JPS6259694B2 - - Google Patents

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JPS6259694B2
JPS6259694B2 JP53061582A JP6158278A JPS6259694B2 JP S6259694 B2 JPS6259694 B2 JP S6259694B2 JP 53061582 A JP53061582 A JP 53061582A JP 6158278 A JP6158278 A JP 6158278A JP S6259694 B2 JPS6259694 B2 JP S6259694B2
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JP
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hydrogen
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addition salt
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JP53061582A
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JPS53147038A (en
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Jefurii Mein Buraian
Jon Baaro Jefurii
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Publication of JPS53147038A publication Critical patent/JPS53147038A/ja
Publication of JPS6259694B2 publication Critical patent/JPS6259694B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は心臓刺激剤、詳言すれば該特性を有す
る新規アルカノールアミン誘導体に関する。 英国特許第1455116号明細書には、殊に式： 〔式中Ｙはイミノ基、アルキルイミノ基、イミ
ノアルキレン基又はイミノアルキレンオキシ基で
あつてよく、R1は水素か、又はアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基又はアリール基の
ような炭化水素基であつてよい〕のアルカノール
アミン誘導体が記載されかつ特許請求されてい
る。これらの化合物がβ−アドレナリン作動神経
遮断作用と共に実質的な心臓刺激作用を有してい
ることが述べられている。この定義はその範囲内
に、Ｙがジ置換イミノ基でありかつ置換基R1が
脂肪族置換基であり、その際に全−YR1基が酸素
原子を含有する化合物を包含しない。 理想的な心臓刺激剤はイヌにおいて、心臓反射
を除いて、イソプレナリンにより同一条件下に起
される心搏数増加の約1/2の心搏数増加、有利に
はイソプレナリンにより惹起されるそれの45〜60
％であるべきであり、それは低い経口用量でこの
心搏数増加作用を機能しかつ実質的に、この低い
経口用量で、相応する用量でイソプレナリンによ
り惹起される血圧低下作用を回避すべきである。
前記の英国特許第1455116号明細書に詳細に挙げ
られている化合物は、該明細書中に記載の多くの
化合物が実質的な強心特性を有しているにもかか
わらず、この特性平衡を必ずしも有しているとは
限らない（以下これを心臓選択性β−アドレナリ
ン作動神経興奮特性と記載する）。 ところで、前記明細書に記載されている化合物
に緊密に関連しているが、この明細書の特許請求
の範囲には包含されない特定の化合物が心臓選択
性β−アドレナリン作動神経興奮性特性の所望の
平衡を有していることが判明し、これに本発明は
基いている。 本発明により、式： 〔式中同じか又は異なつていてよいR3及びR4
は各々水素又はヒドロキシ基であるが、但しR3
及びR4の少なくとも一方はヒドロキシ基であ
り、かつＲは水素、メチル基又はエチル基であり
かつR2はメチル基、エチル基又は式：−
CH2CH2OR（式中Ｒは前記のものを表わす）の
基であるかもしくはＲとR2は一緒になつてエチ
レン（−CH2CH2−）基を形成する〕のアルカノ
ールアミン誘導体又はその酸付加塩が得られる。 本発明によるアルカノールアミン誘導体が不斉
炭素原子、即ちアルカノールアミン側鎖中の−
CHOH−基の炭素原子を有することが認めら
れ、それ故ラセミ形及び光学活性形で存在し得
る。本発明が、β−アドレナリン作動神経興奮作
用を有する、アルカノールアミン誘導体のラセミ
形及び任意の光学活性形を包含することは明らか
であり、その際にラセミ形を光学活性形にいかに
分割し得るかかつこれらの形のβ−アドレナリン
作動神経興奮作用をいかに確定し得るかは一般的
な知識に関することがらである。更にβ−アドレ
ナリン作動神経興奮作用が、前記の−CHOH−
基の“Ｓ”絶対配置を有する光学活性形で優れて
いることは明らかである。 例えば、本発明によるアルカノールアミン誘導
体の好適な酸付加塩は、無機酸から誘導される
塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ホ
スフエート又はサルフエート、もしくは有機酸か
ら誘導される塩、例えばオキサレート、フマレー
ト、ラクテート、タルトレート、アセテート、サ
リチレート、チトレート、ベンゾエート、β−ナ
フトエート、アジペート又は１，１−メチレン−
ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）、も
しくは酸性合成樹脂から誘導される塩、例えばス
ルホン化ポリスチレン樹脂である。 本発明による詳細なアルカノールアミン誘導体
は後記の実施例に記載する。これらのうち優れて
いる化合物は、１−（ｐ−ヒドロキシフエノキ
シ）−３−β−（モルホリノカーボンアミド）エチ
ルアミノ−２−プロパノール、特にそのＳ−
（−）−異性体又はその酸付加塩である。 本発明によるアルカノールアミン誘導体は、化
学的に類縁の化合物を製造するのに有用であるこ
とが知られている任意の化学的方法で製造してよ
く、殊に英国特許第1455116号明細書中の類縁化
合物の製造について記載されている任意の方法に
より製造することができる。 更に、本発明によりこのアルカノールアミン誘
導体の製法が得られ、これは６つの残基、即ち (i) 式： 〔式中同じか又は異なつていてよいR13及び
R14は各々水素又は式：R5O−（式中R5は水素又
は保護基を表わす）の基を表わすが、但しR13
及びR14の少なくとも一方は式：R5O−の基で
ある〕のアリールオキシ基 (ii) 式： （式中R6は水素又は保護基を表わす）の基 (iii) 式：−NR7−〔式中R7は水素又は保護基を表
わす〕の基 (iv) 式：−CH2CH2NR8−〔式中R8は水素又は保
護基を表わす〕の基 (v) カルボニル（−CO−）基及び (vi) 式： 〔式中Ｒ及びR2は前記のものを表わす〕の
基を、そのような目的に関して公知である化学
的方法により順次に集合し、その後R5，R6，
R7及びR8の１個以上が保護基である場合その
１個以上の保護基を除去することを包含する。 集合の種々の工程を任意の可能な順序で実施す
ることができ、殊に英国特許第1455116号明細書
に記載の反応の順序を本発明によるアルカノール
アミン誘導体の合成に適用することができる。保
護基R6，R7及びR8は前記明細書に記載の相応す
る保護基と同じであつてよくかつR5は保護基で
ある場合ベンジル基であると有利である。 本発明によるアルカノールアミン誘導体の１つ
の優れている製法は、式： 〔式中R6，R13及びR14は前記のものを表わし
かつＺは置換可能な基を表わす〕の化合物を式： HNR2−CH2CH2OR 〔式中Ｒ及びR2は前記のものを表わす〕のア
ミンと反応させ、次に存在する任意の保護基を除
去することを包含する。有利には、R6はベンジ
ル基でありかつR13とR14の一方又は両方は有利に
はベンジルオキシ基であり、その際にベンジル基
は水素添加分解により除去する。 本発明によるアルカノールアミン誘導体の第２
の優れている製法は、式： 〔式中R13及びR14は前記のものを表わす〕の化
合物を式： 〔式中Ｒ，R2及びR6は前記のものを表わす〕
の化合物と反応させ、次に存在する任意の保護基
を除去することを包含する。有利には、R6は水
素でありかつR13及びR14の一方又は両方は殊にベ
ンジルオキシ基であり、その際にベンジルの部分
は水素添加分解により除去する。 本発明による第３の優れている製法は、 ［式中R13及びR14は前記のものを表わす］の化
合物を式： ［式中Ｒ，R2及びR6は前記のものを表わす］
の化合物と反応させ、次に存在する任意の保護基
を除去し、その後ラセミ体アルカノールアミン誘
導体を常法でその光学活性の対掌体に分割してよ
く及び／又は遊離塩基形のアルカノールアミン誘
導体を酸と反応させることによりその酸付加塩に
変換してよいことを包含する。 本発明によるアルカノールアミン誘導体の光学
活性対掌体は、本発明による相応するラセミのア
ルカノールアミン誘導体を常法で分割することに
より得られる。 該分割は、ラセミのアルカノールアミン誘導体
を光学活性酸と反応させ、次にこのようにして得
られた塩のジアステレオマー混合物を稀釈剤又は
溶剤、例えばエタノールから分別結晶させ、その
後光学活性アルカノールアミン誘導体を塩基で処
理することにより塩から単離する。例えば、適当
な光学活性酸は（＋）−又は（−）−２，３：４，
５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−
グロン酸である。 この分割法は、塩のジアステレオマー混合物の
１回の分別結晶後に得られた遊離塩基形の部分分
割されたアルカノールアミン誘導体を可溶化剤、
例えば第一アミン、例えばアリルアミンにより、
比較的無極性の稀釈剤又は溶剤、例えば石油エー
テル中で処理することにより促進することができ
る。 遊離塩基形の本発明のアルカノールアミン誘導
体は常法により酸と反応させて酸付加塩に変える
ことができる。 前記のように本発明のアルカノールアミン誘導
体又はその酸付加塩はβ−アドレナリン作動神経
興奮作用を持ち、更にこの作用は心臓選択性であ
る。該作用はカテコールアミンを除くためにシロ
シンゴピン（syrosingopine）で前処理したイヌ
に本発明の化合物を投与することにより惹起され
る心搏の増加（心臓を孤立させるために迷走神経
は遮断）及び同じイヌの神経支配除去した後脚の
血圧が該後脚に一定の血流量で潅注する際に降下
しないことにより示すことができる。公知の心臓
選択性ではない心臓刺激剤イソプレナリンとは異
なり、本発明の優れたアルカノールアミン誘導体
又はその塩は経口投与で良好に吸収され、かつ作
用の実質的な持続性を有する。イヌで効果的な心
臓興奮を惹起する本発明のアルカノールアミン誘
導体の用量で毒性の徴候は現われない。 前記の犬の心臓及び後肢中のβ−アドレナリン
受容体に対する本発明による化合物の刺激作用及
び同受容体に対するイソプレナリンの刺激作用は
次のようにして測定した。 試験動物の調製 体重10〜16.5Kgのいずれかの性のビーグル犬を
２日間シロシンゴピン（syrosingopine）で処理
し（皮下用量５mg／Kg）て、カテコールアミンを
除去した。犬をペントバルビトン（静脈内に20
mg／Kg）で麻酔処理し、30分毎に静脈内に２mg／
Kgで投与した。気管切開しかつポンプで供給され
る室内空気中の酸素40％の混合物を使つて人工通
気を開始した。 左後肢を潅流させるため腹大動脈を脇腹切開に
より露出させかつ腎動脈以下のすべての血管を結
さくした。血液を腹大動脈中のカニユーレを通し
て吸引し、かつ左大腿動脈中に挿入したカニユー
レを通してローラポンプにより動物に戻した。血
液凝固はヘパリン（用量500i.u.／Kg）の静脈内注
入により阻止した。ポンプには５％ｗ／ｖのデキ
ストロース中のイギリス薬局方のデキストラン
150注射液150mlを装入した。 次の神経を切断した：後肢への血管への神経支
配を除去するために左大腿神経、左脊髄神経及び
レベルL7の交感神経鎖、並びに心臓の神経支配
の除去を完全にするために首の迷走神経。 潅流後肢の動脈圧は潅流カニユーレの管腔を通
して挿入したポリエチレンカニユーレにより記録
した。全身系動脈圧は右頚動脈中に挿入したカニ
ユーレを通して記録した。それぞれのカニユーレ
にはストレインゲージ圧力計が接続しかつD.C.
ブリツジ増幅器による増幅後に圧力をUV記録計
で記録した。 心電図リードを記録しかつその信号を使つて
カルジオタコメータを作動させた。 動脈血液の試料は各実験を通して間隔をもつて
吸引しかつPH，PO2，PCO2を血中ガス分析器を
使つて測定した。最後の一回換気PCO2は、気管
からの呼気を赤外線二酸化炭素分析器中に吸引す
ることにより連続的に測定する。動脈PCO2は34
〜42mmHgにかつ動脈PHは7.35〜7.43に、呼吸の調
節又は1.0M NaCO3の静脈内注入により維持し
た。食道温度はサーミスター試料から記録しかつ
動物の上方及び下方から加熱灯により37±１℃に
維持した。 化合物の投与 初めにイソプレナリンの作用効果を測定した。
範囲0.05μｇ／Kg〜10μｇ／Kgのイソプレナリン
静脈内注入に関連して、心搏数及び後肢潅流圧に
おけるピーク変化に対する用量レスポンス曲線を
プロツトした。各注入後に、心搏数及び後肢潅流
圧が元の対照値の10％の範囲内に戻つたら次の注
入を行なつた。注入量は常に上昇させた。イソプ
レナリンの真の最大レスポンスを得るために、大
用量を投与しなければならず、かつ大きな反復用
量は標本に対して有害な作用を有する。それ故、
イソプレナリンに対する計算による最大レスポン
スを、心搏数における変化量の逆数をイソプレナ
リン用量の逆数に対してプロツトすることによつ
て得た。その際にイソプレナリンの高用量は４つ
だけ使つた。用量の逆数がゼロになつたときのプ
ロツトの中断が計算最大レスポンスを与える。一
般に、実験最大レスポンスと計算最大レスポンス
との間の差は10〜200搏数／分程度、即ちイソプ
レナリンにより誘発される全体的な変化量の約５
〜10％であつた。 イソプレナリンの最終注入後に心搏数及び後肢
潅流圧が対照値に戻つたとき、約45分してから、
試験化合物の静脈内注入による心搏及び後肢潅流
圧に対する蓄積用量レスポンス曲線を用量範囲１
μｇ／Kg〜１mg／Kgで作成した。使つた蓄積用量
は１μｇ／Kg，２μｇ／Kg，10μｇ／Kg，20μ
ｇ／Kg，50μｇ／Kg，100μｇ／Kg，200μｇ／
Kg，300μｇ／Kg，１mg／Kgであつた。各投与間
の時間は３〜５分でありかつ化合物に対する定常
状態のレスポンスが得られたときに記録をした。 結 論 ICI 118587として公知の本発明による化合物１
−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）−３−β−（モル
ホリノカーボンアミド）エチルアミノ−２−プロ
パノールにより得られた結果を図示した。他の化
合物についても同様にプロツトした。これらのグ
ラフから計算されたパラメータは次の通りであ
る： 心搏数（HR）に対する作用 試験化合物のED50（HR）は、該化合物により
誘発することのできる心搏数における最大増加の
半分を惹起するのに必要な用量と定義する。該化
合物の固有交換神経興奮作用のパーセントは
（ISA％）、この化合物により生じる心搏数の最大
増加値を同じ犬を使つてイソプレナリンにより生
じる心搏数における最大増加値のパーセントとし
て表わして定義する。即ちＸ／Ｙ×100である。 その測定結果は添付図面の第１図より明らかで
ある。 後肢潅流圧（HLPP）に対する作用 試験化合物のED50（HLPP）はHLPPにおける
最大減少値の半分を誘発するのに必要な用量とし
て定義される。ICI 118587の場合には、HLPPに
対して作用せず、それ故、この化合物のED50
（HLPP）は無限である。該化合物の固有好感神
経興奮作用のパーセントは（ISA％）、この化合
物により生じるHEPPにおける最大減少値を同じ
犬を使つてイソプレナリンにより生じるHLPPに
おける最大減少値のパーセントとして表わして定
義する。ICI 118587のこの数値はゼロである。こ
の測定結果は添付した第２図に示した。 心臓選択性 心臓選択性の測定はED50（HR）−比である。 本願中に記載の化合物で得られた結果を次表に
示す：
【表】
【表】 英国特許第1455116号明細書（＝特開昭49−
94638号公報）に記載された式： を有する優れた化合物で得られた結果は次の通り
である。
【表】 本発明による化合物が従来の化合物よりも著し
く高い選択性を有することが明らかである。 前記の本発明による優れた化合物である１−
（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）−３−β−（モノホ
リノカーボンアミド）エチルアミノ−２−プロパ
ノールのラツト及びマウスの経口致死量は２ｇ／
Kgより高く、これはこのような小型動物に投与し
得る最大投与量である。 マウスの静脈内中央致死量（LD50）は約205
mg／Kg、ラツトでは約155mg／Kgである。 イヌの急性試験では1200mg／Kgまでの投与量レ
ベルで死ななかつた。 本発明のアルカノールアミン誘導体はヒトを含
む温血動物に作用成分として本発明のアルカノー
ルアミン誘導体又は酸付加塩少なくとも１種及び
製薬学的に認容性の稀釈剤又は賦形剤から成る製
薬組成物の形状で投与することができる。 好適な組成物は例えば錠剤、カプセル、水性又
は油性溶液又は懸濁液、エマルジヨン、注入可能
な水性又は油性溶液又は懸濁液、分散性粉剤、ス
プレー又はエーロゾル処方剤である。 製薬組成物は本発明のアルカノールアミン誘導
体の他に鎮静薬、例えばフエノバルビトン、メプ
ロバメート、クロルプロマジン及びベンゾジアゼ
ピン鎮静薬、例えばクロルジアゼポキシド及びジ
アゼパム、血管拡張薬、例えばグリセリルトリニ
トレート、ペンタニリトリトールテトラニトレー
ト及びイソソルビドジニトレート、利尿剤、例え
ばクロルチアジド、降圧剤、例えばレセルピン、
ベタニジン及びグアネチジン、心臓膜安定剤、例
えばキニジン、パーキンソン病及び他の振せんの
治療で使用される剤、例えばベンズヘキソール、
強心剤、例えばジギタリス調剤、α−アドレナリ
ン遮断薬、例えばフエントールアミン及び交感神
経興奮性気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、
オルシプレナリン、アドレナリン及びエフエドリ
ンから選択される１種又は数種の薬剤を含有して
よい。 ヒトで急性又は慢性心臓欠陥の治療に使用する
際にアルカノールアミン誘導体はヒトに１日当り
10mg〜200mgの総経口用量で６〜８時間間隔で、
又は１mg〜100mgの静脈内用量で与えられるもの
と思われる。 優れた経口投与形は作用成分10〜100mg、有利
に10〜50mgを含む錠剤又はカプセルである。優れ
た静脈投与形は作用成分0.05〜1w／ｖ％、特に
0.1w／ｖ％を含む、アルカノールアミン誘導体
又はその非毒性酸付加塩の滅菌水溶液である。 次に実施例につき本発明を詳説する。 例 １ トルエン（15ml）中の３−Ｎ−（β−アミノエ
チル）−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（ｐ−ベンジル
オキシフエノキシ）−２−プロパノール（4.06
ｇ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（2.5ｇ）、次
いでクロル蟻酸フエニル（1.6ｇ）を添加する、
混合物の温度は50℃に上昇する。水を添加し、混
合物を濾過しかつ固体生成物をトルエンで洗い、
かつ乾かす。このようにして融点63〜65℃の３−
Ｎ−（β−フエノキシカルボンアミドエチル）−Ｎ
−ベンジルアミノ−１−（ｐ−ベンジルオキシフ
エノキシ）−２−プロパノールが得られる。 該化合物（2.63ｇ）、モルホリン（0.48ｇ）及
びトルエン（25ml）の混合物を100℃で72時間加
熱し、冷却しかつエーテルで希釈する。混合物を
2N−水酸化ナトリウム水溶液で、次いで水で洗
い、乾かし、かつ減圧下に蒸発乾固する。残渣を
エタノール（20ml）と酢酸（20ml）の混合物中に
溶かし、30％パラジウム／木炭触媒（0.1ｇ）を
加え、かつ混合物を実験室温度及び一圧力で水素
250mlが吸収されるまで水素と一緒に振盪する。
混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固し、か
つ残渣をエタノール中に溶かす。過剰の、エタノ
ール中の蓚酸飽和溶液を添加し、混合物を濾過
し、かつ固体生成物を沸騰エタノールで洗い、か
つ乾かす。１−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）−３
−β−（モルホリノカルボンアミド）エチルアミ
ノ−２−プロパノールハイドロゲン オキサレー
ト（融点168〜169℃、分解）が得られる。 前記の方法を、ｐ−ベンジルオキシフエノキシ
化合物の代わりに相応するｍ−ベンジルオキシフ
エノキシ化合物を使用して繰り返す。融点122〜
126℃の１−（ｍ−ヒドロキシフエノキシ）−３−
β−（モルホリノカルボンアミド）エチルアミノ
−２−プロパノールハイドロゲンオキサレートが
得られる。 例 ２ 例１の方法をモルホリンの代りに相応する二級
アミンを使用して繰り返す。次の表に挙げる化合
物が得られる。
【表】 例 ３ ４−（Ｎ−β−アミノエチルカルバモイル）モ
ルホリンハイドロゲンスルフエート（12.7ｇ）、
水酸化カリウム（7.0ｇ）及びイソプロパノール
（10ml）の撹拌混合物にイソプロパノール（６
ml）中の１−ｐ−ベンジルオキシフエノキシ−
２，３−エポキシプロパン（11.5ｇ）の懸濁液を
添加し、混合物を45℃で１時間撹拌し、次いで減
圧下に蒸発乾固する。残留油状物を水と一緒に撹
拌し、混合物を濾過しかつ固体残渣をアセトン中
に溶かす。プロパノール中の塩化水素の30w／ｗ
％溶液を混合物のPH値がPH２を下回るまで添加
し、かつ混合物を濾過する。固体残渣を水から結
晶化させ、１−ｐ−ベンジルオキシフエノキシ−
３−（β−モルホリノカルボンアミドエチル）ア
ミノ−２−プロパノールヒドロクロリド（4.9
ｇ）が得られる。 エタノール（20ml）と酢酸（20ml）の混合物中
の前記の化合物の溶液を実験室温度及び一圧力下
に水素250mlが吸収されるまで水素雰囲気中で30
％パラジウム／木炭触媒（0.1ｇ）とともに振盪
する。混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固
し、かつ残渣にエタノール（15ml）中のフマル酸
（1.25ｇ）の熱い溶液を添加する。混合物を５℃
で12時間保持し、次いで濾過し、かつ固体残渣を
熱エタノールで洗い、次いで乾かす。融点168〜
169℃（分解）の１−ｐ−ヒドロキシフエノキシ
−３−β−（モルホリノカルボンアミド）エチル
−アミノ−２−プロパノールハイドロゲンフマレ
ートが得られる。 出発物質として使用する４−（Ｎ−β−アミノ
エチルカルバモイル）モルホリンハイドロゲンス
ルフエートは以下のようにして得られる：モルホ
リン（4.35ｇ）及びクロル蟻酸フエニル（6.35
ｇ）を別々にそして同時に少量ずつ20分の間にト
ルエン（10ml）、水（５ml）及び水酸化ナトリウ
ム（２ｇ）の０℃に維持した撹拌混合物に添加す
る。混合物を更に２時間撹拌する、その間温度は
20℃に上昇する。トルエン溶液を分離し、水溶液
をトルエンで２度（各50ml）抽出しかつ合したト
ルエン溶液を水で洗い、乾かしかつ減圧下に蒸発
乾固する。残渣を石油エーテル（沸点60〜80℃）
から結晶化させ、融点46.5〜47.5℃のＮ−フエノ
キシカルボニルモルホリンが得られる。 前記の化合物（11ｇ）及びエチレンジアミン
（27.8ｇ）の混合物を実験室温度で３日間撹拌
し、過剰のエチレンジアミンを減圧下に蒸発して
除く。残渣をメタノール中に溶かし、溶液を５℃
に冷却し、かつ濃硫酸を溶液のPH値がPH２になる
まで添加する。濾過助剤（“セライト Celite
”；10ｇ）を添加し、かつ混合物を１時間撹拌
し、次いで濾過する。濾液を減圧下に蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルとともに撹拌する。混合物
を濾過して、固体残渣として融点：168〜169℃の
４−（Ｎ−β−アミノエチルカルバモイル）モル
ホリンハイドロゲンスルフエートが得られる。 例 ４ Ｒ−（−）−１−ｐ−ベンジルオキシフエノキシ
−３−ｐ−トルエン−スルホニルオキシ−２−プ
ロパノール（8.56ｇ）、β−（モルホリノカルボン
アミド）エチルアミン（8.76ｇ）、イソプロパノ
ール（40ml）及び水性2N−水酸化ナトリウム溶
液（10ml）の混合物を還流下に16時間加熱し、冷
却しかつ水と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有機
相を分離し、乾かしかつ石油エーテル（沸点60〜
80℃）で希釈し、かつ混合物を濾過する。残渣を
酢酸エチルと石油エーテル（沸点60〜80℃）の混
合物から結晶化させ、次いで溶離剤としてメタノ
ールを用いてシリカカラム（200ｇ）上でクロマ
トグラフイー処理することにより精製する。１−
ｐ−ベンジルオキシフエノキシ−３−β−（モル
ホリノカルボンアミド）エチルアミノ−２−プロ
パノールが得られる。酢酸中の該化合物（1.2
ｇ）の溶液を実験室温度及び大気圧で水素90mlが
吸収されるまで30％−パラジウム／木炭触媒（50
mg）とともに振盪する。混合物を濾過し、濾液を
蒸発乾固しかつ残渣をエタノール中に溶かす。エ
タノール（５ml）中の蓚酸の１モル溶液を加え、
かつ混合物を晶出させる。混合物を濾過しかつ固
体残渣をメタノールと酢酸エチルの混合物から再
結晶させる。融点150〜151℃のＳ−（−）−１−ｐ
−ヒドロキシフエノキシ−３−β−（モルホリノ
カルボンアミド）エチルアミノ−２−プロパノー
ルハイドロゲンオキサレートが得られる。〔α〕２０ Ｄ
＝−6.2゜（Ｃ、水中５％） 出発物質として使用するＲ−（−）−１−ｐ−ベ
ンジルオキシフエノキシ−３−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−２−プロパノールは以下のように
して得られる： グリセリン１，２−アセトニド（66ｇ）と無水
フタル酸（74ｇ）の混合物を18時間100℃で加熱
し、次いで冷却する。かかる反応３回からのシロ
ツプ状生成物を合し（415ｇ）、これをイソプロパ
ノール（2.5）中に溶かし、（−）−α−メチル
ベンジルアミン（148.1ｇ）を加え、かつ混合物
を実験室温度で４時間保ち、次いで濾過する。固
体残渣をイソプロパノール（各４）から２度結
晶化させ、融点153.5℃の（−）−α−メチルベン
ジルアミンｏ−（２，３−イソプロピリデンジオ
キシプロポキシカルボニル）−ベンゾエートが得
られる。 クロロホルム中の該化合物（126.5ｇ）の溶液
を希水性塩酸とともに振盪し、クロロホルム相を
分離し、水で洗い、乾かし、かつ蒸発乾固する。
残渣（84.2ｇ）、水（200ml）及び10N−水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）の混合物を100℃で10分
間加熱し、冷却しかつエーテルで５度抽出する。
合したエーテル性抽出物を水で洗い、乾かし、か
つ蒸発乾固し、残渣を減圧下に蒸留する。（Ｓ）−
（−）−グリセリン１，２−アセトニド〔沸点84
℃／12mmHg；〔α〕２０ Ｄ＝9.2（Ｃ、メタノルー中10
％）〕が得られる。 該化合物（32.4ｇ）をピリジン（25ml）中のｐ
−トルエン−スルホニルクロリド（46.8ｇ）の撹
拌、冷却混合物に添加し、かつ混合物を１時間撹
拌し、次いで水中に注ぐ、水性混合物をエーテル
で抽出し、かつ抽出物を水で洗い、乾かし、かつ
蒸発乾固する。残渣を石油エーテル（沸点60〜80
℃）から−78℃で２度結晶化させて、Ｓ−（＋）−
３−ｐ−トルエンスルホニルグリセリン１，２−
アセトニド〔α〕２０ Ｄ＝＋3.1゜（Ｃ、メタノール中
10％）が得られる。 該化合物を、ｐ−ベンジルオキシフエノールと
反応させ及びイソプロピリデンジオキシ基の加水
分解させ、こうして得られる（Ｓ）−（＋）−３−
Ｏ−ｐ−ベンジルオキシフエニル）−グリセリン
〔融点122〜123℃、〔α〕２０ Ｄ＝＋4.3゜（Ｃ、メタ
ノ
ール中4.5％）〕をｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドで処理し、かつ得られる生成物を、Ｒ−（−）−
α−（４−トルエンスルホニル）アセトングリセ
リンからＳ−（＋）−１−（４−アセトアミドフエ
ノキシ）−３−（４−トルエンスルホニルオキシ）
−プロパン−２−オールを製造する方法〔“ジヤ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）”、第16巻、
168〜169頁（1933年）〕と同様の方法で水性イソ
プロパノールから結晶させることによりＲ−
（−）−１−ｐ−ベンジルオキシフエノキシ−３−
ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノー
ル〔融点90〜91℃、〔α〕２０ Ｄ＝−9.1゜（Ｃ、酢酸
エチル中20％）に変換する。
【図面の簡単な説明】
第１図は公知のイソプレナリン及び本発明によ
る化合物ICI 118587の用量と心搏数との相対関係
を示す図、第２図はイソプレナリン及び本発明に
よる化合物ICI 118587の用量と後肢潅流圧との相
対関係を示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR3及びR4
    は各々水素又はヒドロキシ基であるが、但しR3
    及びR4の少なくとも一方はヒドロキシ基であ
    り、かつＲは水素、メチル基又はエチル基であり
    かつR2はメチル基、エチル又は式：−
    CH2CH2OR（式中Ｒは前記のものを表わす）の
    基であるかもしくはＲとR2は一緒になつてエチ
    レン（−CH2CH2−）基を形成する］のアルカノ
    ールアミン誘導体又はその酸付加塩。 ２ １−（ｐ−ヒドロキシフエノキシ）−３−β−
    （モルホルノカーボンアミド）エチルアミノ−２
    −プロパノールである特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体又はその酸付加塩。 ３ Ｓ−（−）−１−（ｐ−ヒドロキシフエノキ
    シ）−３−β−（モルホルノカーボンアミド）エチ
    ルアミノ−２−プロパノールである特許請求の範
    囲第１項記載の誘導体又はその酸付加塩。 ４ ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ホスフエ
    ート、サルフエート、オキサレート、フマレー
    ト、ラクテート、タルトレート、アセテート、サ
    リチレート、チトレート、ベンソエート、β−ナ
    フトエート、アジペート又は１，１−メチレン−
    ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）も
    しくはスルホン化ポリスチレン樹脂から誘導され
    る塩である特許請求の範囲第１項から第３項まで
    のいずれか１項に記載の誘導体の酸付加塩。 ５ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR3及びR4
    は各々水素又はヒドロキシ基であるが、但しR3
    及びR4の少なくとも一方はヒドロキシ基であ
    り、かつＲは水素、メチル基又はエチル基であり
    かつR2はメチル基、エチル又は式：−
    CH2CH2OR（式中Ｒは前記のものを表わす）の
    基であるかもしくはＲとR2は一緒になつてエチ
    レン（−CH2CH2−）基を形成する］のアルカノ
    ールアミン誘導体又はその酸付加塩を製造するに
    当り、式： ［式中同じか又は異なつていてよいR13及びR14
    は各々水素又は式：R5O−（式中R5は水素又は保
    護基を表わす）の基を表わすが、但しR13及びR14
    の少なくとも一方は式：R5O−の基であり、R6は
    水素又は保護基を表わしかつＺは置換可能な基を
    表わす］の化合物を式： HNR2−CH2CH2OR ［式中Ｒ及びR2は前記のものを表わす］のア
    ミンと反応させ、次に存在する保護基を除去し、
    その後ラセミ体アルカノールアミン誘導体を常法
    でその光学活性の対掌体に分割してよく、その後
    遊離塩基形のアルカノールアミン誘導体を酸と反
    応させることによりその酸付加塩に変換してよい
    ことを特徴とするアルカノールアミン誘導体又は
    その酸付加塩の製法。 ６ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR3及びR4
    は各々水素又はヒドロキシ基であるが、但しR3
    及びR4の少なくとも一方はヒドロキシ基であ
    り、かつＲは水素、メチル基又はエチル基であり
    かつR2はメチル基、エチル又は式：−
    CH2CH2OR（式中Ｒは前記のものを表わす）の
    基であるかもしくはＲとR2は一緒になつてエチ
    レン（−CH2CH2−）基を形成する］のアルカノ
    ールアミン誘導体又はその酸付加塩を製造するに
    当り、式： ［式中同じか又は異なつていてよいR13及びR14
    は各々水素又は式：R5O−（式中R5は水素又は保
    護基を表わす）の基を表わす］の化合物を式： ［式中Ｒ及びR2は前記のものを表わしかつR6
    は水素又は保護基を表わす］の化合物と反応さ
    せ、次に存在する任意の保護基を除去し、その後
    ラセミ体アルカノールアミン誘導体を常法でその
    光学活性の対掌体に分割してよく、その後遊離塩
    基形のアルカノールアミン誘導体を酸と反応させ
    ることによりその酸付加塩に変換してよいことを
    特徴とするアルカノールアミン誘導体又はその酸
    付加塩の製法。 ７ 式： ［式中同じか又は異なつていてよいR3及びR4
    は各々水素又はヒドロキシ基であるが、但しR3
    及びR4の少なくとも一方はヒドロキシ基であ
    り、かつＲは水素、メチル基又はエチル基であり
    かつR2はメチル基、エチル又は式：−
    CH2CH2OR（式中Ｒは前記のものを表わす）の
    基であるかもしくはＲとR2は一緒になつてエチ
    レン（−CH2CH2−）基を形成する］のアルカノ
    ールアミン誘導体又はその酸付加塩を製造するに
    当り、式： ［式中同じか又は異なつていてよいR13及びR14
    は各々水素又は保護基を表わし、但しR13及びR14
    の少なくとも一方が式：R5O−（式中R5は水素又
    は保護基を表わす）の基を表わす］の化合物を
    式： ［式中Ｒ及びR2は前記のものを表わしかつR6
    は水素又は保護基を表わす］の化合物と反応さ
    せ、次に存在する任意の保護基を除去し、その後
    ラセミ体アルカノールアミン誘導体を常法でその
    光学活性の対掌体に分割してよく、及び／又は遊
    離塩基形のアルカノールアミン誘導体を酸と反応
    させることによりその酸付加塩に変換してよいこ
    とを特徴とするアルカノールアミン誘導体又はそ
    の酸付加塩の製法。 ８ 活性成分として式： ［式中同じか又は異なつていてよいR3及びR4
    は各々水素又はヒドロキシ基であるが、但しR3
    及びR4の少なくとも一方はヒドロキシ基であ
    り、かつＲは水素、メチル基又はエチル基であり
    かつR2はメチル基、エチル又は式：−
    CH2CH2OR（式中Ｒは前記のものを表わす）の
    基であるかもしくはＲとR2は一緒になつてエチ
    レン（−CH2CH2−）基を形成する］のアルカノ
    ールアミン誘導体又はその酸付加塩少なくとも一
    種を、製薬学的に認容の希釈剤又は賦形剤と一緒
    に含有する心臓刺激作用を有する製薬学的組成
    物。 ９ 錠剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液又は
    懸濁液、エマルジヨン、注射可能な水性又は油性
    の溶液又は懸濁液、分散可能な粉末、スプレー又
    はエーロゾルの調剤形である特許請求の範囲第９
    項記載の組成物。 １０ アルカノールアミン誘導体と共に、鎮静
    剤、血管拡張剤、利尿剤、降圧剤、心臓膜安定
    剤、パーキンソン氏症候群及び他の振顫の治療に
    使われる製剤、強心剤、α−アドレナリン作動神
    経遮断剤及び交感神経興奮性気管支拡張剤から選
    択される医薬一種以上を含有する特許請求の範囲
    第８項又は第９項記載の組成物。
JP6158278A 1977-05-23 1978-05-23 Alkanolamine derivative process for preparing same and pharmaceutical composition having heart incentive effect Granted JPS53147038A (en)

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