JPS6259625B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規速放性マイクロカプセルに関す
る。 従来、マイクロカプセルの目的である芯物質の
放出制御については通常カプセル壁膜を厚くした
り、あるいは緻密な壁膜をつくつて膜透過性を小
さくする方法（マイクロカプセル、その製法・性
質・応用，近藤保・小石真純著，1977年，三共出
版発行）が行なわれている。しかしながらこれら
の方法で得られるマイクロカプセルは芯物質の放
出制御にはすぐれているものの、放出が望まれる
環境下においても放出が抑制され、従つて主薬の
十分な作用効果が得られないことが多い。殊に医
薬物質の場合、服用に際しての臭いや不快な呈味
感を避けるためエチルセルロースのような高分子
化合物をマイクロカプセル壁膜として用いるが、
かかるマイクロカプセルでは多くの場合主薬の胃
内部での放出が抑制されることとなる。 本発明者らはこれらの点に鑑み、種々研究を重
ねた結果、芯物質を含有するエチルセルロースマ
イクロカプセルのエチルセルロース壁膜の中に水
溶性物質を存在させることにより、芯物質の保護
に優れ併せて消化管の中で芯物質をすみやかに放
出する優れたマイクロカプセルが得られることを
見出し本発明を完成するに至つた。 本発明によれば、かかる新規速放性マイクロカ
プセルは壁膜剤たるエチルセルロースを、加温時
にエチルセルロースを溶解するが芯物質および水
溶性物質を溶解しない溶媒に溶解し、このエチル
セルロース溶液に芯物質を分散せしめたのち、粉
末状の水溶性物質の存在下にエチルセルロースの
相分離を生ぜしめて芯物質上に粉末状の水溶性物
質を含有するエチルセルロース壁膜を形成させる
ことにより製することができる。 本発明における芯物質としては医薬化合物、食
品等をいずれも用いることができ、これらは固体
であつてもゲル状物質であつてもよい。さらには
泥状物質であつても用いることができる。これら
の物質を芯物質として用いるに際しその粒径には
特に制限はないが、一般的には概ね約30〜1000
μ、とりわけ約50〜500μの粒度のものを用いる
のが好ましい。 上記芯物質の周囲をとり囲んでマイクロカプセ
ル壁膜を形成するエチルセルロースとしてはエト
キシ含有率が約47〜55％であつて粘度（本発明に
おいてエチルセルロースの粘度はトルエン・エタ
ノール（４：１）混液にエチルセルロースを５％
濃度となるように溶解し、該溶液の25℃における
粘度として表わす。）約３〜500cpのものを用い
るのが好ましい。エチルセルロースの使用量は芯
物質に対し約0.05〜５倍量であるのが適当であ
る。 また、エチルセルロース壁膜中に存在させる粉
末状の水溶性物質としては水および酸性水溶液に
溶解するものであれば如何なるものであつても用
いることができ、とりわけ約20〜40℃の水および
PH約1.2の酸性水溶液に対して約1w／ｖ％以上溶
解するものが好都合である。かかる水溶性物質と
しては例えば上記条件を満たす炭水化物、低分子
電解質、エチレン系不飽和モノマーを構成成分と
するポリマー又はゼラチンがあげられる。炭水化
物としては例えば糖、多価アルコール、多糖類、
多糖類エーテルがあげられ、低分子電解質として
は例えば有機酸もしくはその塩、無機酸塩、アミ
ノ酸もしくはその塩又は核酸もしくはその塩があ
げられる。更にエチレン系不飽和モノマーを構成
成分とするポリマー、ゼラチン、又はゼラチン加
水分解物等を用いることもできる。糖類としては
六炭糖もしくは六炭糖からなる二糖類が好まし
く、具体的には例えばグルコース、白糖、乳糖、
麦芽糖、転化糖があげられる。多価アルコールと
しては糖アルコールが好ましく、具体的には例え
ばソルビトール、マンニトールがあげられる。多
糖類としては分子内に硫酸基を含有するかもしく
は含有しない多糖類が好ましく、分子内に硫酸基
を含有する多糖類としては例えばカラギーナン，
フアーセレラン，セルロース硫酸エステルがあげ
られ、又、硫酸基を有しない多糖類としては例え
ばアラビアゴム，グアーガム，プルラン，デキス
トリン，デキストランがあげられる。多糖類エー
テルとしては多糖類ヒドロキシアルキルエーテル
又はメチルセルロースが好ましく、多糖類ヒドロ
キシアルキルエーテルとして具体的には例えばヒ
ドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピル
メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロー
スがあげられる。有機酸もしくはその塩としては
有機二塩基酸もしくは有機三塩基酸又はそれらの
アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩が好
ましく、具体的には例えばコハク酸、フマル酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸又はこれらのナトリ
ウム塩、カリウム塩があげられ該塩は正塩であつ
ても水素塩であつても用いることができる。更に
無機塩としては塩酸、硫酸もしくはリン酸の如き
鉱酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もし
くはアンモニウム塩が好ましい。具体的には例え
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシ
ウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグ
ネシウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウ
ム、リン酸水素一カリウム、リン酸水素二カリウ
ム、リン酸水素一ナトリウム、リン酸水素二ナト
リウム、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナト
リウム、メタリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリ
ウムがあげられる。又、アミノ酸もしくはその塩
としては例えばα―アミノ酸もしくはそのアルカ
リ金属塩、鉱酸塩が好ましい。かかるα―アミノ
酸としては具体的には例えばアラニン、バリン、
セリン、メチオニン、トリプトフアン、チロシン
等の中性アミノ酸、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン等の塩基性アミノ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸等の酸性アミノ酸があげられる。又、ア
ミノ酸塩の具体例としては上記した如きアミノ酸
のナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硫酸塩等
があげられる、又クレオチドもしくはその塩とし
ては例えばイノシン・リン酸、ウリジン・リン
酸、グアニン・リン酸もしくはそれらのナトリウ
ム塩もしくはカリウム塩が好ましく、具体的には
例えば5′―イノシン酸ナトリウム、5′―ウリジル
酸ナトリウム、5′―グアニル酸ナトリウムがあげ
られる。 又、エチレン系不飽和モノマーを構成成分とす
るポリマーとしては例えば一般式 （但し、Ｒは水素原子又はメチル基、Ｘはカル
ボキシル基、水酸基、式

【式】もしくは式

【式】で示される基を表わす） で示されるモノマーを構成成分とするポリマーも
しくはそのアルカリ金属塩、或いはポリエチレン
オキシドがあげられる。 一般式〔〕で示されるモノマーとしては例ば
アクリル酸、メタクリル酸、ビニルアルコール、
ビニルピロリドン又はスチレンスルホン酸が好ま
しく、かかるモノマーを構成成分とするポリマー
としては例えばポリビニルアルコール、ポリビニ
ルアルコール酸エステル、ポリアクリル酸、ポリ
メタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリスチ
レンスルホン酸もしくはこれらのナトリウム塩、
カリウム塩があげられる。 これらの水溶性物質は微粉末のものを用いるの
が好ましく、とりわけ粒径約300μ以下の粉末が
好ましい。該水溶性物質を壁膜中に含有させる場
合、その使用量は壁膜剤に対し約0.01倍量以上、
とりわけ約0.05〜20倍量を用いるのが好ましい。 本発明に係るマイクロカプセル製造に際しては
まず壁膜剤たるエチルセルロースを、エチルセル
ロースを溶解するが芯物質および水溶性物質を溶
解しない溶媒に溶解し、該エチルセルロース溶液
に芯物質を分散させて芯物質のエチルセルロース
分散液を調製する。 かかるエチルセルロースを溶解するが芯物質お
よび水溶性物質を溶解しない溶媒としては、例え
ばシクロへキサン、シクロヘキサンとｎ―ヘキサ
ンの混液等があげられ、とりわけシクロヘキサン
が好適に用いられる。 エチルセルロースは溶液中の濃度が約0.5〜
10W／Ｗ％、とりわけ約１〜5W／Ｗとなるよう
用いるのが好ましい。またこの溶液に上記芯物質
を分散させる操作はかく拌下約55〜75℃で実施す
るのが好ましい。 かくして得られた芯物質分散液からのエチルセ
ルロースの相分離は相分離誘起剤の存在下及び非
存在下のいずれかによつても、即ちコアセルベー
シヨン及びフロツキユレーシヨンのいずれを利用
してでも行うことができ、更には壁膜形成助剤又
は界面活性剤を適宜併用することもできる。相分
離誘起剤としては例えばポリエチレン、ブチルゴ
ム、ポリイソブチレン、ポリブタジエンを用いる
ことができ、壁膜形成助剤としては例えばジメチ
ルポリシロキサン、メチルフエニルポリシロキサ
ン等を、また界面活性剤としては例えばソルビタ
ン脂肪酸エステル、大豆リン脂質、卵黄リン脂
質、ステアリル乳酸カルシウム、グリセリン脂肪
酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステ
ル、シヨ糖脂肪酸エステルなどを用いることがで
きる。これらの添加はエチルセルロースを溶解さ
せる際に共に加えればよく、その添加量はエチル
セルロース含有溶液に対し相分離誘起剤は約0.1
〜10％、壁膜形成助剤は約0.01〜10％、界面活性
剤は約0.001〜10％とするのが適当である。該エ
チルセルロース相分離は例えば上記分散液を毎分
約0.05〜４℃の速度で冷却することにより実施す
るのが好ましい。またエチルセルロース壁膜中に
水溶性物質を含有させる場合、水溶性物質は上記
冷却開始前或いは冷却工程のいずれの段階で加え
てもよいが、とりわけ冷却によつてエチルセルロ
ースが芯物質上に沈着する過程、即ちエチルセル
ロースのゲル状壁膜が芯物質上にほぼ完成し、か
つ未だある程度の流動性を有する時期（具体的に
はエチルセルロース壁膜の粘度が約0.1〜50Pとり
わけ１〜10Pの粘度を有する状態のとき）に水溶
性物質をかく拌下加えるのが好ましい。より具体
的に説明すれば、該水溶性物質の添加時期は、そ
の実施スケール或いは冷却速度等によつても幾分
変動するが既ね分散液の温度が約55〜75℃、とり
わけ約65℃となれば芯物質上に流動性を有するエ
チルセルロース壁膜が完成するので該温度を指標
として水溶性物質を添加するのが好ましい。この
ようにして添加することにより水溶性物質はカプ
セル壁膜中に好適に浸透・分散せしめられる。水
溶性物質の添加が終了すれば引き続き冷却を続け
ることにより水溶性物質を含有するエチルセルロ
ース壁膜は固化安定化する。 かくして生成したマイクロカプセルの分離は通
常の分離方法によつて実施でき、例えばデカンテ
ーシヨン、ろ過、遠心分離等を採用することがで
きる。これらのいずれの方法によるときもカプセ
ルが互いに付着したり凝集したりすることは殆ど
ない。この様にして得られたマイクロカプセル
は、ついで必要に応じシクロヘキサン、石油エー
テル、ｎ―ヘキサン等により洗浄し常法（熱風乾
燥、伝熱加熱乾燥等）により乾燥することができ
る。 なお上記本発明のマイクロカプセルは医薬品に
限らず動物薬、農薬、化粧品、食品、印刷用イン
キなど種々の物質に広く適用できる。本発明のマ
イクロカプセル及びその製法を適用し得る医薬品
を列挙すれば、例えばビタミン類、アミノ酸、ペ
プチド、化学療法剤、抗生物質、呼吸促進剤、鎮
咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精
神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官
用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静
剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不
整脈治療剤、降圧利尿剤、血管拡張剤、抗脂血
剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血
糖降下剤、血圧降下剤などを広くあげることがで
きる。 かくして得られた本発明のマイクロカプセルは
エチルセルロース壁膜に埋没させた水溶性物質が
水中で急速に溶解して壁膜がポーラス状となり外
部からカプセル内部へ水などの浸透が促進され主
薬の放出が速められる。従つて本発明のマイクロ
カプセルにおいては水溶性物質の添加量を調節す
ることにより放出速度を調整できる。又、エチル
セルロースのみからなる他のマイクロカプセルは
胃内部においては壁膜に胃液が浸透するまでに一
定の時間を要するが、本発明のマイクロカプセル
は胃内部での胃液との接触により壁膜がポーラス
状となり芯物質の放出が服用後短時間で開始す
る。更に本発明のマイクロカプセルは壁膜に水溶
性物質を埋没させているため、これによりエチル
セルロース壁膜が適度に改質され、その結果、賦
形剤との混合性や流動性にすぐれ、かつ該マイク
ロカプセルを錠剤とする場合にも打錠時のステイ
キング、キヤピングなどがおきないというすぐれ
た効果を有する上、服用時の異和感をも軽減し得
るというすぐれたものである。 以下、実験例、実施例により本発明をさらに詳
細に説明する。 実験例 １ カプセル壁膜に放出制御物質として水溶性物質
を含むマレイン酸トリメブチン（化学名：２―ジ
メチルアミノ―２―フエニルブチル―３，４，５
―トリメトキシベンゾエートヒドロジエンマレエ
ート）含有マイクロカプセルを調整し、マイクロ
カプセルの収量、カプセル中のマレイン酸トリメ
ブチン含量および水中においてカプセル中の主薬
の50％が溶出してくるまでの時間t₅₀を測定し
た。 実験方法 (1) 芯物質 マレイン酸トリメブチン23.3部と乳糖73.7部の
混合粉末にメチルセルロース３部を水15部に溶解
させた溶液を加え常法により練合して造粒した後
乾燥し粒径105〜350μの粒子に整粒したものを芯
物質として用いた。 (2) マイクロカプセルの調製 大豆リン脂質0.8ｇおよびシリコーン樹脂（第
４版食品添加物公定書の基準に適合したもの。25
℃における粘度が100〜1100cStであるジメチルポ
リシロキサン対して二酸化ケイ素を３〜15％配合
したもの）24ｇをシクロヘキサン800mlに溶解
し、これにエチルセルロース（エトキシ含有率48
％、粘度100cP）20ｇを加え80℃にて加熱溶解さ
せる。ついでこの溶液に芯物質100ｇを分散し約
400r.p.mのかく拌速度でかきまぜながら冷却し
約65℃になれば下記第１表に示す水溶性物質100
ｇの微粉末を添加して壁膜に含有させた後室温ま
で冷却する。生成したマイクロカプセルを分離し
てｎ―ヘキサンで洗浄し乾燥する。得られたマイ
クロカプセルを目開き500μと105μのJIS標準ふ
るいで処理することにより細粒剤基準に適合した
マレイン酸トリブチン含有マイクロカプセルを得
た。又、水溶性物質を添加しない以外は上記と全
く同様に処理して対照マイクロカプセルを得た。 (3) 結果 下記第１表に示す通りであり、水溶性物質をカ
プセル壁膜を含有させた場合、主薬の溶出が促進
された。

【表】 実験例 ２ カプセル壁膜中に水溶性物質を含む１―メチル
―５―メトキシ―３―（ジチエン―２―イルメチ
レン）ピペリジニウム・臭化水素酸塩〔〕含有
マイクロカプセルを調製し、マイクロカプセルの
収量、カプセル中の主薬含量および水中における
t₅₀を測定した。 実験方法 (1) マイクロカプセルの調製 シリコーン樹脂（実験例１で用いたもの）48ｇ
をシクロヘキサン1600mlに溶解し、これにエチル
セルロース（実験例１で用いたもの）40ｇを加え
80℃で加熱溶解させる。 ついでこの溶液に粒径105〜210μの上記〔〕
120ｇを分散し約300r.p.mの速度でかきまぜなが
ら冷却し約65℃になれば下記第２表に示す水溶性
物質240ｇの微粉末添加して壁膜に含有させた
後、室温まで冷却する。生成したマイクロカプセ
ル目開き350μと105μのJIS標準ふるいで処理す
ることにより散剤基準に適合した〔〕含有マイ
クロカプセルを得た。また、水溶性物質を添加し
ない以外は上記と全く同様に処理して対照マイク
ロカプセルを得た。 (2) 結果 下記第２表に示す通りであり、水溶性物質をカ
プセル壁膜に含有させた場合、主薬の溶出が促進
された。

【表】

【表】 実施例 １ エチルセルロース（エトキシ含有率48％、粘度
100cP）16ｇおよびポリイソブチレン（分子量約
800000のもの）24ｇをシクロヘキサン800mlに加
えて加熱溶解させる。ついでこの溶液にマレイン
酸トリメブチン含有芯物質（実験例１―(1)と同様
にして調製）80ｇを分散し、300r.p.mの速度で
かきまぜながら冷却し約65℃になれば白糖80ｇを
加えて壁膜に含有させた後室温まで冷却する。生
成したマイクロカプセルを分離してｎ―ヘキサン
で洗浄し乾燥する。得られたマイクロカプセルを
目開き500μと105μのJIS標準ふるいで処理する
ことにより細粒剤基準に適合したマレイン酸トリ
メブチン含有マイクロカプセル150ｇを得た。 本品はマレイン酸トリメブチンを12.3％含有
し、水中におけるt₅₀は17分であつた。 実施例 ２ 実施例１においてポリイソブチレンに代えてポ
リエチレン（分子量7000のもの）24ｇを用いる他
は実施例１と同様に実施することにより細粒剤基
準に適合したマレイン酸トリメブチン含有マイク
ロカプセル153ｇを得た。 本品はマレイン酸トリメブチンを11.9％含有
し、水中におけるt₅₀は13分であつた。 実施例 ３ 実施例１においてポリイソブチレンに代えてブ
チルゴム（ムーニー粘度67（ML―８／100゜））
24ｇを用いる他は実施例１と同様に実施すること
により細粒剤基準に適合したマレイン酸トリメブ
チン含有マイクロカプセル149ｇを得た。 本品はマレイン酸トリメブチンを12.1％含有
し、水中におけるt₅₀は８分であつた。 実施例 ４ 実施例１において白糖に代えてゼラチン80ｇを
用いる他は実施例１と同様に実施することによ
り、マレイン酸トリメブチン含有マイクロカプセ
ル153ｇを得た。 実施例 ５ 実施例１において白糖に代えてカラギーナン80
ｇを用いる他は実施例１と同様に実施することに
より、マレイン酸トリメブチン含有マイクロカプ
セル162ｇを得た。 実施例 ６ 実施例１において白糖に代えてポリメタクリル
酸80ｇを用いる他は実施例１と同様に実施するこ
とにより、マレイン酸トリメブチン含有マイクロ
カプセル154ｇを得た。 実施例 ７ 実施例１において白糖に代えてポリスチレンス
ルホン酸80ｇを用いる他は実施例１と同様に実施
することにより、マレイン酸トリメブチン含有マ
イクロカプセル163ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 芯物質を含有するエチルセルロースマイクロ
   カプセルのエチルセルロース壁膜中に粉末状の水
   溶性物質を含有してなるマイクロカプセル。 ２ 水溶性物質が水および酸性水溶液に溶解する
   炭水化物、低分子電解質、エチレン系不飽和モノ
   マーを構成成分とするポリマー又はゼラチンであ
   る特許請求の範囲第１項記載のマイクロカプセ
   ル。 ３ 水溶性物質が水および酸性水溶液に溶解する
   糖、多価アルコール、多糖類、多糖類エーテル、
   有機酸もしくはその塩、無機酸塩、アミノ酸もし
   くはその塩、核酸もしくはその塩または一般式 （但し、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｘはカ
   ルボキシル基、水酸基、式【式】もしくは 式【式】で示される基を表す。） で示されるモノマーを構成成分とするポリマーで
   ある特許請求の範囲第１項または第２項記載のマ
   イクロカプセル。