SE426168B - Alkanoaminderivat - Google Patents

Description

7806445-s 2 ha sådan verkan på en hund med hjärtreflexer, att det avlägs- nar en ökning i hjärtverksamhet som är ungefär hälften av den ökning som frankallas av isoprenalin under liknande förhållan- den, företrädesvis mellan 45 och 60 % av den som framkallas av isoprenalin, ett det skall utöva denna ökning i hjärtverkaamhet vid en låg oral dos och att det vid denna låga orala dos i huvud- sak skall vara i avsaknad av den blodtryckssänkande effekt som utövas av isoprenalin vid en motsvarande dos. Ingen av de före- ningar som särskilt exemplifieras i den brittiska patentskrif- ten 1 455 116 har exakt denna balans av egenskaper, som i det följande kommer att kallas kerdioselektiva. adrenerga ß-recep- tor-stimulerande egenskaper, även om många föreningar som finns beskrivna i nyssnämnda brittiska patentskrift de facto är i be- sittning av betyaanae hjärtetimuieranae egenskaper.

Det har nu visat sig, och härí är föreliggande uppfin- ning att se, att vissa föreningar som är närbesläktade med de föreningar som finns beskrivna i den brittiska patentskriften ifråga, men som ligger utom ramen för den däri beskrivna upp- finningen, verkligen besitter den önskade balansen av kardio- selektiva, adrenerga B-receptor-stimulerande egenskaper.

I enlighet med föreliggande uppfinning åstadkommas ett alkanolaminâerivat med formeln H2 34 ocflg. cs ca oa R5// I 2 2 CHDH.GE2NH(CH2)2HHCON// där R5 och H4, som kan.vara lika eller olika, var för sig be- tecknar väte eller en bydroxiradíkal, förutsatt att minst en av H5 een a” är en tvättat-animal, och där antingen a av väte, metyl eller etyl och R2 är metyl, etyl eller en radikal med formeln -CHàCH20R, i vilken R har ovan angiven betydelse, eller R och R2 är bundna tillsammans för att bilda en etylenradikal ucaacaï), “eller ett eyraaaaitionessit därav. g Det skall observeras att alkanolaminderivatet enligt uppfinningen är i besittning av en asymmetrisk kolatom, nämligen kolatomen i -CHOH-gruppen i alksnolamin-sidokedjan, och att det därför kan existera i racemieka och optískt aktiva former. Det 7806445-8 skall förstås att föreliggande uppfinning omfattar den racemiska formen av alkanolaminderivatet och varje optiskt aktiv form som besitter adrenerg ,3-receptor-stimulerande aktivitet, varvid det är en fråga om vanlig allmän kännedom hur en racemisk förening kan uppdelas i optiskt aktiva former och hur den adrenerga. g?-receptor-stimulerande aktiviteten hos dessa former kan bestäm- mas. Det skall vidare förstås att adrenerg ß-receptor-stimuleran- de aktivitet vanligtvis dominerar i den optiskt aktiva form som har den absoluta "S"-konfigurationen för den nämnda -CHOH-grup- pen.

Ett lämpligt syraadditionssalt av ett alkanolaminderi- vat enligt uppfinningen är t.ex. ett salt, erhållet från en oorganisk syra, såsom en hydroklorid, hydrobromid, ett fosfat eller sulfat, eller ett salt, erhållet från en organisk syra, såsom ett oxalat, fumarat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, bensoat, A3-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2- hydroxi-3-naftoat), eller ett salt, erhållet från ett surt syn- tetiskt harts, t.ex. ett sulfonerat polystyrenharts.

Specifika alkanolaminderivat enligt uppfinningen är de som närmare finns beskrivna nedan i utföringsexemplen. Av dessa är en föredragen förening 1-(p-hydroxifenoxi)-3-,6~(morfolino- karbonamido)-etylamino-2-propanol, särskilt S-(-)-isomeren där- av, eller ett syraadditionssalt därav.

Alkanolaminderivatet enligt uppfinningen kan framställas med hjälp av varje kemisk process, som i och för sig är känd för att kunna användas för framställning av kemiskt analoga före- ningar, och kan i synnerhet framställas med hjälp av något av de förfaranden som finns beskrivna för framställning av liknande föreningar i den brittiska patentskriften 1 455 116.

Sålunda kan alkanolaminderivatet erhållas medelst ett förfarande som innefattar hopkoppling i sekvens, med hjälp av kemiska metoder som är allmänt kända för ett sådant ändamål, av de sex radikalerna. (1) en aryloxiradikal med formeln R14 O_ 13 L7ßoe445-s aa: a” och a”. som kan vara mm eller enn, var för m; be- tecknar väte eller en radikal med formeln B50-, i vilken Rs be- tecknar väte eller en ekyddsgrupp, förutsatt att minst en av 1215 a” är en raa-.Lxn maa :Oman a o-. (2) en radikal med formeln och one -en dmcfl 2' 2- där R6 betecknar väte eller en skyddsgrupp, (5) en radikal med formeln -NR?-, i vilken R? betecknar väte eller en akyddsgrupp, a (4) en radikal med formeln -CHQCHÉNB8-, där EB betecknar väte eller en akyddagrupp, (5) en karbonylradikal (-CO-) och (6) en radikal med formeln R2 _N'/I \\ CHàCHàOR där B och H2 har ovan angivna betydelser, varefter, om en eller flera av 35, Rs, R7 och H8 betecknar en akyddsgrupp,denna eller dessa akyddsgrupper avlägsnas.

De olika stegen i hopkopplingen kan genomföras i varje möjlig ordningsföljd och iaynnerhet kan någon av de reaktions- eakvenser som finns beskrivna i den brittiska patentakriften 1 455 116 tillämpas för ayntesen av alkanolaminderivaten enligt föreliggande uppfinning. Skyddagrupperna H5, B? och RB kan vara av liknande slag som motsvarande akyddagrupper, vilka finns be- skrivna i den brittiaka patentakriften ifråga, och R5 är, då den betecknar en skyddsgrupp, företrädesvis en benaylradikal.

Ett föredraget tillvägagångssätt för framställning av alkanolaminderivatet enligt uppfinningen innefattar reaktion av en förening med formeln 11+ 6 f n ocaïcaoa. caann (caåznacoz H13 7806445-8 där H6, E15 och B14 har ovan angivna betydelser samt Z betecknar en utbytbar radikal, med en amin med formeln mmåoazcszon där R och R2 har ovan angivna betydelser, följt av avlägsnande av eventuellt närvarande skyddsgrupper. R är företrädesvis en beneylradikal och en av eller både Rqš och E14 är företrädesvis en bensyloxiradikal, varvid bensylradikalerna avlägsnas genom hydrogenolys.

Ett annat föredraget tillvägagångssätt för framställning av alkanolamínderivatet enligt uppfinningen innefattar reaktion av en förening med formeln o :WL / \ ocnïcsí-šcae B15 där H15 och E14 har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln 2 e .ß HER (GH2)2NHCOh\\ CH2CH2OR där R, R2 och R6 har ovan angivna betydelser, följt av avlägsnan- de av eventuellt närvarande skyddsgrupper. R5 är företrädesvis väte och en av eller Båda H15 och R14 är företrädesvis en bensyl- oxiradikal, varvid bensyldelen i denna avlägsnas genom hydro- genolys.

Optiskt aktiva enantiomorfer av alkanolaminderivatet enligt uppfinningen kan erhållas genom uppdelning på konven- tionellt sâtt av motsvarande racemiska alkanolaminderivat enligt uppfinningen.

Benna uppdelning kan genomföras genom att det raoemiska alkanolaminderívatet bringas reagera med en optiskt aktiv syra, följt av fraktionered kríetallisation av den på så sätt erhållna diastereoisomera blandningen av salter från ett utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. etanol, varefter det optiskt aktiva alkanolamindarivatet frigöras från saltet genom behandling med en bas. En lämplig optiskt aktiv syra är t.ex. (+) eller (-)- 0,0-di-p~toluoylvinsyra eller (-)-2,3:4,5-di-O-iaopropyliden- -2-keto-L-guloneyra. 7806445-8 6 Uppdelningsprocessen kan underlättas genom behandling av -det delvis uppdelade alkanolaminderivatet i form av fri bas, er- hållen efter en enda fraktionerad kristallisation av den diaste- reoisomera blandningen av salter, med ett solubiliserande ämne, t.ex. en primär amin, såsom allylamin, i ett relativt non-polärt utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. petroleumeter.

I Alkanolaminderivatet enligt uppfinningen kan i form av fri bas omvandlas till ett syraadditionssalt därav genom reaktion med en syra på konventionellt sätt.

Såsom inledningsvis framhâllits besitter alkanolaminde- rivatet enligt uppfinningen eller ett syraadditionssalt därav adrenerg Å3-receptorstimulerande aktivitet och dessutom är denna aktivitet kardioselektiv. Denna aktivitet kan påvisas genom den ökning i hjärtverksamhet som framkallas genom administrering av föreningen på en hund, förbehandlad med syrosingopin för avlägs- nande av katecholaminer, på vilken nervus vagus skurits av för isolering av hjärtat, och frånvaron av eller minskningen i blod- tryck i ett avnervat bakben på samma hund då benet perfuseras vid blodgenomströmning med konstant volym. I motsats till iso- prenalin, ett känt hjärtstimulerande ämne som icke är kardio- selektivt, absorberas ett föredraget alkanolaminderivat enligt uppfinningen eller ett salt därav bra då det administreras oralt och har en avsevärd varaktighet beträffande sin verkan.

Vid doser av ett alkanolaminderivat enligt uppfinningen Sgm framkallar en effektiv hjärtstimulering hos hundar, har några symtom på toxicitet icke kunnat iakttagas.

I avsikt att påvisa de överlägsna farmakologiska egen- skaperna hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning jäm- fört med snarlika föreningar, tidigare kända genom den inled- ningsvis diskuterade brittiska patentskriften 1 455 116, har en rad jämförande försök utförts och resultaten av dessa redo- visas nedan. Försöken gick ut på att bestämma den stimulerande effekten av föreningarna ifråga pâ de adrenerga ß-ieceptorerna i hjärtat och i bakbenet på en hund. Även effekten av Isoprenalin på samma receptorer bestämdes.

Proceduren var som följer.

Behandling av försöksdjur En beagle i en grupp om sex, vägande mellan 10 och 16,5 kg, behandlades med syrosingopin under 2 dagar (dos 5 mg/kg sub- kutant) i avsikt att uttömma katecholaminer. Hunden bedövades med pentobarbiton (20 mg/kg intravenöst) och hölls på en dos av 7806445-8 7 2 mg/kg intravenöst var 30 minut. Ett trakeotomi gjordes och konstgjord andning påbörjades med användning av en blandning av 40 % syre i rumsluft, tillförd med hjälp av en pump.

För perfusion av det vänstra bakbenet exponerades abdomi- nalaortan genom ett sidoinsnitt och alla förgreningar under renal- artärerna avlägsnades. Blod uttogs genom en kanyl i abdominal- aortan och fördes tillbaka till djuret via en pump genom en kanyl som var instucken i den vänstra femorala artären. Blodkoagule- ring förhindrades genom en intravenös injektion av heparin (dos 500 i.u./kg). Pumpen primades med 150 ml Dextran 150 injektion B.P. i 5 % (vikt/volym) dextros.

Följande nerver delades: De vänstra femorala, de vänstra spinala nerverna och den sympatetiska kedjan vid nivån L7 för av- nervning av den vaskulära tillförseln till bakbenet och de vagala nerverna i halsen för att fullständiga avnervningen av hjärtat.

Arteriellt tryck i det perfuserade bakbenet registrerades genom en polyetenkanyl, införd genom lumen på perfusionskanylen.

Systemiskt arteriellt tryck registrerades genom en kanyl, instuc- ken i den högra karotida artären. Till varje kanyl var ansluten en manometer för mätning av spänningen och efter förstärkning med hjälp av en likströmsbryggförstärkare mättes trycken med användning av en UV-ljusskrivare. E.C.G.-ledning II registrera- des och signalen användes för att driva en kardiotakymeter.

Prover av arteriellt blod uttogs med intervaller under loppet av varje försök och pH, P02 och PC02 mättes med använd- ning av en blodgasanalysapparat. Slutluftmängden PCO2 mättes kontinuerligt genom utsugning av utandad luft från trakea in i en IR-koldioxidanalysapparat. Det arteriella PCO2 hölls inom gränserna 34 - 42 mm Hg och det arteriella pH mellan 7,35 och 7,43 antingen genom justering av respiration eller i.v.-injice- ring av 1,0M NaHCO3-lösning. Esofag temperatur mättes med hjälp av en termistorsond och hölls vid en temperatur av 37 1 1°C ge- nom uppvärmning av lampor över och under djuret.

Administrering av en förening Effekten av isoprenalin mättes först. En dos-svarskurva med avseende på intravenösa injektíoner av isoprenalin inom om- rådet 0,05/ug/kg till 10/ug/kg i förhållande till toppförändring- arna i hjärtverksamhet och perfusionstryck i bakbenet uppgjordes. 7806445-8 Efter varje injektion fick hjärtverksamhet och perfusionstryck i bakbenet återgå till värden inom 10 % av de ursprungliga kon- trollvärdena innan nästa injicering skedde. Injektioner gavs all- tid i stigande storleksordning. För att erhålla ett verkligt sant maximisvar på isoprenalin måste stora doser ges och uppre- pade stora doser av isoprenalin har en skadlig inverkan på be- redningen. Därför erhölls ett beräknat maximisvar på isoprenalin genom inprickning av den fram- och återgående förändringen i hjärtrytm i förhållande till den motsvarande dosen av isoprenalin, varvid endast de fyra högsta doserna av isoprenalin användes för beräkningen. Skärningspunkten i det så erhållna diagrammet ger, då den ömsesidiga dosen är lika med noll, ett beräknat maximi- svar. I allmänhet var skillnaden mellan iakttagna och beräknade maximisvar av storleksordningen 10 - 20 slag/minut, d v s ca 5 - 10 % av den totala förändringen som framkallades av isopre- nalin. I Ca 45 minuter efter den sista injiceringen av isoprenalin, då hjärtverksamheten och perfusionen i bakbenet hade återgått till kontrollvärden, erhölls kumulativa dos-svarskurvor med avseende på intravenösa injektioner av den förening som provades i för- hållande till hjärtverksamhet och perfusionstryck i bakbenet inom dosomrâdet 1,ug/kg till 1 mg/kg. De använda kumulativa do- serna var 1/ug/kg, 2 g/kg, 10/ug/kg, 20/ug/kg, 50/ug/kg, 100 /ag/kg, 200,ug/kg, 300,ug/kg och 1 mg/kg. Tiden mellan varje dos var 3 - 5 minuter och registreringar gjordes då ett stadigt tillståndssvar till föreningen erhållits.

Resultat De resultat som erhölls med föreningen 1-(p-hydroxifenoxi)- 3-/5-(morfolinokarbonamido)-etylamino-2-propanol (föreliggande uppfinning) återgavs i grafisk form. Liknande kurvor uppgjordes för andra föreningar. De parametrar som beräknades med ledning av diagrammen var följande.

Effekt på hjärtrytmen (HR) ED50 (HR) för föreningen definieras som den dos som er- fordras för att ge hälften av den maximala ökning i hjärtverk- samhet som kan framkallas av föreningen. Den procentuella inne- boende sympatomimetiska aktiviteten hos föreningen definieras som den maximala ökningen i hjärtverksamhet vilken kan framkallas 7806445-8 9 av föreningen, uttryckt som procent av den maximala ökningen i hjärtverksamhet vilken kan framkallas av isoprenalin hos samma hund, d v s X/Y x 100.

Effekt på perfusionstrycket i bakbenet (HLPP) ED50 (HLPP) hos föreningen definieras som den dos, vilken erfordras för att framkalla hälften av maximisänkningen i HLPP.

Då det gäller föreningen enligt föreliggande uppfinning finns det icke någon effekt på HLPP, och ED (HLPP) för denna förening är därför oändlig. 50 Den procentuella inneboende sympatomimetiska aktiviteten hos föreningen definieras som den maximala sänkning i HLPP som kan framkallas av föreningen, uttryckt som procent av den maxi- mala sänkning i HLPP som kan framkallas av isoprenalin på samma hund. Beträffande föreningen enligt föreliggande uppfinning är denna noll.

Kardioselektivitet Ett mått pâ kardioselektivitet är förhållandet mellan EDSO (HLPP) och ED50 (HR).

De resultat som erhölls med föreningar inom ramen för föreliggande uppfinning finns sammanställda i nedanstående tabell. Åáïä \\ f///R2 OCH .CHOH.CH NH(CH ) NHCON /:X 2 2 2 2 \\\\ ~- CH CH OR HO 2 2 H . HR HLPP Selekti- :šëlägfnq 112 R LD5O %1sA 151150 ærsA vitet 4- 1-(p-hw%x»dfe- 2,3 50 CX 0 cá noxj.) -3- ß - (mor- folinokaflmxumddo) -etylamino-2-pro- gæml -CH2CH2~ 3- -CH2CH2- 4 59 27 50 6,3 4- CH3- H- 11,5 43 384 48 33 4- 0x13- cH3- 4 27 Of o °< 4- C2H5- H- 17 39 109 33 6,5 4- HocH CH - i H- 52 41 833 42 16 78Û6445"8. 10 De resultat som erhölls med den mest föredragna förening som finns beskriven i den brittiska patentskriften 1.455 116 och som har formeln Ho M\ _ li;._._. ocaz . CHoH .CHZNH (CHZ) ZNHCONH \_ i: If' är HR HLPP selekti- ED srsA 51350 HSA vitet 50 20 52 50 45 2 , 8 Det framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning är avsevärt mera selektiva än den tidigare kända föreningen.

Alkanolaminderivatet enligt uppfinningen kan administreras på varmblodiga djur, inklusive människor, i form av en farmaceutisk komposition, vilken som aktiv beståndsdel innehåller minst ett al- kanolaminderivat enligt uppfinningen, eller ett syraadditionssalt därav, tillsammans med ett farmaceutiskt fördragbart utspädningsme- del eller bärmaterial därför.

En lämplig komposition är t.ex. en tablett, kapsel, vatten- eller oljelösning eller ~suspension, emulsion, injicerbar vatten- eller oljelösning eller -suspension, ett dispergerbart pulver, spray- eller aerosolpreparat.

Den farmaceutiska kompositionen kan, förutom alkanolaminde- rivatet enligt uppfinningen, också innehålla ett eller flera i och för sig kända läkemedel, valda bland sedativa, t.ex. fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin och de sedativa bensodizepin-läkemedlen, t.ex. klordiazepoxid och diazepam, vasodilatorer, t.ex. glyceryl- trinitrat, pentaerytritoltetranitrat och isosorbiddinitrat, diure- tika, t.ex. klorotiazid, hypotensiva ämnen, t.ex. reserpin, betani- din och guanetidin, hjärtmembran-stabiliserande ämnen, t.ex. kini- din, ämnen som används för behandling av parkinsonism och andra tremorer, t.ex. benshexol, kardiotoniska ämnen, t.ex. digitalis- preparat, alfa-receptorblockerande antiadrenergika, t.ex. fentol- amin, och sympotomimetiska bronkodilatorer, t.ex. isoprenalin, or- kiprenalin, adrenalin och efedrin.

Då det används för behandling av akuta eller kroniska hjärt- fel hos människor kan det förväntas att alkanolaminderivatet kom- 7806445-8 11 mer att administreras på människor i en total oral dos av 10-200 mg dagligen, med 6-8 timmars intervaller mellan doserna, eller i en intravenös dos av 1-100 mg.

Föredragna orala doseringsformer är tabletter eller kaps- lar, innehållande 10-100 mg och företrädesvis 10 mg eller 50 mg ak- tiv beståndsdel. Föredragna intravenösa doseringsformer är sterila vattenlösningar av alkanolaminderivatet eller av ett icke-toxiskt syraadditionssalt därav, innehållande 0,05 - 1% (vikt/volym) aktiv beståndsdel, isynnerhet innehållande O,1% (vikt/volym) aktiv be- ståndsdel.

Uppfinningen belyses närmare med hjälp av, men är icke att betrakta som varande begränsad till, nedanstående utföringsexempel.

Exempel 1 2,5 g natriumbikarbonat och därefter 1,6 g fenylkloroformiat sattes till en omrörd lösning av 4,06 g 3-N-16-aminoetyl)-N-bensyl- amino-1-(p-bensyloxifenoxi)-2-propanol i 15 ml toluen, varvid tempe- raturen på blandningen steg till 50°C. Vatten tillsattes, blandnin- gen filtrerades och den fasta produkten tvättades med toluen samt torkades. På så sätt erhölls 3-N-(B-fenoxikarbonamidoetyl)-N-bensyl- amino-1-(p-bensyloxifenoxi)-2-propanol med en smältpunkt av 63-65°C.

En blandning av den enligt ovan erhållna föreningen (2,63 g), 0,48 g morfolin och 25 ml toluen upphettades vid 100°C under 72 tim- mar, kyldes och utspäddes med eter. Blandningen tvättades med vat- tenhaltig 2-n natriumhydroxidlösning och därefter med vatten, torka- des och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden löstes i en blandning av 20 ml etanol och 20ml ättiksyra, 0,1 g av en 30-procentig palladium-på-träkol-katalysator tillsattes och blandningen skakades med väte vid laboratorietemperatur och -tryck tills 250 ml väte absorberats. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden lös- tes i etanol. Ett överskott av en mättad lösning av oxalsyra i eta- nol tillsattes, blandningen filtrerades och den fasta produkten tvät- tades med kokande etanol samt torkades därpå. På så sätt erhölls 1-(p-hydroxifenoxi)-3-ß-(morfolinokarbonamido)-etylamino-2-propa- nol-väteoxalat, som hade en smältpunkt av 168-169oC (under sönder- delning).

Det ovan beskrivna förfarandet upprepades, med undantag av att den lämpliga m-bensyloxifenoxi-föreningen användes i stället för p-bensyloxifenoxi-föreningen. Pâ så sätt erhölls 1-(m-hydroxi- 7806445-8 12 I fenoxi)-3-ß-(morfolinokarbonanido)-etylamino-2-propanol-väteoxalat, som uppvisade en smältpunkt av 122-126°C.

Exempel 2 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades, med undan- tag av att den lämpliga sekundära aminen användes i varje särskilt fall i stället för morfolin. Pâ så sätt erhölls de föreningar, som närmare karakteriseras i nedanstående tabell.

R2 / \ / HO -OCH2.CHOH.CH2NH(CH2)2NHCON __ \cH2cH2oR 2 _ Smältpunkt R R Salt C H metyl hydrokloriddihydrat (olja) metyl metyl väteoxalat 158-160 H etyl väteoxalathemihydrat 149-151 H B-hydroxietyl hydrokloridtrihydrat (olja) Exempel_â En suspension av 11,5 g 1-p-bensyloxifenoxi-2,3-epoxipropan i 6 ml isopropanol sattes till en omrörd blandning av 12,7 g 4-(N-ß- -aminoetylkarbamoyl)-morfolin-vätesulfat, 7,0 g kaliumhydroxid och 10 ml isopropanol, blandningen omrördes vid 45°C under 1 timme och indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck. Den reste- rande oljan omrördes med vatten, blandningen filtrerades och den fas- ta återstoden löstes i aceton. En 30-viktprocentig lösning av klor- väte i propanol tillsattes tills blandningens pH sjunkit till ett vär- de lägre än 2 och blandningen filtrerades. Den fasta återstoden kris- talliserades från vatten och på så sätt erhölls 1-p-bensyloxifenoxi- -3-(B-morfolinokarbonamidoetyl)-amino-2-propanol-hydroklorid i en mängd av 4,9 g.

En lösning av den enligt ovan erhållna föreningen i en bland- ning av 20 ml etanol och 20 ml ättiksyra skakades med 0,1 g 30-pro- centig palladium-på-träkol~katalysator i en atmosfär av väte vid laboratorietemperatnr och -tryck tills 250 ml väte absorberats. Bland- ningen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet under reduce- rat tryck och återstoden försattes med en varm lösning av 1,25 g fu- marsyra i 15 ml etanol. Blandningen hölls vid SOC under 12 timmar och filtrerades därefter, den fasta återstoden tvättades med varm etanol och torkades därpå. På så sätt erhölls 1-p-hydroxifenoxi-3-B- 7806445-8 13 -(morfolinokarbonamidol-etylamino-2-propanol-vätefumarat med en smältpunkt av 168-169°C (under sönderdelning).

Det som startmaterial använda 4-(N-B-aminoetylkarbamoyl)- morfolin-vätesulfatet kunde erhållas på följande sätt. 4,35 g morfolin och 6,35 g fenylkloroformiat sattes dropp- vis var för sig och samtidigt under loppet av 20 minuter till en omrörd blandning av 10 ml toluen, 5 ml vatten och 2 g natriumhydr- oxid, som hölls vid OOC. Blandningen omrördes under ytterligare 2 timmar, medan temperaturen fick stiga till 2000. Toluenlösningen av- skildes, den vattenhaltiga lösningen extraherades två gånger med 50 ml toluen varje gång och de sammanslagna toluenlösningarna tvät- tades med vatten, torkades och indunstades till torrhet under redu- cerat tryck. Återstoden kristalliserades från petroleumeter (kok- punkt 60-80°C) och på så sätt erhölls N-fenoxikarbonylmorfolin, som hade en smältpunkt av 46,5-47,5øC.

En blandning av 11 g av den i enlighet med ovan erhållna för- eningen och 27,8 g etylendiamin omrördes vid laboratorietemperatur under 3 dagar och överskott av etylendiamin avlägsnades genom in- dunstning under reducerat tryck. Återstoden löstes i metanol, lös- ningen kyldes till 5°C och koncentrerad svavelsyra tillsattes tills lösningens pH sjunkit till 2. 10 g av ett filterhjälpmedel ("Celite") tillsattes och blandningen omrördes under 1 timme varpå den filtre- rades. Filtratet indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden omrördes med etylacetat. Blandningen filtrerades och på så sätt erhölls som fast återstod 4-(N-B-aminoetylkarbamoyl)-morfo- lin-vätesulfat, som uppvisade en smältpunkt av 168-16900.

Exempel 4 En blandning av 8,56 g R-(-)-1-p-bensyloxifenoxi-3-p-tolu- ensulfonyloxi-2-propanol, 8,76 g B-(morfolinokarbonamido)-etylamin, 40 ml isopropanol och 10 ml vattenhaltig 2-n natriumhydroxidlösning upphettades under âterflöde 16 timmar, kyldes och hälldes i en bland- ning av vatten och etylacetat. Det organiska skiktet avskildes, torkades och utspäddes med petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) och blandningen filtrerades. Återstoden kristalliserades från en bland- ning av etylacetat och petroleumeter (kokpunkt 60-80oC) och renades därefter kromatografiskt på 200 g av en kiseldioxid-kolonn med an- vändning av metanol som elueringsmedel. På så sätt erhölls 1-p-ben- syloxifenoxi-3-ß-(morfolinokarbonamido)-etylamino-2-propanol. 7806445-8 14 En lösning av 1,2 g av den i enlighet med ovan erhållna för- eningen i ättiksyra skakades med 50 mg 30-procentig palladium-pâ- träkol-katalysator vid laboratorietemperatur och atmösfärstryck tills 90 ml väte absorberats. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet och återstoden löstes i etanol. 5 ml av en 1-molar lösning av oxalsyra i etanol tillsattes och blandningen sat- tes åt sidan för att kristallisera. Blandningen filtrerades och den fasta produkten omkristalliserades från en blandning av metanol ocn etylacetat. På så sätt erhölls S-(-)-1-p-hydroxifenoxi-3-B-(morfoli- nokarbonamido)-etylamino-2-propanol-väteoxalat med en smältpunkt av 15o-151°c och [ílšf] Den som startmaterial använda R-(-)-1-p-bensyloxifenoxi-3- =-6,2° (c, % i vatten). -p-toluensulfonyloxi-2-propanolen kunde erhållas på följande sätt.

En blandning av 66 g glycerol-1,2-acetonid och 74 g ftalsy- raanhydrid upphettades vid 100°C under 18 timmar och kyldes därefter.

De sammanslagna sirapsliknande produkterna från tre sådana reaktio- ner, totalt 415 g, löstes i 2,5 liter isopropanol, 148,1 Q (')~a- metylbensylamin tillsattes och blandningen hölls vid laboratorietem- peratur under 4 timmar, varpå den filtrerades. Den fasta produkten kristalliserades två gånger från 4 liter isopropanol varje gång och på så sätt erhölls (-)-a-metylbensylamino-(2,3-isopropylidendioxi- propoxikarbonyl)-bensoat, som hade en smältpunkt av 153,5°C.

En lösning av 126,5 g av den i enlighet med ovan erhållna föreningen i kloroform skakades med utspädd vattenhaltig hydroxi- klorsyra, varpå kloroformskiktet avskildes, tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet. En blandning av återstoden (84,2 g), 200 ml vatten och 50 ml vattenhaltig 10-n natriumhydroxid- lösning upphettades vid 100oC under 10 minuter, kyldes och extrahe- rades fem gånger med eter. De sammanslagna eterhaltiga extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet. varpå återstoden destillerades under reducerat tryck. På så sätt erhölls (S)-(-)-glycerol-1,2-acetonid, som uppvisade en kokpunkt av 84oC/ 12 mm Hg och hade fdjšo = 9,20 (c, 10% i metanol). 32,4 g av den i enlighet med ovan erhållna föreningen sat- tes till en omrörd, kyld blandning av 46,8 g p-toluensulfonylklorid i 25 ml pyridin och blandningen omrördes under 1 timme samt häll- des därefter i vatten. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med eter och extraktet tvättades med vatten, torkades och indunsta- des till torrhet. Återstoden kristalliserades två gånger från pet- roleumeter (kokpunkt 60-80°C) vid -780C och på så sätt erhölls S-(+)- 7806445-8 15 -3-p-toluensulfonylglycerol-1,2-acetonid med fšlâo = +3,1o (c, 10% i metanol).

Den i enlighet med ovan erhållna föreningen omvandlades till R-(-)-1-p~bensyloxifenoxi-3-p-toluensulfonyloxi-2-propanol (smält- 2Û punkt 90-91oC, ídïn med p-bensyloxifenol och hydrolys av isopropylidendioxi-gruppen, be- handling av den på så sätt erhållna (S)-(+)-3-O-p-bensyloxifenyl)- -glycerolen (smältpunkt 122-123°C, [u]â0 = +4,3° (c, 4,5% i metanol) med p-toluensulfonylklorid och kristallisation av den erhållna pro- dukten från vattenhaltig isopropanol, enligt ett liknande förfarande som det i J. Med. Chem. lä (1973), 168-169, beskrivna för framställ- ning av S-(+)-1-(4-acetamidofenoxi)-3-(4-toluensulfonyloxi)-propan- = -9,10 (c, 20% i etylacetat))genom reaktion -2-ol från R-(-)-u-(4-toluensulfonyl)-aceton-glycerol.

Claims (4)

7806445-8 _ 16 šatentkrav

1. Alkanolaminderivat, k ä n n e t e c k n a t av formeln R2 / . ., /'" CHOH.CH2NH(CH2)2NHCON \\cH2cH2oR OCH 2. där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, var för sig be- _tecknar väte eller en hydroxiradikal, förutsatt att minst en av R3 och R4 är en hydroxiradikal, och där antingen R är väte, me- tyl eller etyl och R2 är metyl, etyl eller en radikal med formeln -CH2 2 är bundna tillsammans för att bilda en etylenradikal (-CHZCHZ-), CHZOR, i vilken R har ovan angiven betydelse, eller R och R eller ett syraadditionssalt därav.

2. Alkanolaminderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av 1-(p-hydroxifenoxi)-313-(morfo1inokarbon~ amido)-etyl-amino-2-propanol eller ett syraadditionssalt därav.

3. Alkanolaminderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av 5-(-yq-(p-hydroxifenoxi)-3-;-(morfolino- karbonamido)-etylamino-2-propanol eller ett syraadditionssalt därav.

4. Syraadditionssalt enligt ett eller flera av kraven 1 - 3, k ä n n e t e c k n a t av att det är en hydroklorid, hydro- bromid, ett fosfat, sulfat, oxalat, fumarat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, bensoat, ß~naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroxi-3-naftoat), eller ett salt, erhållet från ett sulfonerat polystyrenharts. 7806445-8 Sammandrag F' , . ._ .. . . ._ . ¶~hyoroxifenoï1-5-ureiaoøtylamino~e-propanolaerivat med formeln E: 2:4 ocnyonon.cznmmczrgfrnïcol: cngcn, -w A / R där R5 och 24, som kan vara lika eller olika, var för sig beteck- nar väte eller en hydroxiradikal, förutsatt att minst en av Eg och R4 är en hydroxiradikal, och där antingen R är väte, mctyl eller etyl och R" är metyl, oty eller en radikal medformeln -CHEGHQOR, i vilken R har ovan angiven betydelse, eller R och r-H2 är bundna tillsammans för att bilda en etylenradíkal (-CHQCHE-), och syraadditionssalter därav, sätt för deras fram- ställning, farmaceutiska kompositioner, innehållande desamma, och metoder att använda dem vid behandling av hjärtsjukdomar. Före- ningarna besitter kardioselektiv adrenerg g-receptorstimulerande aktivitet. Eepresentativ för föreningarna ifråga är 1-p-hydroxi- fenoxi-š-p-(morfolinokarbonamido)-etylamino-2-propanol. _ _ _ ___., ___. ___-.- <_- -_.__.._..,___. . ._