Ｃ，５４，６７；Ｈ，６，２７；Ｎ６，７１；
１１□０２．１６％ 実測値：Ｃ，５４，５５；Ｈｔ６，１２；Ｎ、６．４０
；Ｈ２Ｏ１１，，９８％。

実施例３９ 実施例２に述べたＪｊ法と同様にして、９（Ｓ）−」［
エトキシ（７エネチル）ホスフィニル［メチル］オクタ
ヒドロ−６，１０−ジオキソ−Ｂ　ｌ−１−ピリダゾ［
１＝２　　ａ〕〔１＊２１ジアゼピン−１（ｓ）−カル
ボン酸メチル１，３４．がち、無色の油状物として、９
（Ｓ）−［１エトキシ（７エネチル）ホスフィニル１メ
チル１オクタヒドロ−１０−ジオキソ−６１１−ピリダ
ゾ［１＝２　　ａ〕〔Ｌ２〕ジアゼピン−１（ｓ）−カ
ルボン酸メチル３５０ｍｇが得られた。

ＭＳ：ｓ／ｅ４３６（Ｍ＋）。

実施例４０ 実施例６に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−〔〔工
）４シ（２−７エネチル）ホスフィニル１オクタヒドロ
−１０−オキソ−６１１−ピリダゾ１１．２−ａ〕〔１
２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル３３０ｍ
ｇから、酢酸により、淡黄色の凍結乾燥物状で９（Ｓ）
（ｒヒドロキシ（２−７エネチル）ホスフィニル１メチ
ル１オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ１１
．２−ａｌｌ’１．２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
ン酸２４０１＋１［１が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　ｌ　（ＣＤ　ｓ　Ｏｒ）　−３００Ｍ　
Ｈｚ）ニア　、　２０　（５１１、＋ｎ）：４．９５　
（１ｆ（ｙｍ）；：（８２（Ｉ　Ｈ，ｌＩ＋）；３．４
Ｂ　（１１１＋ｍ）；３，１０（２Ｈ，＋ａ）；２，８
７　（２１１，＋ｎ）；２．６５（１１１，＋１１）；
２．３４（２Ｈ，＋ａ）：１．９５（４ＩＩ。

ｍ）；１　、７０（４Ｈ，ｍ）：１．４．　（’）（２
１１，＋ａ）。

実施例４１ 実施例２に述べたＪｊ法と同様にし−０９（Ｓ）−目エ
トキシ）（４，−フエニルブチル）ホスフィニル１−オ
クタヒドロ−６ｔ　１　（１−ジオキソ−６１１−ビリ
グゾ［１，２−ａ’〕〔ｊ、２　］］ジアゼピンー１Ｓ
）−カルボン酸メチル２．５ｇから、淡黄色の粘性油状
物と１．で、９（Ｓ）−１（エトキシ）（４−フエニル
ブチル）ホスフィニル１−オクタヒドロ−１０−オキソ
−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａＪ［１，２１ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸メチル８２０Ｂが得られた。

Ｍ　Ｓ　：ｍ／ｅ４　５　０　（ｍ十　）。

実施例４２ 実施例６に述べた方法と同様にして、９（Ｓ）−１（エ
トキシ（４−フエニルブチル）ホスフィニル１−オクタ
ヒドロ−１０−オキソ−Ｂ　Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａ
ｌｌｌ　、２　］］ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸メ
チル６７０輸ｇから、白色の凍結乾燥物状で９（Ｓ）−
〔（ヒドロキシ）（４−フエニルブチル）ホスフィニル
１−オクタヒドロ−１（）−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ（
１，２−ａｌｌ’ｌ　、２　ｌジアゼピン−１（Ｓ）−
カルボン酸二カリウム塩２７０■が得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤ３０１）、４００　Ｍ）Ｉｚ）ニア　
、　１５　（５Ｈ，ｍ）：４，７０（１ｆｌ、ｍ）；３
，７０（Ｉ　Ｈ，翰）；　３　、６０　（Ｉ　　Ｈ，ｅ
ｉ）；３．（１０（２Ｈ，ｌ）；２，６　０　（３１１
，ｏ＋）；２．３８（Ｉ　Ｈ，ＩＩ）；１．９７（２ｔ
ｌ、ｍ）；１．８２（２１！。

醜）；１．６０（８Ｈ，ｍ）；１．２６（Ｉ　Ｈ，鑓）
。

実施例４３ キシレン２５１中の９−メチレン−オクタヒドロ−６，
１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ１１，２−ａ〕〔１、
２〕ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸１゜２ｇ及びジ
エチル４−ベンノルオキシプチルホスホナイ）　４．３
ｇの混合物を窒素Ｆにて１１　（１’（’：に２４時間
加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル−
Ｌで溶離剤として酢酸エチル中の５−１：（１− ％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけた。粘
性油として９（Ｓ）−１１（４−ベンノルオキシブチル
）（エトキシ）ホスフィニル１メチル１−オクタヒドロ
−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａＪ
［１２〕］ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸エチル２．
０ｇが得られた。

ＭＳ：ｍ／ｅ５　２　３（Ｍ十Ｈ）”　　。

出発物質として用いた９−メチレン−オクタヒドロ−６
，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２　　ａｌｌ
ｌ、２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸は次の如く
して製造した。

実′施例４Ｂに述べた如くして製造したオクタヒドロ−
９−メチレン−６，１０−ジオキソ−〇　〇−ピリダゾ
［１，２−ａｌｒｌ　、２　］］ジアゼピンー１Ｓ）−
カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル１０ｇをトＩノフルオロ酢
酸４０１と共に２０℃で３時間攪拌した。この混合物を
蒸発させ、得られた油をジエチルエーテルで処理し、融
点１６９〜１７２℃の白色固体として９−メチレン−オ
クタヒドロ−６ｙＩＯ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
，２ａｌｌｌ＝２〕シアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸
７．６ｇを得た。

実施例４４ 実施例６に述べた方法と同様にして、９　（Ｓ　）−〔
〔（４−ペンシルオキシブチル）（エトキシ）ホスフィ
ニル１メチル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ、ｌｒｌ、　２　ｌジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸エチル７０　（１ｍｇから
、無色のゴム状物としで９　（Ｓ　）−〔〔（４−ベン
ジルオキシブチル）（ヒドロキシ）ホスフィニル１メチ
ル１−オクタヒド０−ｆｉ、１０−ノオキソー６　Ｈ−
ピリダゾ［１，２−ａ〕〔ｉ、２〕ジアゼピン−１（ｓ
）−カルボン酸４００＋ａｇが得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤ　ａ　ＯＴ’）　ｔ　Ｊ　００　Ｍ　
Ｈｚ　）：　’／　−２８（５Ｈ１）；５．：（２（Ｉ
　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．　７Ｈｚ）；４，４９　（２Ｈａ
ｓ）；　４　、４７　（１［１−ｍ）：　３　、５０　
６Ｈｆｍ）；３．１２（Ｉ　ＨＩＩｌｌ）；２，９２（
Ｉ　Ｈｅｍ）；２，３５（２Ｈ−鵠）；２．２０（２Ｈ
，ｍ）：１．９０（２）１．輸）；１　．７０（９Ｈｔ
ｍ）。

実施例４５ ９（Ｓ）−１〔（４−ベンジルオキシブチル）（ヒドロ
キシ）ホスフィニルｌメチル１−オクタヒドロ−６，１
０−ジオキソ−ＥＳ　Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａｌｌ　
１．２〕ノアゼビンー１（Ｓ）−カルボン酸２７５［ｌ
１ｌｌを酢酸３ｍｌを含むエタノール、’（０＋ａｌに
溶解（７、この溶液を炭素に担持させた１０％パラジウ
ム上で１６時間水素添加した。触媒を炉別１２、炉液を
蒸発させた。残渣を水に採り入れ、ｐＨ値を重炭酸カリ
ウムで７に調節した。蒸発さぜ、そしてアセトンで処理
し、白色吸湿性固体として９（Ｓ）−１Ｆ（４−ヒドロ
キシブチル）（ヒドロキシ）ホスフィニル１メチル１−
オクタヒドロ−６、１０−ジオキソ−６［Ｉ−ピリダゾ
［１＋２　　ａｌｌ１ｗ２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸二カリウム塩１５）（１ｍＨが得られた。

ＮＭＲ：δ（Ｄ２０，３００　Ｍ　ｌ１ｚ）：５．００
　（Ｉ　Ｈ，ｍ）：４．３５（ＩＨ，輸）；３．５＋３
６Ｈ１）；３．（１Ｂ（２Ｈ，ｍ）；２，４５（Ｉ　Ｈ
，ｍ）；２，２２６Ｈ，ｍ）；２，０？　　（２Ｈ，ｍ
）；　　１　　、　９　３　　（２Ｈ，船）；１，７４
−１　　、４０（７Ｈｅｍ）。

実施例４６ ９（Ｓ）−１１（４−ベンジルオキシブチル）（エトキ
シ）ホスフィニル１メチル１−オクタヒドロ−６゜１０
−ノオキソー６８−ピリダゾ〔１，２−ａｌｌ’　１　
。

２　ｉジアゼピン−１（ｓ）−カルボン酸エチル３５０
Ｉ１１８をエタノール２０１及び酸２１の混合物に溶解
し、この溶液を炭素に担持させた１（）％パラジウムー
Ｌで１６時間水素添加した。触媒を炉別し、炉液を蒸発
させた。残渣をジクロロメタン５１に採り入れ、トリエ
チルアミン０．１８１を加えながら２０°Ｃで攪拌し、
次にジクロロメタン４１中のメタンスルホニルクロライ
ｌ／　０．（１７５＋ｌ１ｌ）ｉｐ液を加えた。攪拌を
２時間続け、次に混合物を順次、２Ｎ塩酸、重炭酸す）
　ＩＪウム溶液及び飽和塩化すＹリウム溶液で洗浄した
。有機相を無水硫酸マグネシウム−）Ｚで乾燥し、そ」
７で蒸発させた。残渣を２−ブタノン２０１に採り入れ
、ナトリウムアンド６０Ｂを加えた。混合物を還流下で
２０時間加熱（７、次に蒸発させた。残渣を酢酸エチル
及び水量に分配させた。有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤と１．て酢酸エチル中の１０％メタ
ノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、ゴム状物と
して９（Ｓ）−１１，（４−アシドブチル）（ニドキシ
）ホスフィニル１メチル１−オクタヒドロ−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１゜２−ａ〕〔１２〕ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸エチル１３０Ｂが得られ
た。このゴムをエタノール１５１に採り入れ、この溶液
を炭素に担持させた１０％パラジウム上で３時間水素添
加した。濾過し、炉液を蒸発させ、ゴム状物として９　
（Ｓ　）−〔〔（４−７ミノプチル）（エトキシ）ホス
フイニル〕メチル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａ〕〔１，２１ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸エチル１２０ｍｇが得られた
。

ＭＳ：ｍ／ｅ４　３　１　　（Ｍ”　　）。

実施例４７ 実施例６に述べた方法と同様にして、９　（Ｓ　）−〔
〔（４−７ミノブチル）（エトキシ）ホスフィニル１メ
チル［−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−ａ〕〔１，２１ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸エチル１２０ｍｇから、淡黄色の１ｉ１８
− ゴム状物として９（Ｓ）−〔〔（４−アミノブチル）（
ヒドロキシ）ホスフィニル１メチル１−オクタヒドロ−
ｆ’ｉ、１０−ジオキソ−６１（−ピリダゾ［１，２−
ａ〕〔１，２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸５５
Ｂが得られた。

元素分析：Ｃ＋ｓＨ２６Ｎ　ｓｏ　ｓＰ・１・１Ｈ２０
に対する計算値：Ｃ，４５，５９；Ｈ，？、１９；Ｎ、
１０，６３；）１．０５．（１１％ 実測値：Ｃ，４５，７２；Ｈ，６，８７；Ｎ、１０．５
４；Ｈ２Ｏ３，１２％。

実施例４８ トルエン３０１中の１−１２−（メトキシホスフィニル
）エチル１−４−二トロベンゼン２，８．及びオクタヒ
ドロ−９−メチレン−６，１０−ジオキソ−６０−ピリ
ダゾ［１，２ａ〕〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カル
ボン酸ｔｅｒｔ、ブチル３，６．の溶液を窒素下にてＮ
、０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド２．４９
ｇで処理した。６０℃で６５時間加熱した後、溶液をジ
クロロメタン１００１で希釈し、水で洗浄し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル−ヒで溶離剤として酢酸エ
チル中の１０％メタノールを用いてクロマトグラフィー
にかけ、かくして、淡黄色の泡状物としてオクタヒドロ
−９（Ｓ）−〔〔メトキシ（４−ニトロ７エネチル）ホ
スフィニル１メチル］−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−ａ〕〔１，２１ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル１．Ｏｇが得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１，，３００ＭＨｚ）：８，１６（
２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、４０（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．　
８ｊ−（ｚ）；５，３　０（Ｉ　　Ｈ，閣）：４，６　
０（Ｉ　　Ｈ，ｍ）：３．７　２（１。

５Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３，６８（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）；３．４９（Ｉ　Ｈ，ｍ）：３．０５（４１１，
鴫）；２．５１）−１゜６５　（１１Ｈ，ｍ）；　１　
、４　Ｂ　（９Ｈ，ｓ）。

出発物質として用いたオクタヒドロ−９−メチレン−６
，１０−ジオキソ−６０−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１
２〕−ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブ
チルは次の如くして製造１７た：メタノール１００鵬１
中の１−ベンジルオキシカルボニル＝Ｓ−ピペラジン酸
ｔｅｒｔ、ブチルエステル１０ｇ（０，０３１３モル）
の溶液を５％パラジウム／炭素上にて室温及び大気圧ド
で水素添加した。

触媒をか別１７、炉液を蒸発乾固させた。生じた粗製の
ピペラジン酸ｔｅｒｔ、ブチルエステルをジオキサン１
０１１＋ｏｌに採り入れ、この溶液を（ＶＣに冷却し、
ジオキサン１（１０ａ＋ｌ中の無水α−メチレン−グル
タル酸３．９４ｇ（０，０３１３モル）の溶液で処理し
た。この混合物を２０℃で１８時間攪拌し、溶媒を蒸発
除去した。残渣をメチルｔｅｒｍ、ブチルエーテル及び
飽和重炭酸す）　＋７ウム溶液間に分配させた。水相を
塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、融点９６〜
９９℃の白色結晶状で３（Ｓ）ｔｅｒｔ、ブトキシカル
ボニル−へキサヒドロ−ａ−メチレン−δ−オキソ−１
−ビベラジンバレリアン酸８．３４ｇ（８５％）を得た
。この酸５．０ｇ（１６ミリモル）をテトラヒドロ７ラ
ン３５０＋ｎｌに採り入れ、この溶液を０℃に冷却した
。五塩化リン３．７５．（１８ミリモル）を加え、混合
物を（１’Ｃで１時間及び２０℃で１８時間攪件した。

溶油を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナ
トリウム溶液間に分配させた。有槻相を蒸発させ、残渣
をシリカゲル−にで、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーにかけた。融、１１
０５〜１０６°Ｃ（ヘキサンから）の白色固体としてオ
クタヒドロ−９−メチレン−６゜１０−ジオキソ−６Ｈ
−ピリダゾ［１，２−ａ〕〔１゜２１ジアゼピン−１（
Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル３．７ｇ（７９％）
が得られた。

本実施例の第−節に示した１−［，２−（メトキシホス
フィニル）エチル１−４−二トロベンゼンは次の如くし
で製造した： 結晶性次亜リン酸０．６６５ｇを窒素下にてオルトギ酸
トリメチル１．７３ｇで処理し、混合物を２０℃で２時
間攪拌した。生じた粗製の次亜リン酸メチル溶液をメタ
ノール５１中の４−ニトロスチレンＩｇ及びジイソプロ
ピルエチルアミン０．４３ｇの溶液に０℃で滴下した。

２０℃で６５時間後、次亜リン酸メチルの同量を再び加
え、混合物を２０℃に更に２４時間攪拌した。混合物を
水３０１で希釈し、ｐＨ値を重炭酸ナトリウム溶液で７
に調節した。ジクロロメタンで抽出し１シリカゲル上で
、溶離剤として酢酸エチル中の１０％メタノールを用い
てクロマトグラフィーにかけた後、黄色液体としで１−
［２−（メトキシホスフィニル）エチル１−４−二トロ
ベンゼン０５ｇが得られた。

実施例４９ オクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔メトキシ（４−ニトロ７
エネチル）ホスフィニル１メチル１−６．１０−ジオキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾｒｌ−２ａｌｌｌ＊２〕ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ、ブチル０゜４８ｇを
トリフルオロ酢酸２１中にて２０℃で１時間攪拌した。

混合物を蒸発させ、残漬を重炭酸ナトリウム溶液及びジ
クロロメタン間に分配させた。水相を２Ｎ塩酸で酸性に
し、次にジクロロメタンで抽出した。抽出を蒸発させ、
白色泡状物としてオクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔メトキ
シ（４−二トロ７エネチル）ホスフィニル１メチルｌ−
６，ｉｎ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾｌ’ｌ、２−ａ〕
〔１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸０．２９ｇ
が得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤｓＯ１）、３００　Ｍ）Ｉｚ）：８．
１９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）ニア、５３（２Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝３．　　８１’ｌｚ）：５，３６（１１１，
ｍ）；４．５１　（１１１，ｍ）：：（，７３（１，５
Ｈｌｄｌ、Ｊ＝　９１（ｚ）：３．６９（１，５１１，
ｄ、Ｊ　＝９　Ｈｚ）；３，５０　（１１Ｔ、ｍ）；３
，０５　（４Ｈ，ｍ）；２．５０−１．６（１１１１，
ｌ１１）。

実施例５０ アセトニトリル１１１１中のオクタヒドロ−９（Ｓ）−
〔〔メ）４シ（４−ニトロ７エネチル）ホスフィニル１
７チル］−６，１０−ジオキソ−６８−ピリダゾ［１，
２−ａ〕〔１２〕］ジアゼピンー１Ｓ）−カルボン酸０
．１ｇの溶液を窒素Ｆにてトリメチルシリルブロマイド
１１で処理した。この溶液を２０℃で３０分間攪拌し、
次に蒸発させた。残渣を水性アセトンに溶解し、この溶
液を３０分間攪拌し、次に蒸発させた。残渣をジエチル
エーテルで処理し、非晶質の固体としてオクタヒドロ−
９（Ｓ）−１１ヒドロキシ（４−ニトロ７エネチル）ホ
スフィニル１メチル］−６，１０−ジオキソ−６■−ピ
リダゾ［１，２−ａ〕〔１，４］ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸０．０７５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ（ＣＩ）、３（’）Ｄ、４００ＭＨｚ）
：８．１　９（２Ｈ，ｄＸ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（
２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝８１（ｚ）；ｂ　、３５　（Ｉ　Ｈｌ
ｍ）：４，５０　（ｉ　Ｈｌｍ）：３　、５２　（Ｉ　
Ｈ−閣）：３．ｉ　　５（Ｉ　Ｈ，＋ｏ）；２，９　Ｂ
６Ｈ，ｍ）；２，４０（２１１ｇｍ）；２．２４　（２
ｔ（、ｍ）；２，０７　（２Ｈ，＋ａ）；１．９０　（
２ＨｅｍＬ　１　、７０　＜３　Ｈ、Ｉｌ）。

実施例５１ メタノール５０１中のオクタヒドロ−９（Ｓ）−〔（ヒ
ドロキシ（４−二トロ７エネチル）ホスフィニル１メチ
ルＪ−６，１０−ジオキソ−６８−ピリダゾ［１，＝２
　　ａｌｌ’ｉ　＋２１ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
ン酸（１，１２ｇを炭素に担持させた１０％パラジウム
上で５時間水素添加した。触媒を炉別し、炉液を蒸発さ
せた。残渣をジエチルエーテルで処理した後、非晶質の
固体として９　（Ｓ　）−〔〔（４−アミノ７エネチル
）ヒドロキシホスフィニル１メチル１−オクタヒドロ−
６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾＩＩ、２−ａＪ［
１２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸０．１ｇが得
られた。

ＮＭＲ：δ（Ｄ２０，３００ＭＨ２）ニア、４３（２Ｈ
＊ｄ−Ｊ＝８　Ｈｚ）；７，３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８　
Ｈｚ）；５．２３（Ｉ　　Ｈ，ｍ）；４，４０（Ｉ　　
Ｈ，ｓ）；３．３　９（１１１，ｍ）；３゜０８（２Ｈ
，輸）；２．９　０（２Ｈ，＋ａ）；２．２　６（４Ｈ
，ｍ）：１．９１　（４Ｈ，ａｔ）；１，７０（２Ｈ，
−）；１，５　Ｂ（ＩＦ５輸）。

実施例５２ 実施例５１に述べた方法と同様にして、オクタヒドロ−
９（Ｓ）−〔〔メトキシ（４−ニトロ７エネチル）ホス
フィニル１７チル］−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ［１，２−ａ〕〔１，４１ジアゼピン−１（Ｓ）−
カルボン酸０．１２５ｇから、ゴム状物として９（Ｓ）
−〔〔４−７ミノ７エネチル）メトキシホスホニル１メ
チル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−ａ〕〔１２〕］ジアゼピンー１Ｓ）−
カルボン酸０．１１２ｇが得られた。

Ｍ　Ｓ　：ａ＋／　ｅ４３７　（Ｍ”　）。

実施例５３ ９（Ｓ）−〔〔４−アミノ７エネチル）メトキシホスフ
ィニル１メチル１−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ
−６Ｈ−ピリダゾ［１＝２　　ａｌＪｌ、４］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸０．１１ｇをアセトニトリル
３ｎ＋Ｉに溶解し、トリメチルシリルブロマイド３１を
加えた。この溶液を２０℃で９０時間攪伸した。蒸発さ
せ、残渣を水性アセトンで処理し、次に再蒸発させ、分
取型商運液体クロマトグラフィーにかけた後、非晶質の
固体としで、オクタヒドロ−９（Ｓ）−（［ヒドロキシ
［４−（１−イミノエチルアミノ）７エネチル）ホスフ
ィニル１７チル］−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ１１，２−ａ〕〔１，４Ｊジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボン酸０゜０２５ｇが得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ（ＣＩ’）３０ｒ）、３（ＩＯＭＨ２）
ニア、４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、２６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）：５゜３５　（Ｉ　Ｈ，１Ｉｌ）；
４．５０（Ｉ　Ｈ，Ｉｌ）；３．４９（Ｉ　Ｈ，Ｍ）；
３，１　５（ＩＨ，＋ｅ）；２．９７６Ｈ，輸）；２．
３９（３■■、鋤）；２，３　８　（２Ｈ，ｍ）；２．
２　４　（２Ｈ，髄）；　２．０５（２Ｈ，＋ｎ）：１
，８　９（２Ｈ，ｍ）：１　．７０６Ｈ，＋ａ）。

次の実施例は本発明によって提供される化合物を含む製
薬学的調製物を説明するものである。

実施例Ａ 次の成分を含有する錠剤を普通の方法で製造することが
できた： Ｕ−郵ｒ剤−当一り一 式Ｉの化合物　　　　　　　　１１１．０１＋１［１ラ
クトース　　　　　　　　１２５．Ｏｔａｇトウモロコ
シ澱粉　　　　　　７５．０１１１ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　４　、　ＯｗＩｇステアリン酸マグネ
シウム　　　１　、　（ｊ−ｏ＋Ｈ。

ＩすＪ！ＪＬ−２−一二Ｉ　　ｊ、、、０−＋ａＢ−−
実施例Ｂ 次の成分を含有するカプセル剤を普通の方法で製造する
ことができた：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、アルキル、アラルキル、ア
   ラルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アミノ
   −アルキル、アシルアミノ−アルキル、モノアルキルア
   ミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、アルコ
   キシカルボニルアミノ−アルキル、ハロ−アルキル、カ
   ルボキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル
   、アルコキシまたはアラルコキシを表わし；Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は各々水素、アルキルまたはアラルキルを表わし
   ；Ｒ＾４及びＲ＾５は各々水素を表わすか、またはＲ＾
   ４及びＲ＾５は一緒になつてオキソを表わし；そしてＸ
   は酸素原子または基−ＮＲ＾６−を表わし、Ｒ＾６は水
   素、アルキルもしくはアラルキルまたは−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−表わし、ｎは０、１または２を表わす、の化合物
   及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシ、アルキル、アラルキルまたは
   アルコキシを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、Ｒ＾２が水素を表わす特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾３が水素を表わす特許請求の範囲第１〜３項の
   いずれかに記載の化合物。 ５、Ｘが酸素原子または基−ＮＨ−もしくは−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−を表わし、ｎは０または１を表わす特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がヒドロキシ、アルキル、アラルキルまたは
   アルコキシを表わし、Ｒ＾２が水素を表わし、Ｒ＾３が
   水素を表わし、そしてＸが酸素原子または基−ＮＨ−も
   しくは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わし、ｎが０または１
   を表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
   化合物。 ７、オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−１０−
   オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジア
   ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ８、オクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔（ヒドロキシ）メチ
   ルホスフイニル〕メチル〕−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
   −ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（
   Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９、オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノ−６，１０−ジ
   オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジア
   ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １０、９（Ｓ）−ジエトキシホスフイニル−オクタヒド
   ロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ
   〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、オクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（メト
   キシ）ホスフイニル〕メチル〕−６，１０−ジオキソ−
   ６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−
   １（Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １２、オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−６，
   １０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，
   ２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １３、９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（３−フエニルプロピ
   ル）ホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１０
   −ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕
   ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １４、９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（フエネチル）ホスフ
   イニル〕アミノ〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ
   −ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（
   Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １５、９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（２−フエネチル）ホ
   スフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−
   ６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−
   １（Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １６、９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
   ホスフイニル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−
   ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ
   ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １７、９（Ｓ）−ジメトキシホスフイニルメチル−オク
   タヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，
   ２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
   メチル、９（Ｓ）−ジメトキシホスフイニルメチル−オ
   クタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−
   ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチ
   ル、オクタヒドロ−９（Ｓ）−ホスホノメチル−１０−
   オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジア
   ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔〔
   （エトキシ）メチルホスフイニル〕メチル〕−オクタヒ
   ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−
   ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチ
   ル、９（Ｓ）−ジエトキシホスフイニル−オクタヒドロ
   −６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕
   〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、
   ９（Ｓ）−ジエトキシホスフイニルメチル−オクタヒド
   ロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ
   〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル
   、９（Ｓ）−〔〔エトキシ（３−フエニルプロピル）ホ
   スフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオ
   キソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼ
   ピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔〔ベ
   ンジルオキシ（フエネチル）ホスフイニル〕アミノ〕−
   オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２
   −ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベ
   ンジル、９（Ｓ）−（ジベンジルホスホノキシ）−オク
   タヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，
   ２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
   ｔｅｒｔ．ブチル、 ９（Ｓ）−〔ベンジルオキシ（フエネチル）ホスフイニ
   ルオキシ〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
   −ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（
   Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチル、９（Ｓ）−〔（ジ
   ベンジルオキシホスフイニル）アミノ〕−オクタヒドロ
   −１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，
   ２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル及び、 ９（Ｓ）−〔（ジベンジルオキシホスフイニル）アミノ
   〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１
   ，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
   酸から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、９（Ｓ）−〔ベンジルオキシ（４−フエニルブチ
   ル）ホスフイニルオキシ〕−オクタヒドロ−６，１０−
   ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジ
   アゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチル、 ９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
   イニルオキシ〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−
   ６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−
   １（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−〔〔ベンジルオキシ
   （ベンジル）ホスフイニル〕アミノ〕−オクタヒドロ−
   １０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２
   〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル、９（Ｓ
   ）−〔〔ベンジルオキシ（３−フエニルプロピル）ホス
   フイニル〕アミノ〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６
   Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１
   （Ｓ）−カルボン酸ベンジル、 ９（Ｓ）−〔〔ベンジルオキシ（４−フエニルブチル）
   ホスフイニル〕アミノ〕−オクタヒドロ−１０−オキソ
   −６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン
   −１（Ｓ）−カルボン酸ベンジル、 ９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（ベンジル）ホスフイニル〕
   アミノ〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダ
   ゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
   ルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）ホ
   スフイニル〕アミノ〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−
   ６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−
   １（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（４
   −フエニルブチル）ホスフイニル〕アミノ〕−オクタヒ
   ドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔
   １，２〕ジアゼピン−（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔（エトキシ）（５−フエニルペンチル）ホ
   スフイニル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６
   Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１
   （Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔（エトキシ）
   （４−フエニルブチル）ホスフイニル〕−オクタヒドロ
   −６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕
   〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、
   ９（Ｓ）−〔（エトキシ）（３−フエニルプロピル）ホ
   スフイニル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６
   Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１
   （Ｓ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔（エトキシ）
   （フエネチル）ホスフイニル〕−オクタヒドロ−６，１
   ０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２
   〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸メチル、 ９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（５−フエニルペンチル）ホス
   フイニル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
   −ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（
   Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
   イニル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
   ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ
   ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）ホス
   フイニル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
   −ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（
   Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔ヒドロキシ（フエネチル）ホスフイニル〕
   −オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ
   〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カル
   ボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔エトキシ（フエネチル）ホスフイニル〕
   メチル〕−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
   ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ
   ）−カルボン酸メチル、９（Ｓ）−〔〔ヒドロキシ（フ
   エネチル）ホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６
   ，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１
   ，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔エトキシ（フエネチル）ホスフイニル］
   メチル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダ
   ゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
   ルボン酸メチル、 ９（Ｓ）−〔（エトキシ）（４−フエニルブチル）ホス
   フイニル〕−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリ
   ダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−
   カルボン酸メチル、 ９（Ｓ）−〔〔（４−ベンジルオキシブチル）（エトキ
   シ）ホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１０
   −ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕
   ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸エチル、 ９（Ｓ）−〔〔（４−ベンジルオキシブチル）（ヒドロ
   キシ）ホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１
   ０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２
   〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、 ９（Ｓ）−〔〔（４−ヒドロキシブチル）（ヒドロキシ
   ）ホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１０−
   ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジ
   アゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−〔〔（４
   −アミノブチル）（エトキシ）ホスフイニル〕メチル〕
   −オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ
   〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カル
   ボン酸、９（Ｓ）−〔〔（４−アミノブチル）ヒドロキ
   シ）ホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１０
   −ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕
   ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、オクタヒドロ−９
   （Ｓ）−〔〔メトキシ（４−ニトロフエネチル）ホスフ
   イニル〕メチル〕−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
   ゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
   ルボン酸ｔｅｒｔ．ブチル、 オクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔メトキシ（４−ニトロフ
   エネチル）ホスフイニル〕メチル〕−６，１０−ジオキ
   ソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピ
   ン−１（Ｓ）−カルボン酸、オクタヒドロ−９（Ｓ）−
   〔〔ヒドロキシ（４−ニトロフエネチル）ホスフイニル
   〕メチル〕−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１
   ，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
   酸、９（Ｓ）−〔〔（４−アミノフエネチル）ヒドロキ
   シホスフイニル〕メチル〕−オクタヒドロ−６，１０−
   ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジ
   アゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸、９（Ｓ）−〔〔（４
   −アミノフエネチル）メトキシホスフイニル〕メチル〕
   −オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ
   〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−カル
   ボン酸及びオクタヒドロ−９（Ｓ）−〔〔（ヒドロキシ
   ）〔４−（１−イミノエチルアミノ）フエネチル〕ホス
   フイニル〕メチル〕−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
   ダゾ〔１，２−ａ〕〔１，２〕ジアゼピン−１（Ｓ）−
   カルボン酸から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ 式中、Ｒ＾３＾０はアルキルまたはアラルキルを表わし
   、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、そしてｎ＾１は１ま
   たは２を表わす、 の化合物。 ２０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IVａ 式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々水素を表わすか、または
   Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒になつてオキソを表わし；Ｒ＾
   ３＾０はアルキルまたはアラルキルを表わし；そしてＸ
   ＾２は酸素原子または基−ＮＲ＾６＾１−を表わし、Ｒ
   ＾６＾１はアルキルまたはアラルキルを表わす、 の化合物。 ２１、治療的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の化合物。 ２２、抗高血圧剤として使用するための特許請求の範囲
   第１〜１８項のいずれかに記載の化合物。 ２３、特許請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の
   化合物を製造するにあたり、 ａ）Ｒ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−ア
   ルキル、アシルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−
   アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、ア
   ルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラ
   ルコキシを表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々アルキルま
   たはアラルキルを表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒にな
   つてオキソを表わし、そしてＸが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   を表わし、ｎが特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
   る式 I の化合物を製造するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、ｎは特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、Ｒ
   ＾３＾０はアルキルまたはアラルキルを表わし、そして
   Ｈａｌはハロゲン原子を表わす、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１＾０はアルキル、アラルキル、アラルコキ
   シ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、ジアルキルア
   ミノ−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキ
   ル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまた
   はアラルコキシを表わし、そしてＲ＾２＾０はアルキル
   またはアラルキルを表わす、 の化合物と反応させるか、 ｂ）Ｒ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−ア
   ルキル、アシルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−
   アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、ア
   ルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラ
   ルコキシを表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々アルキルま
   たはアラルキルを表わし、そしてＸが酸素原子または基
   −ＮＲ＾６−を表わし、Ｒ＾６が水素、アルキルまたは
   アラルキルを表わす式 I の化合物を製造するために、
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、Ｒ＾３＾０は上記の意味を有し、そしてＸ
   ＾１は酸素原子または基−ＮＲ＾６−を表わし、Ｒ＾６
   は上記の意味を有する、の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾２＾０及びＨａｌは上記の意味
   を有する、 の化合物と反応させるか、 ｃ）Ｒ＾２がアルキルまたはアラルキルを表わし、Ｒ＾
   ４及びＲ＾５が一緒になつてオキソを表わし、そしてＸ
   が−ＣＨ＿２−を表わす式 I の化合物を製造するため
   に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒ＾３は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
   る、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２＾０は上記の意味を有し、そし
   てＲ＾７はアルキル、アラルキルまたはトリアルキルシ
   リルを表わす、 の化合物と反応させるか、 ｄ）Ｒ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−ア
   ルキル、アミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、
   モノアルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−ア
   ルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、アル
   コキシカルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラル
   コキシを表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々アルキルまた
   はアラルキルを表わし、そしてＲ＾４及びＲ＾５が各々
   水素原子を表わす式 I の化合物を製造するために、Ｒ
   ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−アルキル
   、アミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、モノア
   ルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル
   、アルコキシカルボニルアミノ−アルキル、アルコキシ
   カルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラルコキシ
   を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々アルキルまたはアラ
   ルキルを表わし、そしてＲ＾４及びＲ＾５が一緒になつ
   てオキソを表わす式 I の化合物を還元するか、 ｅ）Ｒ＾１がヒドロキシ、アルコキシまたはアラルコキ
   シを表わし、Ｒ＾２が水素、アルキルまたはアラルキル
   を表わし、そして／またはＲ＾３が水素、アルキルまた
   はアラルキルを表わし、ただし、Ｒ＾１はヒドロキシを
   表わし、そして／またはＲ＾２及びＲ＾３の少なくとも
   一方は水素を表わす式 I の化合物を製造するために、
   Ｒ＾１がヒドロキシ、アルコキシまたはアラルコキシを
   表わし、Ｒ＾２が水素、アルキルまたはアラルキルを表
   わし、そして／またはＲ＾３が水素、アルキルまたはア
   ラルキルを表わし、ただし、Ｒ＾１は水素以外のものを
   表わし、そして／またはＲ＾２及びＲ＾３の少なくとも
   一方は水素以外のものを表わす式 I の化合物を適当に
   脱エステル化するか、 ｆ）Ｒ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−ア
   ルキル、ヒドロキシ−アルキル、アミノ−アルキル、ア
   シルアミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アルキル
   、ジアルキルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニル
   アミノ−アルキル、ハロ−アルキル、カルボキシ−アル
   キル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシま
   たはアラルコキシを表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々ア
   ルキルまたはアラルキルを表わし、そしてＸが基−ＮＲ
   ＾６＾１−を表わし、Ｒ＾６＾１がアルキルまたはアラ
   ルキルを表わす式 I の化合物を製造するために、Ｒ＾
   １がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−アルキル、
   ヒドロキシ−アルキル、アミノ−アルキル、アシルアミ
   ノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、ジアル
   キルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−
   アルキル、ハロ−アルキル、カルボキシ−アルキル、ア
   ルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまたはアラ
   ルコキシを表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々アルキルま
   たはアラルキルを表わし、そしてＸが基−ＮＨ−を表わ
   す式 I の化合物をアルキル化またはアラルキル化する
   か、ｇ）Ｒ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ
   −アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アミノ−アルキル
   、アシルアミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アル
   キル、ジアルキルアミノ−アルキル、アルコキシカルボ
   ニルアミノ−アルキル、ハロ−アルキル、カルボキシ−
   アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキ
   シまたはアラルコキシを表わし、Ｒ＾２がアルキルまた
   はアラルキルを表わし、そしてＲ＾３がアルキルまたは
   アラルキルを表わす式 I の化合物を製造するために、
   Ｒ＾１がアルキル、アラルキル、アラルコキシ−アルキ
   ル、ヒドロキシ−アルキル、アミノ−アルキル、アシル
   アミノ−アルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、ジ
   アルキルアミノ−アルキル、アルコキシカルボニルアミ
   ノ−アルキル、ハロ−アルキル、カルボキシ−アルキル
   、アルコキシカルボニル−アルキル、アルコキシまたは
   アラルコキシを表わし、Ｒ＾２がアルキルまたはアラル
   キルを表わし、そしてＲ＾３が水素を表わす式 I の化
   合物を適当にエステル化するか、 ｈ）Ｒ＾１がヒドロキシ−アルキルを表わし、そしてＲ
   ＾２及びＲ＾３が各々水素またはアルキルを表わす式
   I の化合物を製造するために、Ｒ＾１がアリールオキシ
   −アルキルを表わし、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々水
   素またはアルキルを表わす式 I の化合物を接触水素添
   加するか、 ｉ）Ｒ＾１がハロ−アルキルを表わし、そしてＲ＾２及
   びＲ＾３が各々アルキルまたはアラルキルを表わす式
   I の化合物を製造するために、Ｒ＾１がヒドロキシ−ア
   ルキルを表わし、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々アルキ
   ルまたはアラルキルを表わす式 I の化合物をハロゲン
   化するか、 ｊ）Ｒ＾１がアミノ−アルキルまたはモノアルキルアミ
   ノ−アルキルを表わし、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々
   アルキルまたはアラルキルを表わす式 I の化合物を製
   造するために、Ｒ＾１がヒドロキシ−アルキルを表わし
   、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々アルキルまたはアラル
   キルを表わす式 I の化合物におけるヒドロキシ−アル
   キル基をアミノ−アルキルまたはモノアルキルアミノ−
   アルキル基に転化するか、 ｋ）Ｒ＾１がアミノ−アルキルまたはモノアルキルアミ
   ノ−アルキルを表わし、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々
   アルキルまたはアラルキルを表わす式 I の化合物を製
   造するために、Ｒ＾１がハロ−アルキルを表わし、そし
   てＲ＾２及びＲ＾３が各々アルキルまたはアラルキルを
   表わす式 I の化合物をアンモニアまたはモノアルキル
   アミンと反応させるか、ｌ）Ｒ＾１がアシルアミノ−ア
   ルキルを表わし、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々アルキ
   ルまたはアラルキルを表わす式 I の化合物を製造する
   ために、Ｒ＾１がアミノ−アルキルを表わし、そしてＲ
   ＾２及びＲ＾３が各々アルキルまたはアラルキルを表わ
   す式 I の化合物をアシル化するか、或いは ｍ）Ｒ＾１がカルボキシ−アルキルを表わし、そしてＲ
   ＾２及びＲ＾３が各々アルキルまたはアラルキルを表わ
   す式 I の化合物を製造するために、Ｒ＾１がヒドロキ
   シ−アルキルを表わし、そしてＲ＾２及びＲ＾３が各々
   アルキルまたはアラルキルを表わす式 I の化合物を酸
   化し、そして ｎ）必要に応じて、式 I の化合物においてＲ＾１に存
   在するニトロ−置換されたフェニル基をアミノ−置換さ
   れたフェニル基に還元し、そして／または ｏ）必要に応じて、式 I の化合物においてＲ＾１に存
   在するアミノ−置換されたフェニル基を、トリアルキル
   シリルハライドの存在下において、アルキルシアナイド
   との反応によつてイミノアルキルアミノ基に転化し、そ
   して／または ｐ）必要に応じて、得られるジアステレオ異性ラセミ体
   の混合物をジアステレオ異性ラセミ体または光学的に純
   粋なジアステレオ異性体に分離し、そして／または ｑ）必要に応じて、得られるラセミ体を光学的対掌体に
   分割し、そして ｒ）必要に応じて、得られる式 I の化合物を製薬学的
   に許容し得る塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１８項のいずれ
   かに記載の化合物の製造方法。 ２４、式 I の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩
   を態様ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ
   ）、ｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｐ）、ｑ）及び／または
   ｒ）に従つて製造する特許請求の範囲第２３項記載の方
   法。 ２５、特許請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有することを特
   徴とする薬剤。 ２６、特許請求の範囲第１〜１８項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する抗高血圧
   剤。 ２７、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜１８項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２８、抗高血圧剤としての特許請求の範囲第１〜１８項
   のいずれかに記載の化合物の使用。 ２９、抗高血圧剤の製造における特許請求の範囲第１〜
   １８項のいずれかに記載の化合物の使用。 ３０、特許請求の範囲第２３項または第２４項記載の方
   法或いは明らかにその化学的に同等の方法で製造した一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、アルキル、アラルキル、ア
   ラルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アミノ
   −アルキル、アシルアミノ−アルキル、モノアルキルア
   ミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、アルコ
   キシカルボニルアミノ−アルキル、ハロ−アルキル、カ
   ルボキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル
   、アルコキシまたはアラルコキシを表わし；Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は各々水素、アルキルまたはアラルキルを表わし
   ；Ｒ＾４及びＲ＾５は各々水素を表わすか、またはＲ＾
   ４及びＲ＾５は一緒になつてオキソを表わし；そしてＸ
   は酸素原子または基−ＮＲ＾６−を表わし、Ｒ＾６は水
   素、アルキルもしくはアラルキルまたは−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−を表わし、ｎは０、１または２を表わす、の化合
   物及びその製薬学的に許容し得る塩。