JPS624394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は３位に置換分を有しないセフアロス
ポリン化合物の新規な製造法に関するものであ
り、さらに詳細には構造式 （式中、Ｒは有機スルホン酸の残基、Ｘはエステ
ル化されたカルボキシ基、Ｙはアミノ基、アシル
アミノ基もしくは保護されたアミノ基をそれぞれ
意味する）を有する化合物またはその塩類に、酸
の存在下に亜鉛を作用させて、構造式 （式中、Ｙは前と同じ意味） を有する化合物またはその塩類を得ることを特徴
とするセフアロスポリン化合物の製造法に関する
ものである。

３−セフエム核の３位に置換分を有しないセフ
アロスポリン化合物の製造法としては次のような
方法が知られている。

(i) 公開特許公報昭和49年第49989号 (ii) 公開特許公報昭和52年第59186号 この発明の発明者らは３−セフエム核の３位に
置換分を有しないセフアロスポリン化合物の工業
的製造法の確立を目的として鋭意研究の結果、原
料化合物（）に、酸の存在下に亜鉛を作用させ
ると、３位の置換分−Ｏ−Ｒと共に４位のエステ
ル化されたカルボキシ基におけるエステル部分も
脱離して目的化合物（）が単工程で直接得られ
ることを見出し、この発明を完成した。

近年、ペニシリン化合物を出発原料として環拡
大反応を行い３位に置換基を有しない３−セフエ
ム−４−カルボン酸化合物を製造する方法が盛ん
に研究されているが、この環拡大反応における中
間体を製造する過程において、３−セフエム核の
４位のカルボキシ基に相当するカルボキシ基はエ
ステルの形で保護されていることが必要とされて
おり、したがつて従来は上式に示したように３位
の置換基（ヒドロキシ基、クロルなど）を脱離し
た後、４位のエステルを開裂する２工程を必要と
していた。この発明の方法によれば、原料化合物
（）の３位の置換分の脱離と共に４位のカルボ
キシ基におけるエステル部分を単一の操作で開裂
できるため、これらの反応を２工程で行なつてい
た従来方法に比較して高収率で目的化合物（）
を得ることができる。したがつて、この発明の方
法はペニシリン骨格を有する化合物から３位に置
換分を有しない３−セフエム化合物（）を工業
的に製造しようとする場合に、極めて大きな価値
を有している。

この発明の方法における原料化合物（）は、
前記の構造式（）を有する全ての化合物を含
み、具体的には構造式（）の７位のＹにアミノ
基、アシルアミノ基もしくは保護されたアミノ基
を有する化合物等が挙げられる。

構造式（）の７位の置換分であるＹがアシル
アミノ基である場合のアシル部分は、特に限定さ
れるものでないが、具体的には、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ラウロイル、パルミトイル、ステアロイル等のア
ルカノイル基、シクロプロパンカルボニル、シク
ロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロアルカ
ンカルボニル基、アクリロイル、クロトノイル、
２−メチルアクリロイル等のアルケノイル基、ベ
ンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、４−イソプロピルベンゾイル等のアロイル
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、１・１−ジメチルプロポキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニル等のアル
コキシカルボニル基、フエノキシカルボニル、ト
リルオキシカルボニル、キシリルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル基、メシル、エ
タンスルホニル等のアルカンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル
基、８−キノリルオキシカルボニル、ピリジルオ
キシカルボニル等の酸素原子、硫黄原子、窒素原
子、その他のヘテロ原子を１個以上含む飽和もし
くは不飽和の単環もしくは多環の複素環残基を有
する複素環オキシカルボニル基、テノイル、フロ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイル等の酸素
原子、硫黄原子、窒素原子、その他のヘテロ原子
を１個以上含む、飽和もしくは不飽和の、単環も
しくは多環の複素環残基を有する複素環カルボニ
ル基、フエニルカルバモイル、トリルカルバモイ
ル等のアリールカルバモイル基、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル等のアルキルカルバモイル基、メチルチオカル
バモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチ
オカルバモイル等のアルキルチオカルバモイル
基、フエニルチオカルバモイル、トリルチオカル
バモイル等のアリールチオカルバモイル基等のほ
か、サクシニル、フマロイル、フタロイル等の２
価のアシル基が挙げられ、これらのアシル基は、
その任意の位置にフエニル、トリル、キシリル等
のアリール基、前記のようなアロイル基、クロ
ル、フルオル、ブロム等のハロゲン、シアノ基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等のシクロアルキル基、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等のアルコキシ基、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等のアルキルチオ基、前記のようなアルコキ
シカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒド
ロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ基等のアルカノイルオキ
シ基、フエノキシ、トリルオキシ、キシリルオキ
シ等のアリールオキシ基、フエニルチオ、トリル
チオ、キシリルチオ等のアリールチオ基、チエニ
ル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾ
ロン−３−イル等の複素環式基、ピリジルオキ
シ、ピリジルチオ、チアジアゾリルチオ等の複素
環オキシもしくは複素環チオ基、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のアルキル基、ニトロ基、フエニ
ルアゾ基、メシル、エタンスルホニル等のアルカ
ンスルホニル基、メタンスルホンアミド、エタン
スルホンアミド等のアルカンスルホンアミド基、
アセトアミド、プロピオンアミド等のアルカノイ
ルアミノ基等の置換分を１個以上有していてもよ
く、置換分が２個以上の場合にはそれらの置換分
は同一でもよく互いに異なつていてもよいものと
する。また、上記の置換分のうち、アリール基、
アリールオキシ基、アリールチオ基および複素環
式基等は、さらに上記で例示したようなアルコキ
シ基、ハロゲン、アルキル基、アミノ基、アルカ
ノイルアミノ基、ニトロ基等の適当な置換分をそ
の任意の位置に１個以上有していてもよい。

上記の置換分を有するアシル基の一例を示せば
フエニルグリオキシロイルのようなアロイルアル
カノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、クロロプロピオニル、クロロブチリル、クロ
ロバレリル、トリクロロアセチル、ブロモヘキサ
ノイル等のハロアルカノイル基、シアノアセチ
ル、シアノプロピオニル等のシアノアルカノイル
基、シクロプロピルアセチル、シクロヘキシルア
セチル等のシクロアルキルアルカノイル基、メト
キシアセチル、エトキシアセチル等のアルコキシ
アルカノイル基、メチルチオアセチル、エチルチ
オプロピオニル、イソプロピルチオアセチル等の
アルキルチオアルカノイル基、メトキシカルボニ
ルプロピオニル、エトキシカルボニルアセチル、
プロポキシカルボニルブチリル等のアルコキシカ
ルボニルアルカノイル基、フエニルアセチル、ト
リルアセチル、フエニルプロピオニル等のアリー
ルアルカノイル基、フエニルグリシル、フエニル
アラニル等のアリール基およびアミノ基置換アル
カノイル基、マンデリルのようなアリールおよび
ヒドロキシ置換アルカノイル基、２−アセトキシ
−２−フエニルアセチルのようなアリールおよび
アルカノイルオシ置換アルカノイル基、フエノキ
シアセチル、３−メトキシフエノキシアセチル、
２−ニトロフエノキシアセチル、４−クロロフエ
ノキシアセチル、４−ブロモフエノキシプロピオ
ニル、２・５−ジクロロフエノキシアセチル、２
−ニトロ−４−クロロフエノキシアセチル等のア
ルコキシ、ニトロもしくはハロゲン置換または非
置換アリールオキシアルカノイル基、フエニルチ
オアセチル、２−ニトロフエニルチオアセチル、
４−クロロフエニルチオアセチル等のニトロもし
くはハロゲン置換または非置換アリールチオアル
カノイル基、チエニルアセチル、チアジアゾリル
アセチル、チアゾリルアセチル、テトラゾリルア
セチル、ピリジルアセチル、チエニルプロピオニ
ル、ベンゾチアゾロン−３−イルアセチル、オキ
サジアゾリルアセチル等の複素環式基置換アルカ
ノイル基、メチルチアジアゾリルアセチル、アミ
ノチアゾリルアセチルのようなアルキルもしくは
アミノ置換複素環式基置換アルカノイル基、ピリ
ジルオキシアセチルのような複素環オキシアルカ
ノイル基、ピリジルチオアセチル、チアジアゾリ
ルチオアセチルのような複素環チオアルカノイル
基、シンナモイルのようなアリールアルケノイル
基、４−ニトロベンゾイル、４−クロロベンゾイ
ル、３−ブロモベンゾイル、４−メシルベンゾイ
ル、サリチロイル、４−ヒドロキシベンゾイル、
２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル、４−メ
タンスルホンアミドベンゾイル、４−アセトアミ
ドベンゾイル、ｐ−アニソイル、４−プロポキシ
ベンゾイル、４−メトキシカルボニルベンゾイ
ル、４−エトキシカルボニルベンゾイル、４−シ
アノベンゾイル、３・４・５−トリメトキシベン
ゾイル等のニトロ、ハロゲン、アルカンスルホニ
ル、ヒドロキシ、アルカンスルホンアミド、アル
カノイルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニルもしくはシアノ置換アロイル基、トリクロロ
エトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボ
ニル等のハロアルコキシカルボニル基、２−ピリ
ジルメトキシカルボニルのような複素環式基置換
アルコキシカルボニル基、１−シクロプロピルエ
トキシカルボニルのようなシクロアルキルアルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、
フエネチルオキシカルボニル、ジフエニルメトキ
シカルボニル、２−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、３・４−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、４−（フエニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル等のハロゲン、ニトロ、
アルコキシもしくはフエニルアゾ置換または非置
換アリールアルコキシカルボニル基、４−クロロ
フエノキシカルボニルのようなハロアリールオキ
シカルボニル基、クロロエチルカルバモイルのよ
うなハロアルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。

また、構造式（）の７位の置換分であるＹが
保護されたアミノ基である場合のアミノ保護基と
しては、前記のアシル基のうち容易に脱離し得る
アシル基の他、トリチルのようなトリアリールメ
チル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル等
のトリアルキルシリル基、有機スタニル基などが
挙げられる。

構造式（）においてＲで示される有機スルホ
ン酸の残基の好ましい例としては、メシル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスス
ルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホ
ニル等のアルカンスルホニル基、ベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル等のアレーンスルホニ
ル基が挙げられる。これらの有機スルホン酸の残
基はフルオル、クロル、ブロム等のハロゲン原
子、ニトロ基等の置換基を有していてもよい。

一般式（）のＸで表わされるエステル化され
たカルボキシ基とは、酸の存在下に亜鉛を作用さ
せることによりそのエステル結合が容易に開裂さ
れ得る基を意味し、具体的には例えば、トリクロ
ロメチルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２・２・２−トリクロロエチルエステル等のハロ
アルキルエステル、ベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス
テル、３・４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ３・５−ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル等の置換もしくは非置換ベンジルエステル
などがその代表的なものとして例示される。

構造式（）または（）を有する化合物の塩
類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸と
の塩類、アルギニン塩、ヒスチジン塩等のアミノ
酸との塩、酒石酸塩等の有機酸との塩類、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩などの無
機塩基との塩類、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩等の有機塩基との塩類などが挙げられ
る。

この発明の方法は、構造式（）を有する化合
物またはその塩類に、酸の存在下に亜鉛を作用さ
せることにより行われる。

この方法で使用される酸としては塩酸、硫酸等
の無機酸および義酸、酢酸等の有機酸が挙げられ
る。この反応は通常溶媒中で行われ、溶媒として
は、この反応で使用する酸を溶媒を兼ねて使用す
るのが便利であるが、その他に水、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等が繁用される。これらのう
ち、親水性の溶媒は水と混合して使用することも
できる。反応温度は特に限定されず、冷却下、室
温ないし加温下に反応が行われることが多い。

この発明の方法の反応またはその後処理中に３
−セフエム骨格の７位の置換分において副反応が
生起して、原料とは異なつた７位置換分を有する
生成物（）が得られる場合もあるが、このよう
な場合も、この発明の範囲に含まれる。

なお、この反応により影響を受けやすい官能基
を７位置換分に有する化合物（）を原料として
使用する場合には、その官能基を常法により予め
保護したのち、この反応を行なつてもよい。

この発明の方法により生成する目的化合物
（）はいずれも常法により単離、精製される。

この発明の方法で得られる目的化合物（）は
それ自体抗菌作用を有し、医薬として有用である
ほか、それとは異なつたアシルアミノ基を７位に
有する３−セフエム誘導体の合成中間体としても
有用である。この場合のアシル化反応およびアシ
ル交換反応はそれ自体公知の方法で行なうことが
できる。

次にこの発明の方法を実施例により説明する。

実施例 １ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−トシル
オキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の２・
２・２−トリクロロエチルエステル0.8ｇおよび
義酸16mlからなる溶液に亜鉛末4.0ｇを水冷攪拌
下に３分間で加えた後、同温度で５分間攪拌す
る。反応液を過し、亜鉛未を酢酸エチルで洗浄
する。液および洗液を合わせて塩化ナトリウム
飽和水溶液で３回洗浄する。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。残渣
をジイソプロピルエーテルで処理して粉末化し、
洗浄し、取すると、７−（２−フエニルアセト
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸0.32ｇ
を得る。

収率 78.1％ IRスペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：3326、1768、1690、1626、
1520、1460cm^-1 NMRスペクトル δ（DMSO−d₆、ppm）：3.55（2H、ｓ） 3.60（2H、broad ｓ） 5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.72（1H、dd、Ｊ＝９Hz、５Hz） 6.49（1H、broad ｔ、Ｊ＝５Hz） 7.29（5H、ｓ） 9.12（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ２ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−トシル
オキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステルを原料として用い、実施例
１と同様に処理すると、７−（２−フエニルアセ
トアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸を得
る。

実施例 ３ ７−アミノ−３−トシルオキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
塩酸塩を原料として用い、実施例１と同様に処理
すると、７−アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸を得る。mp270℃以上 IR νヌジヨール_ｎａｘ：3200、1850、1616、1530、1463
cm^-1 NMR δ（NaHCO₃＋D₂O、ppm） ：3.53（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 3.59（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz） 4.63（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 6.41（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、３Hz） 実施例 ４ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−トシル
オキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル2.0ｇおよび90％義酸40ml
からなる溶液に亜鉛末2.0ｇを氷冷下に攪拌しな
がら６分間で加えた後、室温で１時間攪拌する。
これを過し、酢酸エチルで十分に洗浄した後、
液と洗液を合わせ減圧濃縮する。残留物を酢酸
エチルに溶解し、水、希塩酸（３回）次いで水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
減圧下に濃縮する。油状の残留物をジイソプロピ
ルエーテルで粉末化すると、７−（２−フエニル
アセトアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸
0.73ｇを得る。収率71.5％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 （式中、Ｒは有機スルホン酸の残基、Ｘはエステ
   ル化されたカルボキシル基、Ｙはアミノ基、アシ
   ルアミノ基もしくは保護されたアミノ基をそれぞ
   れ意味する） を有する化合物またはその塩類に、酸の存在下に
   亜鉛を作用させて、構造式 （式中、Ｙは前と同じ意味） を有する化合物またはその塩類を得ることを特徴
   とするセフアロスポリン化合物の製造法。