JPS6256872B2

JPS6256872B2 -

Info

Publication number: JPS6256872B2
Application number: JP13157779A
Authority: JP
Inventors: Yasufumi Hirata; Isao Yanagisawa; Yoshio Ishii; Shinichi Tsukamoto; Tokuki Ito; Yasuo Isomura; Masaaki Takeda
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-10-12
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1987-11-27
Also published as: JPS5655383A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、つぎの一般式で示される新規アミジ
ン誘導体およびその酸付加塩並びにそれらの製造
法に関する。式中の記号はつぎの意味を有している。Ｒ：水素原子または低級アルキル基ｍ：１ｎ：１乃至３の整数 R₁：低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ
基、ベンジルアミノ基、アミノ基で置換されてい
てもよいフエニル基 R₂：水素原子または低級アルキル基ただし、Ｒが水素原子、ｍが１、ｎが２、R₁
がアミノ基かつR₂が水素原子を意味する場合の
組合せを除く。茲に上記一般式の化合物をさらに説明すると、
一般式の説明における“低級”の語は炭素数１〜
５個を有する直鎖また分枝状の炭素鎖である。従
つて低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、イソプロピル基、ブチル基などを、低級アル
キルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、プロピルアミノ基などを意味している。また、ハロゲノ低級アルキル基としては、フル
オロ原子、クロル原子、ブロム原子、ヨード原子
で置換された低級アルキル基であり、具体的に
は、例えばトリフルオロメチル基、クロルエチル
基、ジブロムエチル基などである。さらにアミノ
基で置換されていてもよいフエニル基としては、
たとえば、フエニル基、ｐ−アミノフエニル基、
ｏ−アミノフエニル基などである。上記一般式〔〕の化合物は酸付加塩を形成
し、また互変異性体が存在するから、これらの塩
類および異性体を包含する。本発明によつて提供される化合物〔〕は、胃
酸分泌抑制作用を有し、その作用が抗コリン作用
によらない点に特徴がある。さらに化合物〔〕
の中には、ヒスタミンH₂受容体拮抗作用に基づ
いて胃酸分泌を抑制するものも存在する。従来市
販の制酸剤は、そのほとんどが抗コリン作用にも
とづくものであり、また、抗コリン作用に起因す
る副作用が指摘されていたとことから、本発明の
化合物は新しいタイプの胃酸分泌抑制剤として有
望である。本発明の目的化合物はShay rat 4hr法（Shay
等、ガストロエンテロロジ−第５巻43−61頁1945
年）により、10〜50mg／Kg以下の投与量で胃酸分
泌を有効に抑制することが確認されている。本発明の目的化合物は胃酸分泌抑制を目的とし
て、１日当り、100乃至800mgを１乃至４回に分け
て投与するのが適当である。投与は遊離塩基ある
いは薬学上許容される塩の形態で行なわれる。許
容される塩としてはたとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩フマール酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ピクリン酸塩
等がある。投与は経口、非経口いずれによつても行なわ
れ、それらの投与に適した剤形は通常の方法によ
つて調製し得る。本発明によれば、前記一般式〔〕で示される
アミジン誘導体はつぎの方法によつて製造され
る。（式中、R′は低級アルキル基を意味する。また、
Ｒ、ｍ、ｎ、R₁およびR₂は前記の意味を有す
る。）この方法は、原料化合物〔_１〕に反応対応量
の化合物〔_１〕で示されるアミンを作用させる
か、原料化合物〔_２〕に反応対応量の化合物
〔_２〕で示されるアミンを作用させることによ
つて行なわれる。ここに使用されるアミン〔
_１〕又は〔_２〕は原料化合物と反応して目的化
合物〔〕を与えうるものであつて、〔_１〕と
してはたとえばアンモニア、塩化アンモニウム；
メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミ
ン等の低級アルキルアミン；ビニルアミン、アリ
ルアミン、イソプロペニルアミン等の低級アルケ
ニルアミン；エチニルアミン、１−プロピニルア
ミン等の低級アルキニルアミン；ヒドロキシルア
ミンであり、〔_２〕としては、メタンスルホン
アミド、エタンスルホンアミドなどのアルカンス
ルホンアミド；トリフルオロメタンスルホンアミ
ド；スルフアミン酸；スルフアミド；ヒドロキシ
スルフアミド；メチルスルフアミド、ジエチルス
ルフアミドなどの低級アルキルスルフアミド；フ
エニルスルフアミド、ナフチルスルフアミドなど
のアリールスルフアミド；ベンジルスルフアミド
などのアラルキルスルフアミドおよびベンゼンス
ルホンアミド、ｐ−クロルベンゼンスルホンアミ
ド、ｐ−アミノベンゼンスルホンアミドなどの置
換基を有していてもよいアリールスルホン酸アミ
ドである。この反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒として
はたとえばアルコール、イソプロパノール、クロ
ロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン等が適当である。これらの溶媒は、水を含ま
ないものが好ましい。反応温度は特に制限はないが室温乃至加温下で
行なうのが適当である。また、反応液中の液性は
中性乃至塩基性が好ましい。以下本発明の製造方法をさらに説明するため、
実施例を掲記する。なお、実施例中の生成物の理化学的性状を示す
記号のうち、mpは融点、Anal.は元素分析値、
NMRは核磁気共鳴スペクトルおよびMass.は質量
スペクトルを夫々意味している。なお、本実施例で使用した原料化合物メチル３
−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ〕プロピオンイミデートは、つぎの参考例
１(a)〜(f)の方法で得られたものである。参考例１ (a) Ｓ−（２−アミノチアゾール−４−イルメチ
ル）イソチオウレア２塩酸塩（ジヤーナル、オ
ブ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ−、
68、2155−2159（1946））98.1ｇを窒素気流中
水490mlとエチルアルコール320mlに溶解し、こ
れにクロルプロピオニトリル37.0ｇを加え、０
〜10℃に冷却し水酸化ナトリウム45.1ｇを水
450mlに溶かした溶液を滴下し、滴下終了後０
〜10℃で１時間更に室温に戻して１時間撹拌し
た後クロロホルム各600mlで４回抽出する。クロロホルム層は水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮し析出する結晶
を取すれば融点104〜106℃を示す３−（２−
アミノチアゾール−４−イルメチルチオ）プロ
ピオニトリル47.2ｇが得られる。 (b) ３−（２−アミノチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）プロピオニトリル50ｇをアセトン500
mlに溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート45
ｇを加え、５時間加熱還流したのち溶媒を減圧
濃縮し析出した結晶を取すると融点158〜160
℃を示す３−〔２−（３−ベンゾイルチオウレイ
ド）チアゾール−４−イルメチルチオ〕プロピ
オニトリルの針状結晶79.4ｇが得られる。 (c) ３−〔２−（３−ベンゾイルチオウレイド）チ
アゾール−４−イルメチルチオ〕プロピオニト
リル80ｇをアセトン1400mlとメチルアルコール
350mlの混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム20ｇ
を水300mlに溶かした溶液を加え、50℃で５時
間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮し、氷水2000ml
に加え、24時間撹拌し析出する結晶を取すれ
ば、融点135〜137℃を示す３−（２−チオウレ
イドチアゾール−４−イルメチルチオ）プロピ
オニトリル53.3ｇが得られる。 (d) ３−（２−チオウレイドチアゾール−４−イ
ルメチルチオ）プロピオニトリル15ｇをエタノ
ール200mlに溶解しヨードメチル12.4ｇを加え
１時間加熱還流したのち、溶媒を減圧濃縮し、
析出する結晶を取すれば、融点148〜149℃
（分解）を示す３−〔２−（Ｓ−メチルイソチオ
ウレイド）チアゾール−４−イルメチルチオ〕
プロピオニトリルヨウ化水素酸塩20.9ｇが得ら
れる。 (e) ３−〔２−（Ｓ−メチルイソチオウレイド）チ
アゾール−４−イルメチルチオ〕プロピオニト
リルヨウ化水素酸塩20ｇ（0.05mol）及び塩化
アンモニウム2.68ｇ（0.05mol）をアンモニア
17.0ｇ（1.0mol）を含むメチルアルコール200
mlに溶解し封管中80〜90℃で15時間加熱する。冷後、減圧下にて溶媒を留去する。得られた
残留物に水200mlを加え、飽和炭酸カリウム水
溶液を加えアルカリ性とする。析出する褐色沈
澱を取し風乾後アセトンにて再結晶し、融点
132℃を示す３−（２−グアニジノチアゾール−
４−イルメチルチオ）プロピオニトリル6.2ｇ
を得る。 (f) ３−（２−グアニジノチアゾール−４−イル
メチルチオ）プロピオニトリル10ｇを無水メチ
ルアルコール60ml、無水クロロホルム120mlに
溶解し、窒素気流中０〜10℃に冷却し乾燥塩化
水素ガスを３時間通じた後、密栓して０〜４℃
で20時間放置した後、溶媒を減圧留去してメチ
ル〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕プロピオンイミデートを得る。実施例１ (a) メチル３−〔（２−グアニジノチアゾール−４
−イル）メチルチオ〕プロピオンイミデート
1.27ｇおよびメタンスルホンアミド0.86ｇをメ
チルアルコール10.2mlに溶解し室温で48時間反
応させたのち溶媒を減圧留去し残渣をクロロホ
ルム−メチルアルコール混合溶媒（20：１→
10：１）を展開溶媒としてシリガゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製し無定形のＮ−メタン
スルホニル−３−〔（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕プロピオンアミジン
1.44ｇを得る。このものはつぎの理化学的性状を示す。 (i) NMR（CD₃OD）δ： 2.58（2H、ｄ、−SCH₂CH₂ −） 2.78（2H、ｄ、−ＳCH₂ CH₂−） 2.91（3H、ｓ、−ＣH₃ ） 3.67（2H、ｓ、

【式】） 6.50（1H、ｓ、

【式】） (ii) （EI法）ｍ／ｅ 336 (b) このようにして得られたＮ−メタンスルホニ
ル−３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕プロピオンアミジンをアセト
ンに溶解し、マレイン酸0.5ｇのアセトン溶液
を滴下すると結晶が析出する。この結晶を取
し、Ｎ−メタンスルホニル−３−〔（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕プロ
ピオンアミジンマレイン酸塩を得る。このもの
は、つぎの理化学的性状を示す。 (i) mp 195〜197℃ (ii) Anal.（C₁₃H₂₀N₆O₆S₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 34.51 4.45 18.57 実測値 34.64 4.49 18.12 実施例２メチル３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕プロピオンイミデート800mg
およびベンゼンスルホンアミド590mgをメチルア
ルコール８mlに溶解し室温で24時間反応させたの
ち溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルム−メチル
アルコール混合溶媒（20：１→10：１）を展開溶
媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製し無定形のＮ−ベンゼンスルホニル−３−
〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル
チオ〕プロピオンアミジン855mgを得る。このも
のは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) NMR（DMSO−d₆）δ： 2.60（4H、ｍ、−Ｓ−ＣH₂ ＣH₂ Ｃ〓） 3.55（2H、ｓ、

【式】） 6.40（1H、ｓ、

【式】） 7.50（3H、ｍ、

【式】） 7.80（2H、ｍ、

【式】） (ii) Mass.（FD法）ｍ／ｅ 398 実施例３メチル３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕プロピオンイミデート１ｇと
メタンスルホンアミド0.38ｇをメチルアルコール
10mlに溶解し、室温で48時間反応させた後、溶媒
を減圧留去し、残留物にエチルアルコール３mlを
加えて溶解し、放冷すると、白色結晶が析出す
る。これを取乾燥してＮ−メタンスルホニル−
３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕プロピオンアミジン0.7ｇを得る。こ
の物質は、つぎの物理化学的性状を示す。 (i) mp 117〜118℃ (ii) NMR（CD₃OD）δ： 2.60（2H、ｍ、−SCH₂CH₂ Ｃ〓） 2.80（2H、ｍ、−SCH₂ CH₂C〓） 2.92（3H、ｓ、SO₂CH₃ ） 3.66（2H、ｓ、

【式】） 6.50（1H、ｓ、

【式】）実施例４メチル３−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕プロピオンイミデート１ｇと
ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド0.69ｇをエチ
ルアルコール10mlに溶解し、室温で48時間反応さ
せた後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶媒；クロロホル
ム：メチルアルコール＝20：１→10：１）に付
し、無晶質固体としてＮ−（ｐ−アミノベンゼン
スルホニル）−３−〔（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕プロピオンアミジン
1.2ｇを得る。この物質は次の物理化学的性状を
示す。 NMR（CMSO−d₆）δ： 2.50（2H、ｍ、−SCH₂CH₂ Ｃ〓） 2.64（2H、ｍ、−SCH₂ CH₂C〓） 3.56（2H、ｓ、

【式】） 5.68（2H、ｓ、

【式】） 6.40（1H、ｓ、

【式】） 6.54（2H、ｄ、

【式】） 6.80（4H、ｓ、

【式】） 7.44（2H、ｄ、

【式】） 7.74、8.38（2H、ｓ、

【式】）実施例５〜６実施例４と同様の反応操作により次の化合物を
製造した。

【表】実施例７〜10 実施例１と同様の反応操作により次の化合物を
製造した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を；ｍ
は１を；ｎは１乃至３の整数を；R₁は低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ基、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、ベンジルアミ
ノ基またはアミノ基で置換されていてもよいフエ
ニル基を；R₂は水素原子または低級アルキル基
を夫々意味する。だだし、Ｒが水素原子、ｍが１、
ｎが２、R₁がアミノ基かつR₂が水素原子を意味
する場合の組合せを除く。）で示されるアミジン誘導体およびその酸付加塩。２一般式で示される化合物に一般式H₂N−R₂で示されるア
ミンを反応させることを特徴とする一般式で示されるアミジン誘導体およびその酸付加塩の
製造法。（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を；ｍ
は１を；ｎは１乃至３の整数を；R₁は低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ基、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、ベンジルアミ
ノ基またはアミノ基で置換されていてもよいフエ
ニル基を；R₂は水素原子または低級アルキル基
を夫々意味する。また、R′は低級アルキル基を意
味する。ただし、Ｒが水素原子、ｍが１、ｎが
２、R₁がアミノ基かつR₂が水素原子を意味する
場合の組合せを除く。）３一般式で示される化合物に一般式H₂NSO₂R₁で示される
アミンを反応させることを特徴とする一般式で示されるアミジン誘導体およびその酸付加塩の
製造法。（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を；ｍ
は１を；ｎは１乃至３の整数を；R₁は低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ基、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、ベンジルアミ
ノ基またはアミノ基で置換されていてもよいフエ
ニル基を；R₂は水素原子または低級アルキル基
を夫々意味する。また、R′は低級アルキル基を意
味する。ただし、Ｒが水素原子、ｍが１、ｎが
２、R₁がアミノ基かつR₂が水素原子を意味する
場合の組合せを除く。）