JPS6238170A - 骨に対する固着性を改良した人工器官及びその方法 - Google Patents

骨に対する固着性を改良した人工器官及びその方法

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JPS6238170A
JPS6238170A JP61185410A JP18541086A JPS6238170A JP S6238170 A JPS6238170 A JP S6238170A JP 61185410 A JP61185410 A JP 61185410A JP 18541086 A JP18541086 A JP 18541086A JP S6238170 A JPS6238170 A JP S6238170A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、生きた骨にしつかり付着するようにして作ら
れた外科用植込み物に関する。より詳しくは、本発明は
、置換基としてオキシ酸基またはその塩を有する生体適
合性有機ポリマーの骨接触面を有するように作られた整
形外科用または歯科用改良植込み物に関する。
出願者の発見したところによれば、植込み物の少なくと
も骨接触面にこのようなオキシ酸置換のポリマーが存在
すると、骨と植込み物との界面における骨形成が促進さ
れ、骨が化学結合を行ない得る部位が提供され、その結
果、植込み物の骨接触面と生長下の骨組織中に存在づる
生物学的ポリマーとの間で直接的化学結合が行なわれる
。
（発明の背景） 関節炎或いは骨や関節の諸変性疾患がひどい場合は、患
部関節または骨組織を外科的に置換することが普通性な
われる。病気や怪我で歯をなくした場合は、失った機能
回復のために義歯が使用されてきた。植込み人工器官用
の材料は、単体で使用されることもあるし複合物として
使用されることもあるが、人工器官に使用した場合、求
められる基本的物理性状（生体力学的性状）及び化学的
生体適合性を満たす必要がある。今までの研究及び開発
は、これら材料の見極めに非常に成功した。
負荷を受ける骨人工器官に対しては、厳しい機械的要求
事項が存在するので、植込み人工骨の最も負荷のかかる
部分には、今まで様々な金属が選択的に用いられてきた
。整形外科用人工器官の負荷部分に普通用いられる金属
は、コバルト、クロム。
モリブデンの諸合金、チタン並びに外科用ステンレス鋼
に限られる。これらの用途に、高強度セラミクスや強化
ポリマーが比較的最近導入された。
植込み物の材料の開発において大きな進歩がなされてき
たにもかかわらず、依然として患者は、植込み物の機能
不全という犠牲及び精神的外傷に直面している。植込み
人工骨の不全が起る最も一般的な部分は、植込み物その
ものの破断または不全ではなく、生体の骨と植込み物と
の界面である。
換言すると、植込み物が植込み位置から単純に緩むので
ある。初期の関節全面代替物は、注意深く作成した外科
用ベッドに代替物をプレス嵌めすることにより、患者の
骨に固定された。この方法では、長期的に植込み物が緩
むことがしばしば起った。
最近の文献の示すところによると、植込み物と骨との固
着性の改良に多大な研究開発努力が向けられている。関
節取替え手術における大きな進歩として、人工関部の各
部分を骨に固着させるための骨用ポリ（メチルメタクリ
レート）（ＰＭＭＡ）セメントの使用導入があった。Ｐ
ＭＭＡは接着剤ではなく、機械的に作用する真のセメン
トである。
このものは、骨と植込み物との間の隙間充填材として練
り粉に似た状態で用いられるので、骨及び植込み物の外
側周囲、更には骨の網状組織の隙間を流動することがで
きる。硬化するとＰＭＭＡは、骨と植込み物との間を機
械的に噛み合わせて結合させる。骨用ＰＭＭＡセメント
は短期的には植込み物を生体の骨にしっかり固着させる
が、長期的にはこの固着性がなくなることが大きな問題
となることが分った。植込み物の固着性の減少は、ＰＭ
ＭＡセメントに直接隣接する骨組織が吸収され、この組
織が軟らかい１ＩｔＩｆｉ状組織カプセルで置換ること
で始まる。この繊維組織は骨よりずっとしなやかなので
、カプセルが厚い程植込み物は緩くなる。カプセルの厚
さは運動と共に増加する傾向があるので、緩みは自動的
に大きくなる。
植込み物の固着のための別法として、植込み物表面に極
めて多孔質の塗膜を形成して、この多孔空間の中に骨が
生長することができる方法が広く用いられる。孔径分布
が５０〜５００ミクロンの材料が相当な見込みを有する
ことが分り、特に若い活性を有する患者により広く用い
られるようになった。骨が植込み物の孔構造と絡み合う
ためには、植込み物を手術時しっかり固着させる必要が
あり、骨の内部生長期の間は受ける負荷を最小にする必
要がある。外科的固着を直ぐに得るために、普通、植込
み物をそれより僅かに小さい外科用ベッドに機械的に押
込む。これら固着法の何れにおいても、整形外科及び口
腔内手術に用いられる従来の合金やポリマー材料に対し
て骨が親和性を示さないので様々な問題が発生する。こ
れらの材料を骨の欠損部に入れた場合、骨は植込み物の
表面に直接沈着せず、重要なことであるが、少なくとも
軟らかい組織の薄層により植込み物の表面から分離され
た状態で存在する。そのため、骨と植込み物との間の化
学的結合の可能性は全くなくなり、固着の形式は機械的
絡み合いによるものに限られる。この種類の材料を本発
明の開示目的のために「疎骨性」材料と定義する。
全く機械的な手段により生体の骨に固着させる場合は上
述のような問題があるので、より最近の研究努力は、骨
組織に対しより高い適合性を有する植込み物材料、特に
、再生下の骨組織に対し何らかのはつきりした化学的親
和力を有する材料を見出すことに向けられてきた。その
結果、判明したこととして、ある種の鉱物を骨の欠損部
に植込むと、軟らかい組ｌ１層の介在なしに、新しい骨
がその鉱物表面上に直接沈着づる。更に加えて観察され
たこととして、骨と鉱物質植込み物の表面との間に化学
結合が形成するので、骨が該材料の滑らかな表面にも付
着する。
本発明の開示目的のために、骨が沈着して化学結合を行
なう材料を［親骨性］材料と定義し、骨が自由表面上に
直接沈着する過程を［界面骨形成ｊと定義する。親骨性
を有すると認められた最初の材料は、ヒドロキシアパタ
イト［Ｃａ　＋＋　　（ＰＯ４）ｅ　　（ＯＨ）２　］
と燐酸トリカルシウム［Ｃａ　３（ＰＯ４）２　］であ
った。
これら材料の親骨性は、それらの化学構造が哺乳動物の
骨の鉱物相と極めて類似していることにより理解される
。もっと最近では、本発明者が、鉱物性物質が親骨性を
示すために、その物質の化学構造が骨のそれと似ている
必要はない、という驚くべき発見を行なった。実際、カ
ルサイト（ＣａＣＯ２）、ドロマイト［Ｃａ　Ｍ（１（
ＣＯ３）　２　］（本発明者の同時継続米国特許出願用
２５１，２２５号参照）、より最近では、弗素燐灰石１
Ｍ石、菱若土石、毒重石、並びに重晶石が親骨性を示す
ことが判明した。多数の研究者が、生物活性を有する鉱
物表面への骨の生体内化学結合の利点を生かす方法を探
索した。例えば、米国特許第３，７８７，９００号、第
３，９１９，７２３号、第４，１６８，３２６号、第４
，３２０．５１４号、第　４，３６６、１８８号、第　
４，３７３，２１７号、第　４．４３７．１９２号参照
。
本発明は、ある種の有機ポリマー、即ち、塩形成性のオ
キシ酸官能基を有する有機ポリマーは、上述の無機鉱物
質材料と同様に、生長下の骨組織に対し親和性を示すと
いう発見に基づいてなされたものである。親骨性の鉱物
は性質上脆く、そのためその使用は応力の小さい用途に
限られる。そのような用途の１つは、多孔質表面を有す
る歯科及び整形外科用植込み物に対する塗布である。疎
骨性材料の中で骨が内部生長するためには、該材料は約
１００〜２００ミクロンの径の多孔を有する必要がある
ことが知られている。一方、親骨性鉱物の中では、骨は
径が２ミクロン程の割れ目や孔の中でも生長する。骨の
内部生長速度を促進させるために、例えば疎骨性金属の
中に設けた多孔に、親骨性材料のＮ層を塗布することが
試みられた。多孔質金属の表面に鉱物のａ膜を設ける場
合の１つの大きな問題は、金属基体に対する鉱物塗膜の
付着性の欠除、並びに薄膜として用いた場合生体中に溶
けるという鉱物の性質である。
本発明は、少なくともともその骨接触面に塩形成性のオ
キシ酸官能基を共有結合の形で有する有機ポリマー材料
上に骨が沈着し該材料と化学結合を行なう、という発見
に基づいてなされたものである。この発見は、有機ポリ
マーが植込み物の製造に対し本来的に融通性を有するこ
とと相俟って、当技術分野における重要な進歩を提供す
る。ポリマー材料は優れた加工性と機械的性質を有する
。
ポリマー材料は押出し、成型、ｎ械加工に付すことがで
き、或いは溶融物としてまたは溶液の形で、他の材料ま
たは複合材料でできている人工器官の表面に塗布するこ
とができる。多くの生体適合性ポリマーがそれ自体で示
す重量／強度の性質（引張強度の大きい繊維で強化され
ている場合は特に）は、人工器官の製造に従来使用され
てきた金属材料または金属／セラミクス材料の性質に比
べ、比較にならない程優れている。生体適合性有機ポリ
マーを整形外科用人工器官の製造に用いる場合の他の利
点は、これら材料の化学的融通性にある。
即ち、生体適合性有機ポリマーを用いて或いはそれらを
塗布して作った植込み物は、本発明に従って広範囲の反
応条件で行ない得る化学処理により表面改質に付し、そ
の結果、所望の表面活性オキシｍ基をもたせることがで
きる。
（発明の目的） 従って本発明の目的は、植込み物の表面上で界面骨形成
を促進させる方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、植込み人工器官の骨接触面におけ
る骨の内部生長並びに該接触面に対する骨の付着を促進
する方法を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、炭素、硫黄、燐のオキシ酸基
よりなる群から選ばれる塩形成性オキシ酸基を置換基と
して有する生体適合性有機ポリマーよりなる改良骨接触
面を有する整形外科用人工器官を提供することにある。
（発明の構成） 本発明は、整形外科用人工器官の骨接触面における骨の
内部生長並びに該接触面に対する骨の付着を促進する方
法を提供する。該方法は、人工器官の少なくとも骨接触
面が、炭素、硫黄、燐の各オキシＩＩＩ基よりなる群か
ら選ばれる塩形成性オキシ酸基を置換基として有する生
体適合性有機ポリマーを含むように、人工器官を作るこ
とを包含する。
本発明の人工器官は、様々な構造を採ることができる。
このものは、押出技術を用いて作ることもできるし、成
型や機械加工により作ることも可能である。何れの場合
も原料としては、オキシ酸置換を行なったポリマー自体
或いは、化学改質により表面にオキシ酸基を共有結合さ
せることのできるポリマー自体を用いる。本発明の人工
器官を作る別法として、当業界で認められた生体適合性
植込み材料または複合材料でできた人工器官の芯上に、
オキシ酸置換有機ポリマー、或いは化学改質により表面
にオキシ酸基を共有結合させることのできるポリマーを
塗布する。有機ポリマーを用いて当業界認知の人工器官
製造技術に従って人工器官を作ることも、本発明の範驕
に入る。従って、本発明の人工器官は、例えば米国特許
第３，３１４，４２０号（１９６７年　４月　８日）、
第　４，３７３，２１７号（１９８３年　２月１５日）
、並びに第　４，３３０，５１４号（１９８’２年　５
月１８日）の何れかに従って、これらが開示するポリマ
ーの代りにオキシ酸置換のポリマー自体或いは化学改質
により表面にオキシ酸基を共有結合させることのできる
ポリマーを用いて作ることができる。これら米国特許の
各々が開示するものを言及してここに明確に統合する。
炭素、硫黄、燐の各塩形成性オキシ酸基の例としテハ、
−ＧＯＯｆ−１，−８ｏｔ　Ｈ，−Ｏ８○３ＨＩＳＯ２
Ｈ，−ＯＳＯ２Ｈ、−−ＰＯ（ＯＨ）２　。
Ｐ　（ＯＨ）２　、　　ＯＰＯ（ＯＨ）２　、　０Ｐ（
ＯＨ）２、−ＯＰＯ２ＨＯＰＯ（ＯＨ）２がある。これ
らの中の多塩基性燐オキシＭ基は、場合により、以下の
式で示す部分エステル形をしていてもよい。
または−ＯＰＯ２ＨＯＰＯ（ＯＲ＞２ 上記式において、Ｒはアリル、或いは、メチル。
エチル、プロピル、ブチルのような仮性アルキルである
。
界面骨形成及び骨付着（新たに形成中の骨組織に対する
化学結合）を促進させる効力の点から、燐オキシＩＩＩ
基置換ポリマーの方が、炭素または硫黄オキシ酸基置換
ポリマーより有利である。同様な理由で、炭素オキシ酸
基、即ちカルボン酸またはカルボン酸基を表面に置換基
として有するポリマーは、本発明によれば、硫黄オキシ
ＭＷ換ポリマーより大きな効力を有する。
生体適合性有機ポリマーそのものは、必要とされる構造
的／生体力学的性質及び生体内化学的安定性を示すもの
であれば、如何なる有機ポリマー材料であってもよい。
そのものは、体組織及び体液の存在下で自身の化学的劣
化を実質的に起こさないものであることを要する。生体
適合性有機ポリマーは、そのままの状態で上述の塩形成
性オキシ酸基で置換したポリマーであってもよいし、或
いは、そのままの状態では該基を実質的に有さないが化
学処理による表面改質を行なって該基を含有させること
ができるポリマーであってもよい。
本発明において使用し得る生体適合性有機ポリマーの例
として、ポリオレフィン（ポリエチレン。
ポリプロピレンなど）、弗素化ポリオレフィン。
ポリスルホン、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポ
リジメチルシロキサン、ポリエチレングリコールテレフ
タレート、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリ
（メチルメタクリレート）。
ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）。
ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエ
ーテルウレタン、並びに、これらポリマーと、該ポリマ
ーを形成する共重合性モノマーのコポリマーとの混合物
がある。
本発明によるオキシ酸基含有ポリマーは、当業界認知の
重合技術を用いて作られる。従って、上述したオキシ酸
基を１種以上、またはこれらオキシ酸基の前駆体官能基
を１種以上有するモノマーを単独重合させ、或いは、他
のモノマーまたはブロックポリマーと共重合させてオキ
シ酸置換ポリマー、或いは、化学的処理により相当する
炭素。
硫黄または燐オキシ酸基に変換し得るか該オキシ酸基に
より置換され得る官能基を有するポリマーを術ることが
できる。例えば、加水分解し得るオキシ酸エステル基を
有するモノマーを重合または共重合して、本発明に従っ
て整形外科用植込み物をそのまま作ったり人工器官の芯
に塗布したりすることのできる有機ポリマーを得ること
ができる。
生成ポリマーを加水分解条件に付すことにより、表面の
エステル基が脱エステル化を起こし、相当するオキシ酸
が得られる。別法として、表面オキシ酸基の導入は、植
込み物の表面ポリマーにオキシ酸基またはその化学的前
駆体を有するモノマーをグラフト共重合させることによ
り行なうことができる。例えば、日本特許第７１４３３
７２号に記載の各種モノマー、並らび米国特許第４，３
７７．０１０号参照。表面オキシ酸基、例えばスルホン
酸基を導入する他の方法は、ポリマー構造の芳香族性ま
たはオレフィン性表面部位に求電子置換を行なうもので
ある。従って、芳香族基を有するポリマーで作った或い
は該ポリマーを塗布した植込み物を、例えば発煙硫酸で
スルホン化することかできる。或いは、該芳香族ポリマ
ーを米国特許第２，９１１，３７８号の開示に従って三
塩化燐と反応させて、該ポリマー上に亜燐酸基またはホ
スホン酸基を導入することができる。
置換可能基を有する有機ポリマーを表面改質するために
、求核置換反応を用いることもできる。
例えば、ハロゲン化ポリマーをエステル保護オキシ酸基
を有する強力な炭素または酸素求核物質と反応させて、
置換ポリマーを得ることができ、この置換ポリマーを加
水分解して脱エステル化すると、オキシ酸基が表面に共
有結合したポリマーとなる。塩形成性オキシ酸官能基を
有する有機ポリマーの作成は、当業界では特にイオン交
換樹脂の作成に関して周知である。米国特許第２，５９
７，３４７号、第２，３４０，１１１号、第２，９１１
，３７８号、第３，２５２．９２１号、第３，７１７，
５９４号、並びに英国特許第７２６．９１８号、第９７
３，９７１号参照。
上述の通り、本発明に係る整形外科用植込み物の製作は
、いくつかある技術の１つを用いて行なわれる。塩形成
性オキシ酸基を有する生体適合性ポリマーまたはコポリ
マーそのものから、植込み物を作ることができる。別の
方法として、係るオキシ酸置換ポリマーを人工器官の芯
に塗布することもできる。芯の材料は、好ましくはそれ
自体が生体適合性を有し、人工器官に求められる使用時
の要求性状を満たすための構造的生体力学的諸性質を有
するものであれば、何でもよい。適当な芯材料としては
、金属９合金、′ｆａ化物セラミクス材。
生体適合性ポリマー、熱分解炭素、これらから作った機
能複合材等がある。芯上に塗布を行なうには、有機ポリ
マーの溶剤溶液を広表面に散布するか、芯をポリマー溶
液中に浸漬する。塗布の厚さは、ポリマー溶液の濃度並
びに該溶液を広表面に塗布する方法及び回数により決め
られる。塗布の別法として、ポリマー（オキシ酸基を含
有するか、化学的に改質してオキシ酸基を含有させ得る
もの）をそのまま溶融体の形で塗布する。
好ましい態様においては、人工器官の芯は人工器官その
ものの骨接触面に相当する多孔質表面を有する。オキシ
ｍ基またはその前駆体としての化学基を有する生体適合
性ポリマーを、低沸点有機溶剤に溶かした稀薄溶液中に
人工器官の芯を浸漬させることにより、該ポリマーの薄
膜（５〜１０ミクロン）を芯上に設けることができる。
これによって、多孔質表面（即ち、芯上に設けた多孔質
表面）を有する人工器官が作られる。
別の方法として、ポリマー業界で立派に確立している技
術を用いて、ポリマー塗膜上にまたはポリマーそのもの
表面上に多孔性を導入することができる。例えば、ポリ
マーそのもの用の溶剤には不溶であるが２番目の溶剤シ
ステムには可♂であり、所望の孔径分布に相当する粒径
分布を有する粒状材料を、ポリマー塗布液に懸濁させる
かボリマーそのものと混合することができる。このポリ
マー溶液と粒状材料とを含む懸濁液を人工器官の芯に塗
布し、次に人工器官を該懸濁液中に存在する粒状材料を
溶かし得る２番目の溶剤システム中で処理に付すと、用
いた粒状材料の粒径に相当する孔径を有する多孔質表面
が生成する。
本発明の好ましい態様においては、人工器官の骨接触面
は、約２〜５００ミクロン、より好ましくは約１０〜２
５０ミクロン、最も好ましくは約１０〜１５０ミクロン
の孔径を有する多孔質表面である。本発明の親骨性ポリ
マー表面では、２ミクロン程の表面孔の中に骨が内部生
長するのが観察された。
最侵の段階で、生体適合性ポリマーの表面に塩形成性オ
キシ酸基を置換または生成させるための化学処理が必要
であるが、本発明に係る人工器官の作成には、上述の人
工器官作製技術の何れをも用いることができる。従って
、実質的にオキシ酸基を持たないけれども、本発明に係
る表面処理を行なうことにより、オキシ酸基を生成また
は置換させることができる生体適合性有機ポリマーから
人工器官をそのまま作ることができる。また、かかるポ
リマーを上述した通りに人工器官の芯に塗布し、次いで
表面処理を行なって物叩的には多孔性の表面とし、化学
的にはポリマー表面にオキシ酸基の置換または生成を生
起させることができる。
本発明の人工器官としての骨接触面を含むオキシ酸置換
生体適合性ポリマーは、酸の形に留めて置いてもよいが
、好ましくは生体適合性のある塩の形、好ましくはナト
リウム塩、カリウム塩または□カルシウム塩の形に代え
て使用することができる。カルシウム塩の形がもっとも
好ましい。
本発明による人工器官は、生体内骨固着性に優れている
。この効果は、ポリマー表面上のオキシ酸官能基と、カ
ルボキシル化／硫酸化生体ポリマー（このものは再生下
の骨組織中の有機層を含む）との間で塩タイプのブリッ
ジが形成されることによるものと考えられる。
本発明に従って作製した人工器官は、外科的植込みに先
立ち従来の植込み物の作製方法に従って、洗浄、殺菌、
調整に付される。
本発明を以下の実施例により更に説明するが、何れの実
施例も本発明を如何なる点においても限定するものでな
い、と解釈すべきである。
・実施例１ 本実験の目的は、オキシ酸表面を有する材料上で界面骨
形成が起るかどうかを決定することであった。試験法の
正当性を知るために、既知の疎母性材料を比較用対照材
料として用いた。
材　　料 １、ポリアクリル酸−８％ジビニルベンゼンで架橋した
ものでカルボン酸官能基を有する。米国フィラデルフィ
アのローム・アンド・ハース社供給品（米国特許第２，
５９１，５１３号、第２，５９１，５７４号。
第２，６１４，０９９号、第２，６２９，７１０号、第
２，６７５，３５９号参照）。
２、スルホン化ポリスチレン−８％ジビニルベンゼンで
架橋したものでスルホン酸官能基を有する。
ローム・アンド・ハース社供給品。
３、ポリエチレン−超高分子量。外科用。
４、チタン−純度１００％の植込み周 方　　法 以下の手順に従い、上記材料を粒子（直径０．５〜１．
０１１１１１）の形でラ　門の脛骨に植込んだ。
実施例２に詳しく説明する技法を用いて、各試験動物の
左脛骨を露出した。歯科用バーを用い、脛骨の近位表面
の外側部分を介して、超皮質欠損を延髄管中に作った。
延髄管を直径約３１１１Ｉｌｌに拡げた。各材料の粒子
を欠損部に充填した。各材料光たり試験動物２匹を用い
た。切り口を閉じ、５〜９週間試験動物を回復させた。
試験期間の終了時、各動物を殺し、脛骨を切取った。植
込み部位を組織学的に処理し、光学顕微鏡を用いて観察
した。
結　　果 植込み部位を組織学的に調べたところ、オキシ酸含有ポ
リマーに対する骨のレスポンスとチタン及びポリエチレ
ンに対する骨のレスポンスとの間には、非常に大きな差
が存在した。
ポリエチレン及びチタンを植込んだ場合は、骨は植込み
物表面上に直接沈着せず、様々な厚さの軟らかい組織層
を介して植込み物から離れて形成した。スルホン化ポリ
スチレン及び架橋ポリアクリル酸の場合には、利用可能
な植込み物表面の約９０％以上に亘って、直接の界面骨
形成が見られた。
場所によって、骨芽細胞が植込み物表面に骨を沈着中で
あった。植込み物とそれを取りまく骨との間には、軟ら
かい組織カプセルは全く存在しなかった。
これらの結果から、オキシ酸表面を有する材料は親骨性
を有し、ポリエチレン及びチタン表面は疎骨性を有する
ことが分る。
・実施例２ 本実験の目的は、オキシ酸表面を有する材料に骨が化学
的に結合するかどうかを決定することであった。この場
合も、不活性対照材料を比較用に用いた。
材　　料 １、表面スルホン化ポリスチレン−スルホン酸官能基を
有する８％ジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンの
固体ブロックを作製した。これらのブロックから４　ｘ
　５　ｘ　１　ｍｍの植込み物を複数個切取り、６００
グリツドを用いて研磨し、滑らかな表面に仕上げた。１
．５分及び１５分間梵煙硫酸に晒して、これら植込み物
をスルホン化した。この方法は、該ポリマー鎖の芳香族
環にスルホン酸基を導入する方法として知られている（
英国特許第９７３．９７１号、米国特許第３．７１７，
５９４号及び第３，２５２，９２１号参照のこと）。ス
ルホン化の深さをメチレンブルー染料の吸着により測定
したところ、いいずれの場合も約１０ミクロンであった
。
２、′表面加水分解ポリメチルアクリレート−カルボン
酸官能基を有する既知法（米国特許第２，３４０．１１
１＠及び第２，５９７，４３７号参照）を用い、８％ジ
ビニルベンゼンで架橋したポリメチルアクリレートを作
製した。それから４　ｘ　５　ｘ　１　ｍｍの植込み物
を複数個切取り、上述した通りに研磨した。それらを室
温で１２０分間１０％Ｎａ　ＯＨに晒したところ、メチ
レンブルーの吸着により測定して約５ミクロンの深さ迄
、エステル基が加水分解した。
３、非スルホン化ポリスチレン対照材料−上述の１と同
様にして４　ｘ　５　ｘ　１　ｍｍのポリスチレン植込
み物を複数個作製した。ただしスルホン化は行なわなか
った。
４、非加水分解ポリメチルアクリレート対照材料−上述
の２と同様にして４　Ｘ　５　Ｘ　１　ａｌｌのポリメ
チルアクリレート植込み物を複数個作製した。ただし、
加水分解は行なわなかった。
５、チタン対照材料−医用チタンから４Ｘ５Ｘ１■の植
込み物を複数個切取り、上述と同様に研磨した。
６、ポリメチルメタクリレート対照材料−商業用ポリメ
チルメタクリレートから４　ｘ　５　ｘ　１　ｍｍの植
込み物を複数個切取り、上述と同様に研磨した。
７、ポリエチレン−超高分子量の医用ポリエチレンから
４×５Ｘ１１１１１１１の植込み物を複数個切取った。
試験材料及び対照材料に対して骨の付着が起るかどうか
を既知のミニ押出し試験（ｍ１ｎｉ　　ｐｕｓｈｏｕｔ
　ｔｅｓｔ）で一部測定した。この試験は以下の手順に
よって行なわれる。試験動物として、１５０〜２５０ｇ
の雄の３　ｐｒａｇｕｅ　−［）　ａｗｌｅｙラットを
用いる。ラットを麻酔した後、左後肢の前表面に膝から
脛骨に沿って下に中間点まで切り口を作り、脛骨の近位
部分を露出する。次に、高速度歯科用ドリルを用いて、
脛骨の前端を貫通する小孔を作る。長軸を脛骨に垂直に
して、４　ｘ　５　ｘ　１　ｍｍの植込み物を欠損部に
挿入する。植込み物と脛骨の相対的寸法としては、植込
み物が植込み後に脛骨の両側に僅かに突き出ている。次
いで、切り口を閉じ、実験動物を回復させる。５〜７週
間後に骨との結合性を調べることにより、信頼性のある
試験が得られる。動物を役し、試験脛骨を各動物から切
取り、軟質組織を除去する。ついで、植込み物の露出端
に直接触れている部分に異常生長した骨を完全に除去し
て機械的な絡み合いを取り除く。骨と植込み物の機械的
一体物を修正スポンジピンセット（これにより植込み物
に２２ニユートンの押出し荷重を与える）を用いて試験
する。この荷重下で植込み物が動かずに固定していれば
、結合性を測るミニ押出し試験に合格したものと石数さ
れる。
骨と植込み物との間に何らかの動きが認められれば、結
合性を測る該試験に不合格であったと考えられる。
ミニ押出し試験に不合格であった植込み物は縛衝化ホル
マリン中に入れ、組織学的観察を行なった。結合性を測
る該試験に合格した植込み物は、骨に対する結合性を調
べる次の試験に付した。
この二番目の試験は、骨と植込み物との界面に引張荷重
を段々と強くかけていき、最後に破壊させることにより
なっていた。次いで、破壊表面を肉眼及び顕微鏡で観察
して、破壊部位を調べた。
植込み物表面に骨片の付着層が観察された場合、或いは
、骨表面に植込み物の何着層が観察される場合は、骨の
付着力が骨または植込み物の本体強度より大きいことを
示す。この結合力に関係した破壊は、直接的化学結合の
存在を示す。界面が綺麗に分離する場合の破壊は、付着
性に関係したものである。
結　　果 非加水分解ポリメチルアクリレート、非スルホン化ポリ
スチレン、ポリメチルメタクリレート。
チタン及びポリエチレンよりなる対照材料は、全て５週
間後のミニ押出し試験に不合格であった。
植込み物−組織界面を組織学的に調べたところ、何れの
場合も組織は似たようなレスポンスを示した。骨と植込
み物との直接接触は極めて少ながった（植込み物の利用
可能表面の１０％より少ながった）。植込み物の利用可
能表面の９０％以上は、少なくとも１０ミクロンの厚さ
の軟らかい組織層により、まわりの骨と分離させられて
いた。植込み物のすぐ近くには骨芽細胞の活動は見られ
なかった。
１．５分及び１５分間スルホン化したポリスチレン並び
に表面加水分解ポリメチルアクリレートよりなる試験材
料は全て、５週間後のミニ押出し試験に合格した。これ
らの植込み物は次いで上述の破壊試験に付した。次いで
、植込み部位をｌｌｌｌｌ的に観察したところ、何れの
場合も、利用可能な植込み物の表面の９５％以上に骨と
植込み物との直接接触が存在した。骨と植込み物との界
面をよく調べたところ、植込み物の利用可能表面の約５
０％以上において、骨片が植込み物に付着しており、骨
の破断表面の約４５％以上の部分に、植込み物のかけら
が付着していた。これらの植込み物では、綺麗な界面分
離は見られなかった。
考　　察 骨が表面スルホン化ポリスチレン及び表面加水分解ポリ
メチルアクリレートと作用し合って付着を起こす事実は
、非スルホン化ポリスチレンまたは非加水分解ポリメチ
ルアクリレート上には骨は沈着せずは、またはそれらと
結合を起こさない事実と比べると、特に興味がある。こ
れら材料間の差は、植込み物表面にオキシ酸基があるが
ないかだけであるから、オキシ酸基の存在が親告性レス
ポンスを起こすための活性剤となることが明らかである
。骨と植込み物との間の結合形成機構は、ポリマー表面
上のオキシ酸基と、修復中の骨の構成成分中の類似基と
の間の塩型ブリッジの形成を含むものと考えられる。
従って、少なくとも骨結合面上にこれらの親骨性基を有
するポリマー基質は全て、界面骨形成用の満足な基質と
なり得、がっ、骨の直接付着を促進するものと考えられ
る。
・実施例３ Ｐ、Ｐ−−ジクロロジフェニルスルホンとビスフェノー
ルＡのジナトリウム塩とを反応させ、高モジュラスの芳
香族ポリスルホンを作製する。このポリマーから骨植込
み物を成型する。生体の骨と接触するはずの植込み物表
面を、発煙硫酸を用い室温で１０分間処理する。次いで
、植込み物を蒸溜水で洗い、炭酸水素ナトリウムの水溶
液で処理する。
植込み物ポリマーの骨接触面はスルホン酸ナトリウム基
で＠換していることが分る。この骨接触面は生長下の骨
組織に対し高い親和力を示す。
・実施例４ 実施例３と同じ手順を行なう。ただし、芳香族ポリスル
ホンを塩化アルミニウムの存在下に三塩化燐で処理しく
米国特許第２，９１１，３７８号及び英国特許第７２６
，９１８号に記述の手順に従う）、ポリマ−表面及びそ
の付近を共有結合したホスホン酸基で置換する。置換は
メチレンブルーを染み込ませることで分る。得られる骨
接触面ば生長下の骨組織に対して高い親和力を示す。
・実施例５ ８％ジビニルベンゼンで架橋したボリスヂレンから骨植
込み物を成型する。生体の骨と接触するはずの植込み物
表面を発煙硫酸を用い室温で１０分間処理する。植込み
物を蒸溜水で洗う。メチレンブルーを染み込ませると、
露出したポリマー表面にスルホン酸基が導入されたこと
が分る。この植込み物を水酸化カルシウム溶液中に室温
で１時間吊るし、次いで蒸溜水で洗う。骨接触面は、ス
ルホン酸カルシウム基で置換していることが分る。
この骨接触面は生長下の骨組織に対し高い親和力を示す
。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）人工器官の骨接触面における骨の内部生長を促進
    させ該接触面への骨の付着を促進させる方法において、
    人工器官の骨接触面が炭素、硫黄及び燐の各オキシ酸基
    よりなる群より選ばれる塩形成性オキシ酸基を置換基と
    して有する生体適合性有機ポリマーを含むことを特徴と
    する方法。
  2. （２）前記塩形成性オキシ酸基が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ
    ＿３Ｈ、−ＯＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２Ｈ、−ＯＳＯ＿２
    Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）＿２、−Ｐ（ＯＨ）＿２、−ＯＰＯ
    （ＯＨ）＿２、−ＯＰ（ＯＨ）＿２、−ＯＰＯ＿２ＨＯ
    ＰＯ（ＯＨ）＿２、−ＰＯ（ＯＲ）ＯＨ、−ＯＰＯ（Ｏ
    Ｒ）ＯＨ並びに−ＯＰＯ＿２ＨＯＰＯ（ＯＲ）＿２から
    選ばれ、この化学式中のＲはアリル、メチル、エチル、
    プロピル及びブチルより選ばれることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  3. （３）前記オキシ酸基が生体適合性の塩に変換されるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. （４）前記オキシ酸基が相当するアルカリ金属塩に変換
    されることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方
    法。
  5. （５）前記オキシ酸基が、カリウム塩、ナトリウム塩及
    びカルシウム塩よりなる群から選ばれる塩に変換される
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。
  6. （６）前記生体適合性有機ポリマーが、ポリオレフィン
    、弗素化ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリビニルア
    ルコール、ポリアミド、ポリジメチルシロキサン、ポリ
    エチレングリコールテレフタレート、ポリウレタン、ポ
    リアクリロニトリル、ポリ（メチルメタクリレート）、
    ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリビ
    ニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリエチ
    レングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエーテル
    ウレタン並びにこれらのポリマーと該ポリマーを形成す
    る共重合性モノマーのコポリマーとの混合物からなる群
    から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の方法。
  7. （７）前記人工器官が、生体適合性の人工器官の芯に前
    記オキシ酸置換生体適合性有機ポリマーを塗布して作る
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  8. （８）前記人工器官の芯が、金属、合金、酸化物セラミ
    ック材、生体適合性ポリマー、熱分解炭素、並びにそれ
    らの複合物から選ばれる材料からなることを特徴とする
    特許請求の範囲第７項記載の方法。
  9. （９）前記人工器官の芯が、前記人工器官の骨接触面に
    相当する多孔質表面を有することを特徴とする特許請求
    の範囲第８項記載の方法。
  10. （１０）前記人項器官の前記骨接触面が、約２〜５００
    ミクロンの孔径を有する多孔質表面を含むことを特徴と
    する特許請求の範囲第９項記載の方法。
  11. （１１）前記人工器官が、塩形成性オキシ酸基を実質的
    に有しない生体適合性有機ポリマーを人工器官の芯に塗
    布し、次に該芯を化学的に処理して少なくとも生体適合
    性有機ポリマーを塗布した面に塩形成性オキシ酸基を置
    換または形成させることにより作られることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  12. （１２）前記塗布した生体適合性有機ポリマーの表面に
    おけるオキシ酸基の形成は、グラフト共重合、脱エステ
    ル化、求電性置換及び求核性置換よりなる群から選ばれ
    る反応を実施することにより行なわれることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１１項記載の方法。
  13. （１３）前記人工器官が、オキシ酸置換の生体適合性有
    機ポリマーより形成されることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
  14. （１４）前記人工器官が、塩形成性オキシ酸基を実質的
    に有さない生体適合性有機ポリマーで作られており、か
    つ、この人工器官を化学的処理に付すことにより生体適
    合性ポリマーの表面に塩形成性オキシ酸基の置換または
    形成が実施されることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  15. （１５）骨接触面における骨との生体内固着性に適した
    整形外科用人工器官において、炭素、硫黄及び燐の各オ
    キシ酸基から選ばれる塩形成性オキシ酸基を置換基とし
    て有する生体適合性有機ポリマーを含む親骨性骨接触面
    を有する人工器官。
  16. （１６）前記塩形成性オキシ酸基が、−ＣＯＯＨ、−Ｓ
    Ｏ＿３Ｈ、−ＯＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２Ｈ、−ＯＳＯ＿
    ２Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）＿２、−Ｐ（ＯＨ）＿２、−ＯＰ
    Ｏ（ＯＨ）＿２、−ＯＰＯ＿２ＨＯＰＯ（ＯＨ）＿２、
    −ＰＯ（ＯＲ）ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＲ）ＯＨ並びに−Ｏ
    ＰＯ＿２ＨＯＰＯ（ＯＲ）＿２から選ばれ、この化学式
    中のＲはアリル、メチル、エチル、プロピル及びブチル
    より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１５項
    記載の人工器官。
  17. （１７）前記オキシ酸基が生体適合性塩の形をしている
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１６項記載の人工器
    官。
  18. （１８）前記オキシ酸基が、カリウム塩、ナトリウム塩
    及びカルシウム塩よりなる群から選ばれる塩の形をして
    いることを特徴とする特許請求の範囲第１７項記載の人
    工器官。
  19. （１９）前記生体適合性有機ポリマーが、ポリオレフィ
    ン、弗素化ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリビニル
    アルコール、ポリアミド、ポリジメチルシロキサン、ポ
    リエチレングリコールテレフタレート、ポリウレタン、
    ポリアクリロニトリル、ポリ（メチルメタクリレート）
    、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ
    ビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリエ
    チレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエーテ
    ルウレタン、並びにこれらのポリマーと該ポリマーを形
    成する共重合性モノマーのコポリマーとの混合物からな
    る群から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１
    ５項記載の人工器官。
  20. （２０）前記骨接触面が、生体適合性人工器官の芯にオ
    キシ酸置換生体適合性有機ポリマーを塗布することによ
    り形成されていることを特徴とする特許請求の範囲第１
    ５項記載の人工器官。
  21. （２１）前記人工器官の芯が、金属、合金、酸化物セラ
    ミック材、生体適合性有機ポリマー、熱分解炭素、並び
    にそれらの複合物からなる群から選ばれる材料でできて
    いることを特徴とする特許請求の範囲第２０項記載の人
    工器官。
  22. （２２）前記骨接触面が、約２〜５００ミクロンの孔径
    を有する多孔質表面として形成されていることを特徴と
    する特許請求の範囲第１５項記載の人工器官。
  23. （２３）前記人工器官の芯が、前記人工器官の前記骨接
    触面に相当する多孔質表面を有することを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項記載の人工器官。
  24. （２４）前記人工器官の芯が、塩形成性のオキシ酸基を
    実質的に有さない生体適合性有機ポリマーで塗布されて
    おり、次いで該塗布された芯は化学的に処理されて生体
    適合性ポリマーの表面に塩形成性オキシ酸基を形成また
    は置換させることを特徴とする特許請求の範囲第２３項
    記載の人工器官。
  25. （２５）前記人工器官が、塩形成性オキシ酸基を置換基
    として有する生体適合性ポリマーでできていることを特
    徴とする特許請求の範囲第１５項記載の人工器官。
  26. （２６）前記人工器官が、塩形成性オキシ酸基を実質的
    に有さない生体適合性有機ポリマーから作られ、更に化
    学的に処理されて少なくとも該生体適合性有機ポリマー
    の表面に塩形成性オキシ酸基が置換または形成されてい
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の人工
    器官。
  27. （２７）生長下の骨組織に対し高い親和力を有する整形
    外科用人工器官であつて、硫黄及び燐の各オキシ酸基よ
    りなる群から選ばれる塩形成性オキシ酸基を置換基とし
    て有する生体適合性有機ポリマーを少なくともその骨接
    触面に有することを特徴とする人工器官。
  28. （２８）前記生体適合性有機ポリマーが、ポリオレフィ
    ン、弗素化ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリビニル
    アルコール、ポリアミド、ポリジメチルシロキサン、ポ
    リエチレングリコールテレフタレート、ポリウレタン、
    ポリアクリロニトリル、ポリ（メチルメタクリレート）
    、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ
    ビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリエ
    チレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエーテ
    ルウレタン、並びにこれらのポリマーと該ポリマーを形
    成する共重合性モノマーのコポリマーとの混合物からな
    る群から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第２
    ７項記載の人工器官。
  29. （２９）前記塩形成性オキシ酸基が、−ＳＯ＿３Ｈ、−
    ＯＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２Ｈ、−ＯＳＯ＿２Ｈ、−ＰＯ
    （ＯＨ）＿２、−ＯＰＯ（ＯＨ）＿２、−Ｐ（ＯＨ）＿
    ２、−ＯＰ（ＯＨ）＿２、並びに−ＯＰＯ＿２ＨＯＰＯ
    （ＯＨ）＿２より選ばれることを特徴とする特許請求の
    範囲第２８項記載の人工器官。
  30. （３０）前記オキシ酸基が、カリウム塩、ナトリウム塩
    及びカルシウム塩よりなる群から選ばれる塩に変換して
    いることを特徴とする特許請求の範囲第２９項記載の人
    工器官。
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