WO2018212209A1 - 骨結合性に優れる医療用高分子材料 - Google Patents

骨結合性に優れる医療用高分子材料 Download PDF

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WO2018212209A1
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peek
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medical
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邦夫 石川
寛治 都留
享 土谷
悠紀 杉浦
中島　康晴
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国立大学法人九州大学
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to a medical polymer material and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a polymer material for medical implants that exhibits bone bonding and a method for producing the same.
  • a medical implant material is a material used for prosthesis or repair of a defect in a living tissue.
  • the required properties of medical implant materials also differ depending on the defective tissue or case, but medical implant polymer materials that require replacement of the mechanical function of bone function such as spinal cages are required to show 1) excellent tissue affinity. 2) showing bone-binding properties (the property that bones bind to materials when implanted close to the mother bone), 3) showing Young's modulus similar to bones, 4) mechanical properties It is desired to be highly satisfied that it is excellent, 5) it does not show allergies, 6) it is a non-magnetic material, and 7) it does not show brittleness.
  • ceramic materials such as hydroxyapatite, among the above required properties, 1) exhibit excellent tissue affinity, 2) exhibit bone-binding properties, 5) exhibit no allergy, 6) non-magnetic materials However, 3) exhibiting a Young's modulus similar to that of bone, 4) excellent mechanical properties, and 7) not exhibiting brittleness are not satisfied.
  • metal materials such as titanium are satisfied 1) exhibiting excellent tissue affinity, 2) exhibiting bone bondability, 4) excellent mechanical properties, and 7) exhibiting no brittleness. 3) It is not satisfactory that it shows Young's modulus similar to that of bone, and 5) it does not show allergy. Moreover, it is a low magnetic material and does not satisfy 6) it is a nonmagnetic material.
  • polyether ether ketone which is one of engineering plastics, has already been clinically applied as a spinal cage or the like.
  • PEEK polyether ether ketone
  • Young's modulus similar to that of bone 4) Excellent mechanical properties, 5) No allergy, 6) Non-magnetic material, 7) No brittleness
  • 1) exhibiting excellent tissue affinity, and 2) exhibiting bone binding properties are not satisfied.
  • bone bondability is a more advanced concept than tissue affinity.
  • excellent tissue affinity is imparted.
  • bone connectivity is not necessarily imparted.
  • Patent Documents 1 to 5 For example, a method of providing calcium phosphate or the like on the surface of an engineering plastic has been proposed (Patent Documents 1 to 5) in order to impart bone bonding to the engineering plastic.
  • Patent Documents 1 to 5 a method of providing calcium phosphate or the like on the surface of an engineering plastic has been proposed (Patent Documents 1 to 5) in order to impart bone bonding to the engineering plastic.
  • this method has a problem that an interface is formed between calcium phosphate or the like and the engineering plastic, the bonding force of the interface is small, and the manufacturing method is complicated.
  • Patent Documents 6 to 10 a method in which calcium phosphate or the like is mixed with an engineering plastic has been proposed.
  • this method since calcium phosphate and the like are mixed with the engineering plastic, problems such as interfacial peeling are unlikely to occur, but there is a problem that the physical properties of the engineering plastic itself are reduced.
  • Patent Document 11 a method (Patent Document 11) is also disclosed in which a polymer layer is provided with a surface layer that captures calcium phosphate showing bone-binding properties.
  • an interface is formed between calcium phosphate or the like and the engineering plastic, and problems such as a low bonding force at the interface cannot be avoided.
  • Patent Documents 12 to 14 there has also been proposed a method (Patent Documents 12 to 14) in which engineering plastics and bone are mechanically combined with a porous surface or an uneven structure.
  • This method is a method of mechanically fitting and fixing the engineering plastic and the bone, but has a problem that it takes time to bond with the bone.
  • Patent Document 15 a method for imparting a hydrophilic functional group to the engineering plastic surface has been reported. Osteoblasts that form bone need to adhere to the material, and hydrophilicity is preferable for cell attachment, and imparting hydrophilicity is a necessary condition for improving the bone-binding property, but it is not a sufficient condition. Patent Document 15 states that “low pressure oxygen plasma treatment, UV ozone treatment and atmospheric pressure plasma treatment are preferable as a method for imparting a hydrophilic functional group, and an atmospheric pressure plasma capable of obtaining a particularly excellent hydrophilic surface”. The treatment is particularly preferred.
  • the peak area ratio corresponding to the hydrophilic functional group is 30% or more. It is required to impart hydrophilicity, and “the central atom is an atom directly bonded to the main chain of PEEK among atoms contained in the hydrophilic functional group”.
  • the disclosed technique is appropriate as a technique for introducing oxygen, which is a central element of a hydroxyl group, into a polymer main chain, it is designated as a central element of a phosphate group exemplified as a hydrophilic group other than a hydroxyl group.
  • Sulfur which is designated as the central element of phosphorus and sulfate groups, cannot be directly bonded to the main chain of PEEK by the production method. Further, when a hydroxyl group is formed on a ketone group, the ratio of the ketone group to the hydroxyl group is meaningful, but in the case of a phosphate group or a sulfate group, there is no meaning at all.
  • the names of the compounds are from the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
  • IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
  • polymers are defined in the Gold Book, and the main chain is defined as “That linear chain to which all other chains, long or short or both, may be regarded as being pendant”. Therefore, in the present invention, for example, the hydroxyl group formed by reducing the ketone group of PEEK is defined as a side chain bonded to the carbon of the main chain.
  • PEEK is treated with ozone treatment or the like, a hydroxyl group is formed on the benzene ring, and this hydroxyl group is also defined as a side chain bonded to the carbon of the main chain.
  • An object of the present invention is to provide a medical polymer material excellent in bone bondability and a method for producing the same.
  • the present invention is as follows.
  • Phosphorus having a C—O—P chemical bond containing a C element of the main chain of the above structural formula on the surface of a polymer material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the terminals in the structural formula A medical polymer material characterized by the presence of an acid group.
  • From a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing C element of the main chain of the structural formula and a C—O—H chemical bond containing C element of the main chain on the surface of the polymer material The medical polymer material according to [1], wherein both of the hydroxyl groups are present.
  • polymer material is a polymer material selected from polyether ketone, polyarylate, polycarbonate, polyester, and polyethylene terephthalate. Polymer materials for use.
  • polymer material is polyetheretherketone.
  • surface of the polymer material has an arithmetic average roughness Ra of 1 ⁇ m or more.
  • a method for producing a medical polymer material according to any one of [1] to [8], wherein the starting polymer is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the terminals in the structural formula A method for producing a medical polymer material, wherein a hydroxyl group is formed on a surface of a material, and all or a part of the hydroxyl group is phosphorylated.
  • the raw material polymer material is a polymer material having a ketone group in the structural formula, and a hydroxyl group is formed on the surface of the raw material polymer material by reducing the ketone group on the surface of the raw material polymer material.
  • a hydroxyl group is formed on the surface of the raw material polymer material by at least one method selected from a method of exposing ozone, a method of irradiating plasma, and a method of irradiating ultraviolet rays.
  • the manufacturing method of medical polymeric material as described.
  • the medical polymer according to any one of [9] to [11], wherein a hydroxyl group formed on the surface of the raw material polymer material is phosphorylated using phosphoryl chloride or dialkyl chlorophosphate.
  • Material manufacturing method [13] The method for producing a medical polymer material according to any one of [9] to [12], wherein calcium is imparted to the surface of the phosphorylated raw material polymer material.
  • the portions other than the surface of the medical polymer material of the present invention are made of a polymer material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the terminals in the structural formula.
  • the medical polymer material of the present invention uses, as a raw material polymer material, a polymer material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the terminals in the structural formula as described above.
  • the composition of the main part other than the surface of the medical polymer material of the present invention that has been treated is the raw material polymer material itself.
  • a polymer material having a phosphoric acid group or a hydroxyl group in the structural formula has high water absorption and is a necessary property as a medical polymer material. 3) It exhibits a Young's modulus similar to that of bone. 4) Mechanical Since it does not satisfy that it is excellent in a property, it is not preferable. There may be a hydroxyl group or the like at the end of the raw material polymer material, but since the effect of this terminal hydroxyl group on the properties of the bulk polymer material is limited, there is a hydroxyl group or phosphate group at the end of the structural formula. Even if it exists, it is a polymer material included in the present invention.
  • the raw material for the high molecular material is a high molecular material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the terminals in the structural formula as described above.
  • the fact that the phosphate group and hydroxyl group are substantially absent except for the terminal means that the other phosphate group and hydroxyl group are excluded except for the phosphate group and hydroxyl group inevitably added to the part other than the terminal.
  • the molecular weight of the phosphate group and hydroxyl group contained in the portion excluding the terminal is less than 1%, preferably less than 0.5%, with respect to the molecular weight of the structural formula. .
  • the present invention it is an essential condition that a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain exists on the surface of the medical polymer material.
  • the essential conditions significantly improve the bone forming ability of the material. Although the mechanism by which this bone-forming ability is remarkably improved has not been elucidated, it is thought that the protein adsorbed to the phosphate group on the surface of the medical polymer material contributes to the adhesion of osteoblasts, etc. .
  • the amount of phosphate groups is not particularly limited, but from the viewpoint of efficient osteoconductivity and the like, it is preferable that the atomic composition percentage of phosphoric acid is 0.1% or more on the medical polymer material surface as measured by XPS. More preferably, it is 0.5% or more, and further preferably 1.0% or more.
  • a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain but also a C—O—H chemical bond containing a C element in the main chain on the surface of the medical polymer material
  • it contains the hydroxyl group which consists of By the coexistence of the phosphate group and the hydroxyl group, the bone forming ability of the material is significantly improved. Although the mechanism by which this bone forming ability is remarkably improved has not been elucidated, it is possible that the protein adsorbed on the medical polymer surface due to the interaction between the phosphate group and the hydroxyl group contributes to the adhesion of osteoblasts and the like. It is thought to be the cause.
  • the amount of the hydroxyl group is preferably 0.1% or more, more preferably 0.5% or more, more preferably 1.0% or more, as measured by XPS. More preferably it is.
  • calcium is further imparted to the surface of the polymer material.
  • Such a material is further excellent in bone forming ability.
  • calcium has a strong affinity for phosphate and is known to contribute to cell adhesion, proliferation, differentiation, and calcification. Therefore, it is considered that the phosphate group and calcium present on the surface of the polymer material interact with each other to further improve the bone forming ability.
  • Calcium needs only to be added to the medical polymer material, and is considered to be basically applied to the medical polymer material by interaction with a phosphate group.
  • the body fluid contains calcium, which is considered to give calcium to the medical polymer material surface.
  • the amount of calcium to be applied is not particularly limited, but the atomic composition percentage of calcium measured by XPS on the surface of the medical polymer material is preferably 0.1% or more, more preferably 0.5% or more. More preferably, it is 1% or more.
  • the structural formula contains a ketone group.
  • a polymer material containing a ketone group often has excellent mechanical properties.
  • the ketone group is reduced to a hydroxyl group, and all or part of the hydroxyl group is phosphorylated to chemically bond the phosphate group to the surface of the polymer material, or to chemically bond both the phosphate group and the hydroxyl group. You can make it.
  • the raw material polymer material of the present invention is preferably a polymer material selected from polyether ketone, polyarylate, polycarbonate, polyester, and polyethylene terephthalate. These polymer materials contain a ketone group in the structural formula and are highly satisfied with 4) excellent mechanical properties, which are required properties as a medical polymer material.
  • the polyether ketone in the present invention is a general term for linear polymers bonded by ether and ketone.
  • aromatic polyether ketone is useful, and aromatic polyether ketone is a linear polymer in which benzene rings are bonded by ether and ketone.
  • a polyetherketone a polyetherketone (PEK) having a basic linear structure in which ether bonds and ketone bonds are alternately arranged, and a polyether in which bonds are arranged in the order of ether-ether-ketone Examples thereof include polyetherketone (PEEK), polyetherketoneketone (PEKK), polyetherketoneketone (PEEK), and polyetherketone ester.
  • PEEK polyetherketone
  • PEEK is one of the most suitable polymer materials for medical use because of its similar mechanical properties to bone and its clinical application.
  • raw polymer materials are processed into a desired shape by various molding methods such as extrusion molding and injection molding.
  • carbon fiber, calcium phosphate, or the like may be added to the inside of the raw material polymer material for the purpose of increasing mechanical strength or imparting bone bonding.
  • the surface roughness (arithmetic mean roughness Ra) of the raw material polymer material is preferably 1 ⁇ m or more, more preferably 1.2 ⁇ m or more, further preferably 1.5 ⁇ m or more, and 1.7 ⁇ m or more. It is particularly preferred.
  • Forming grooves on the surface of the raw polymer material is also extremely useful from the viewpoint of bone bonding ability.
  • the grooves preferably have a groove interval of 200 ⁇ m or less and a groove depth of 10 ⁇ m or more. It is extremely useful from the viewpoint of bone bonding ability and the like to chemically bond a phosphate group to the surface of the raw material polymer material having a groove having a groove interval of 200 ⁇ m or less and a groove depth of 10 ⁇ m or more.
  • the groove interval is more preferably 170 ⁇ m or less, further preferably 140 ⁇ m or less, and particularly preferably 110 ⁇ m or less.
  • the groove depth is more preferably 15 ⁇ m or more, further preferably 20 ⁇ m or more, and particularly preferably 25 ⁇ m or more.
  • the groove depth and groove interval can be measured with a 3D laser microscope or the like.
  • the arithmetic surface roughness (Ra) of the polymer surface is 1 ⁇ m or more, and a phosphate group is chemically bonded to the surface of the polymer material, and a groove
  • the bone bonding property and the like are particularly excellent.
  • a chemical bond of C—O—P containing the C element of the main chain of the structural formula is formed on the surface of the polymer material in which the phosphate group and the hydroxyl group are substantially absent except for the terminal in the structural formula.
  • a polymer material for medical use in which a phosphate group is present is produced.
  • One of the methods for producing the material is to form a hydroxyl group on the surface of the raw material polymer material where the phosphate group and the hydroxyl group are substantially absent except for the terminal in the structural formula, and simultaneously with the hydroxyl group forming step or the hydroxyl group forming step. Then, phosphorylating all or part of the hydroxyl group.
  • One effective production method in the case where a raw material polymer material contains a ketone group is to form hydroxyl groups on the surface of the raw material polymer material by reducing the ketone groups, and all or part of the hydroxyl groups. Is phosphorylating. Since the hydroxyl group can be formed on the surface of the raw material polymer material without cutting the main chain of the raw material polymer material by reducing the ketone group, a high-quality medical polymer material can be produced.
  • the reducing agent used for the reduction of the ketone group for example, sodium borohydride (NaBH 4 ), lithium borohydride (LiBH 4 ), lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), monoborane (BH 3 ) or the like may be used. it can.
  • One effective production method in the case where a benzene ring is present in the raw material polymer material is to oxidize the benzene ring to form hydroxyl groups on the surface of the polymer material, and all or part of the hydroxyl groups. Is phosphorylating. Since a hydroxyl group can be formed on the surface of the raw material polymer material without breaking the main chain of the raw material polymer material by oxidizing the benzene ring, a high-quality medical polymer material can be produced. In addition, it is preferable from a viewpoint of efficiency to make it react with ozone for oxidation of a benzene ring. Moreover, it is preferable to oxidize the benzene ring with ozone at a low temperature. The temperature is preferably 10 ° C. or lower, more preferably ⁇ 20 ° C. or lower, and further preferably ⁇ 50 ° C. or lower.
  • Another method for producing a medical polymer material in which a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain is chemically bonded to the surface of the material polymer material is in addition, at least one method selected from a method of exposing ozone, a method of irradiating plasma, and a method of irradiating ultraviolet rays is used to cut elements between raw polymer materials and react with moisture to form hydroxyl groups. In other words, all or part of the hydroxyl group is phosphorylated.
  • Examples of the phosphorylation technique include a technique in which a raw material polymer material having a hydroxyl group formed on the surface is exposed to a phosphoric acid source, and a phosphoric acid group is chemically bonded via a hydroxyl group by a chemical reaction such as dehydration.
  • a chemical reaction such as dehydration.
  • the hydrogen of the hydroxyl group on the raw material surface is excluded from the bond, and a C—O—P chemical bond containing C element of the main chain is formed.
  • the hydroxyl group on the surface of the raw material polymer material is preferably phosphorylated with phosphoryl chloride, dialkyl chlorophosphate such as dimethyl chlorophosphate or diethyl chlorophosphate.
  • One method of producing a material in which calcium is further imparted to the surface of a medical polymer material having a C—O—P chemical bond is to produce a polymer material in which both a phosphate group and a hydroxyl group are imparted. And contacting the material with calcium.
  • a medical polymer material to which calcium is applied is produced by immersing a polymer material having a phosphate group chemically bonded to the surface in an aqueous solution containing calcium ions such as an aqueous calcium chloride solution.
  • the calcium concentration of the calcium solution is preferably 1 mmol concentration or more and 5 mol concentration or less, more preferably 10 mmol concentration or more and 3 mol concentration or less, and further preferably 50 mmol concentration or more and 2 mol concentration or less.
  • a rod-like PEEK material having a diameter of 1.4 mm and a length of 2.3 mm was ground to roughen the material surface.
  • the surface Ra formed by this step was 2.3 ⁇ m.
  • the groove interval was 100 ⁇ m, and the groove depth was 38.5 ⁇ m.
  • the ozone treatment was performed by treating the polymer material with an ozone generator for research and development manufactured by Ecodesign Co., Ltd. for 1 hour at room temperature.
  • the plasma treatment was performed by treating the polymer material with CUTE 1MP manufactured by Femto Science Co., Ltd. at 50 kHz, 100 W for 1 minute.
  • the phosphoric acid group chemical bonding step was performed by immersing the material in phosphoryl chloride.
  • phosphoryl chloride solution was prepared by mixing 0.9 mL phosphoryl chloride with 1.4 mL triethylamine and 100 mL dichloromethane. The material to be treated was immersed in a phosphoryl chloride solution at 20 ° C. for 24 hours.
  • the produced material was placed in a plastic culture dish, and 25,000 mesenchymal stem cells extracted from the rat femur were seeded.
  • Cell count kit-8 manufactured by Dojin Co. is used for evaluation of cell proliferation number
  • Lab Assay TM ALP manufactured by Wako Pure Chemical Industries is used for measurement of alkaline phosphatase activity
  • Cosmobio is used for evaluation of bone nodule formation amount.
  • a calcification staining kit was used.
  • Bone defect having a diameter of 1.5 mm was created in the long axis direction of the rat femur, and the manufactured material was embedded in the bone defect. After embedding for 4 weeks, the material was excised in a lump with the surrounding tissue, a pathological tissue section was prepared, and hematoxylin-eosin staining or Vilanueva-Goldner staining was performed.
  • FIG. 1 shows a photograph of the manufactured PEEK product
  • FIG. 2 shows the XPS analysis result
  • Table 1 shows the result of peak separation of the XPS peak.
  • this material does not change anything other than the form, it is a PEEK material, and is a polymer material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the terminals in the structural formula. Moreover, since the phosphate group is not chemically bonded to the surface, the PEEK product manufactured in Comparative Example 1 is a material not included in the present invention.
  • the Ra of the PEEK material after the hydroxyl group chemical bonding step was 2.3 ⁇ m, the groove interval was 100 ⁇ m, and the groove depth was 38.5 ⁇ m. From a comparison with Comparative Example 1, it was found that even if the PEEK material was subjected to a hydroxyl group chemical bonding treatment, the surface morphology of the PEEK material did not change at all.
  • FIG. 2 shows the XPS analysis results of the manufactured PEEK product
  • FIG. 3 and Table 1 show the results of peak separation of the XPS peaks. It was confirmed that a hydroxyl group was formed on the PEEK surface.
  • the hydroxyl group is a side chain of PEEK, and is a hydroxyl group composed of a C—O—H chemical bond containing C element of the main chain of PEEK.
  • the manufactured PEEK material is a material not included in the present invention because a hydroxyl group is chemically bonded to the surface but no phosphate group exists.
  • Example 1 Phosphate group chemical bonding step
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 2 was immersed in a mixed solution of phosphoryl chloride 0.9 mL, triethylamine 1.4 mL, and dichloromethane 100 mL at 20 ° C. for 24 hours to reduce some of the ketone groups of the PEEK material. A part of the formed hydroxyl group was phosphorylated.
  • the Ra of the PEEK material after the phosphoric acid group chemical bonding step was 2.3 ⁇ m, the groove interval was 100 ⁇ m, and the groove depth was 38.5 ⁇ m. From the comparison between Comparative Example 2 and Example 1, it was found that the surface morphology of the PEEK material was not changed at all even when the PEEK material was subjected to a phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • the XPS analysis result of the manufactured PEEK product is shown in FIG. It was found that the hydroxyl group on the surface of the PEEK material and phosphoryl chloride reacted, and the phosphate group having a C—O—P chemical bond containing C element of the main chain of PEEK was chemically bonded to the surface of the PEEK material.
  • the atomic composition percentage of the phosphoric acid group was 1.2%.
  • Example 2 (Calcium application process) The PEEK material obtained in the same manner as in Example 1 was immersed in a 0.1 molar aqueous calcium chloride solution at 20 ° C. for 1 hour.
  • the XPS analysis result of the manufactured PEEK product is shown in FIG. It was found that calcium was applied to the surface of the PEEK material.
  • FIG. 2 shows XPS spectra of oxygen (O 1s ), phosphate group (P 2p ) and calcium (Ca 2p ) of the PEEK materials produced in Comparative Example 1, Comparative Example 2, Example 1, and Example 2.
  • the PEEK material before the hydroxyl group formation treatment (Comparative Example 1) and the PEEK material subjected to the hydroxyl group chemical bonding treatment (Comparative Example 2) are free of phosphorus and calcium.
  • Phosphorus was detected in the PEEK material (Example 1) subjected to the phosphoric acid group chemical bonding treatment, and it can be seen that the phosphoric acid group was chemically bonded but calcium was not present.
  • Phosphorus and calcium were detected in the PEEK material (Example 2) obtained by subjecting the PEEK material to calcium addition treatment.
  • hydroxyl groups are not formed in the PEEK material of Comparative Example 1, but hydroxyl groups are formed in the PEEK material of Comparative Example 2 subjected to the hydroxyl group chemical bonding treatment. It can also be seen that the formed hydroxyl group is 11.4% with respect to O.
  • the phosphate group was 0.8%.
  • the hydroxyl groups of the PEEK material produced in Comparative Example 2 are converted to phosphate groups by the phosphate group chemical bonding treatment, the hydroxyl groups are calculated to be about 0.57%. Therefore, it was found that the surface of the PEEK material of Example 1 had a hydroxyl group and a phosphate group.
  • the surface of the PEEK material of Example 2 also had a hydroxyl group and a phosphate group.
  • FIG. 4 shows a histopathological image at 4 weeks of the PEEK product produced in Comparative Example 1, Comparative Example 2, Example 1, and Example 2 in the rat femur.
  • Table 2 shows the bone-to-material bond rate and pull-out strength at 4 weeks after implantation with the PEEK material.
  • This material is a PEEK material because nothing changes except for its form, and is a polymer material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the ends in the structural formula. Moreover, since the phosphate group is not chemically bonded to the surface, the PEEK product manufactured in Comparative Example 5 is a material not included in the present invention.
  • the hydroxyl group is a side chain of the PEEK material, and is a hydroxyl group composed of a C—O—H chemical bond containing a C element in the main chain of the PEEK material.
  • the manufactured PEEK material has the hydroxyl group chemically bonded on the surface, since a phosphate group does not exist, it is a material not included in the present invention.
  • Example 3 Phosphate group chemical bonding step
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 6 was subjected to phosphate group chemical bonding treatment under the same conditions as in Example 1.
  • the Ra of the PEEK material after the phosphoric acid group chemical bonding step was 3.6 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material was not changed at all even when the PEEK material was subjected to the phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • XPS analysis revealed that phosphate groups were chemically bonded to the surface of the PEEK material. Since phosphoryl chloride reacts with a hydroxyl group on the surface of the PEEK material, it was found that a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain was formed on the surface of the PEEK material.
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 5 was irradiated with plasma at 50 kHz, 100 W for 1 minute. Further, phosphoric acid was placed in the reaction vessel, and the PEEK material was similarly irradiated with plasma. In either case, the XPS analysis revealed that no phosphate group was detected on the surface of the PEEK material, and it was found that the phosphate group could not be bonded to the surface of the PEEK material by plasma irradiation.
  • Example 3 From the pull-out strength at the 4th week of implantation and the peel strength at the 8th week of implantation shown in Table 3, the PEEK material produced in Example 3 was more bone than the PEEK material produced in Comparative Examples 5 and 6. It was found that it has excellent binding power.
  • the present polymer material is a PEEK material
  • a phosphate group and a hydroxyl group are substantially absent except for the terminal in the structural formula.
  • the phosphate group is not chemically bonded to the surface, the PEEK material of Comparative Example 9 is a material not included in the present invention.
  • Ra after the hydroxyl group chemical bonding step was 0.06 ⁇ m, and it was found that even if the PEEK material was subjected to hydroxyl group chemical bonding treatment, the surface morphology of the PEEK material did not change at all.
  • the ketone group of the raw material PEEK material was reduced to form a hydroxyl group on the surface of the PEEK material.
  • the hydroxyl group is a side chain of the PEEK material, and is a hydroxyl group composed of a C—O—H chemical bond containing a C element in the main chain of the PEEK material.
  • the manufactured PEEK material has a hydroxyl group chemically bonded to the surface, but a phosphate group does not exist, and thus is not included in the present invention.
  • Example 4 Phosphate group chemical bonding step
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 10 was subjected to phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • the Ra of the PEEK material after the phosphoric acid group chemical bonding step was 0.06 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material was not changed at all even when the PEEK material was subjected to the phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • XPS analysis revealed that phosphate groups were chemically bonded to the surface of the PEEK material. Since phosphoryl chloride reacts with a hydroxyl group on the surface of the PEEK material, it was found that a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain was formed on the surface of the PEEK material.
  • the PEEK material produced in Example 4 has a larger pulling force, peeling force at the 4th week of implantation, and peeling force at 8th week of the implantation than the PEEK material produced in Comparative Examples 9 and 10. From this, it was found that PEEK material in which a phosphate group was chemically bonded to the surface was excellent in bone bondability.
  • the difference (smooth surface) in the peeling force (smooth surface) at the 8th week of implantation in Comparative Example 9 and Example 4 is 9.9N.
  • the difference (rough surface) in the peeling force at the 8th week of implantation between Comparative Example 5 and Example 3 is 20N. Therefore, it has been found that when a phosphate group is bonded to the surface of a material having Ra of 1 ⁇ m or more, a synergy effect appears and the binding force between the polymer material and bone is remarkably increased.
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 5 was subjected to hydroxyl group chemical bonding treatment by ozone treatment.
  • the ketone group of the PEEK material was reduced to form a hydroxyl group on the surface of the PEEK material.
  • the hydroxyl group is a side chain of the PEEK material, and is a hydroxyl group composed of a C—O—H chemical bond containing a C element in the main chain of the PEEK material.
  • Ra was 3.6 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material was not changed at all even when the PEEK material was subjected to a hydroxyl group chemical bonding treatment by ozone treatment.
  • the manufactured PEEK material has a hydroxyl group chemically bonded to the surface, a phosphate group does not exist, and thus is not included in the present invention.
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 13 was subjected to a phosphate group chemical bonding treatment under the same conditions as in Example 1.
  • the Ra of the PEEK material after the phosphoric acid group chemical bonding step was 3.6 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material was not changed at all even when the PEEK material was subjected to the phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • XPS analysis revealed that phosphate groups were chemically bonded to the surface of the PEEK material. Since phosphoryl chloride reacts with a hydroxyl group on the surface of the PEEK material, it was found that a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain was formed on the surface of the PEEK material.
  • Example 6 (Calcium application process) The PEEK material obtained in the same manner as in Example 5 was immersed in a 0.1 molar calcium chloride aqueous solution at 20 ° C. for 1 hour to give calcium.
  • the Ra of the PEEK material after the calcium application step was 3.6 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material did not change at all even when the calcium application treatment was performed.
  • Table 5 shows the bonding rate and pull-out strength between the bone and the material in the second week and the fourth week of the PEEK material and implantation.
  • the PEEK material manufactured in Examples 5 and 6 has a higher bone bonding rate, extraction force, bone bonding rate at 4 weeks after implantation, and extraction strength than Comparative Example 13, it is phosphoric acid. It was found that the PEEK material in which the group was chemically bonded to the surface was excellent in bone bonding.
  • Ra was 3.6 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material did not change at all even when the PEEK material was subjected to a hydroxyl group chemical bonding treatment with plasma.
  • the manufactured PEEK material is a material not included in the present invention because a hydroxyl group is chemically bonded to the surface but no phosphate group exists.
  • Example 7 Phosphate group chemical bonding step
  • the PEEK material obtained in the same manner as in Comparative Example 14 was subjected to phosphate group chemical bonding treatment under the same conditions as in Example 1.
  • the Ra of the PEEK material after the phosphoric acid group chemical bonding step was 3.6 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PEEK material was not changed at all even when the PEEK material was subjected to the phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • XPS analysis revealed that phosphate groups were chemically bonded to the surface of the PEEK material. Since phosphoryl chloride reacts with a hydroxyl group on the surface of the PEEK material, it was found that a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing a C element in the main chain was formed on the surface of the PEEK material.
  • Table 6 shows the results of cytological analysis on the growth rate of cells on the surface of PEEK for 7 days, the activity of alkaline phosphatase after 14 days, the amount of bone nodule after 21 days, and the pulling strength of bone and material at 4 weeks after implantation. Show.
  • the PEEK material produced in Example 7 has a higher cell growth rate after 7 days of culture, ALP activity after 14 days, and bone nodule after 21 days than Comparative Examples 5 and 14, so that phosphate groups are chemically bonded to the surface.
  • the engineered PEEK material was found to enhance cell proliferation and cell differentiation and bone nodule formation involved in bone.
  • PET material ⁇ Ozone treatment (PET material)> A study was carried out in which a hydroxyl group was formed on the surface of a polyethylene terephthalate (PET) material by ozone treatment, and a phosphate group was chemically bonded via the hydroxyl group. Ra of the raw material PET material was 0.5 ⁇ m.
  • the PET material is a polymer material that is substantially free of phosphate groups and hydroxyl groups except for the ends in the structural formula, but is not included in the present invention because the phosphate groups are not chemically bonded to the surface. is there.
  • Comparative Example 16 (Hydroxyl chemical bonding process)
  • the PET material of Comparative Example 15 was subjected to hydroxyl group chemical bonding treatment by plasma irradiation at 50 kHz, 100 W for 1 minute.
  • the hydroxyl group is a side chain of the PET material, and is a hydroxyl group composed of a C—O—H chemical bond containing a C element in the main chain of the PET material.
  • Ra was 0.5 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PET material did not change at all even when the hydroxyl group chemical bonding treatment was performed on the PET material.
  • the manufactured PET material is a material not included in the present invention because a hydroxyl group is chemically bonded to the surface but no phosphate group exists.
  • the PET material obtained in the same manner as in Comparative Example 16 was subjected to a phosphate group chemical bonding treatment under the same conditions as in Example 1.
  • the Ra of the PET material after the phosphoric acid group chemical bonding step was 0.5 ⁇ m, and it was found that the surface morphology of the PET material was not changed at all even when the PET material was subjected to the phosphoric acid group chemical bonding treatment.
  • XPS analysis revealed that phosphate groups were chemically bonded to the surface of the PET material. Since phosphoryl chloride reacts with hydroxyl groups on the surface of the PET material, it was found that a phosphate group having a C—O—P chemical bond containing C element of the main chain was formed on the surface of the PET material.
  • Example 8 Since the PET material produced in Example 8 had a larger pulling force at the second week after implantation than Comparative Example 16, it was found that the PET material in which the phosphate group was chemically bonded to the surface was excellent in bone bonding properties. .

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Abstract

【課題】１）優れた組織親和性を示すこと、２）骨結合性を示すこと、３）骨と近似したヤング率を示すこと、４）機械的性質に優れること、５）アレルギーを示さないこと、６）非磁性材料であること、７）脆性を示さないこと、を高度に満足する医療用高分子材料を提供する。 【解決手段】構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料の表面に、前記構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が存在している医療用高分子材料である。

Description

骨結合性に優れる医療用高分子材料
　本発明は、医療用高分子材料及びその製造方法に関する。より詳しくは、骨結合性を示す医療用インプラント用高分子材料及びその製造方法に関する。
　医療用材料の中でも医療用インプラント材料は、生体組織の欠損を補綴あるいは修復するために用いられる材料である。
　医療用インプラント材料においても、欠損組織あるいは症例によって所要性質は異なるが、脊椎ケージなど骨機能の力学的機能の代替が求められる医療用インプラント高分子材料は、１）優れた組織親和性を示すこと、２）骨結合性（母床骨に近接して埋植した場合に、骨が材料と結合する性質）を示すこと、３）骨と近似したヤング率を示すこと、４）機械的性質に優れること、５）アレルギーを示さないこと、６）非磁性材料であること、７）脆性を示さないこと、を高度に満足することが望まれる。
　例えば、水酸アパタイトなどのセラミックス材料は、上記所要性質のうち、１）優れた組織親和性を示すこと、２）骨結合性を示すこと、５）アレルギーを示さないこと、６）非磁性材料であること、を満足するが、３）骨と近似したヤング率を示すこと、４）機械的性質に優れること、７）脆性を示さないこと、は満足しない。
　また、チタンなどの金属材料は、１）優れた組織親和性を示すこと、２）骨結合性を示すこと、４）機械的性質に優れること、７）脆性を示さないこと、は満足するが、３）骨と近似したヤング率を示すこと、５）アレルギーを示さないこと、は満足しない。また、低磁性材料であり、６）非磁性材料であること、を満足しない。
　そのため、医療用インプラント材料として、高分子材料に着目した研究開発が進んでいる。例えば、エンジニアリングプラスチックの一つであるポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）は、脊椎ケージなどとしてすでに臨床応用されている。
　しかしながら、ＰＥＥＫは、３）骨と近似したヤング率を示すこと、４）機械的性質に優れること、５）アレルギーを示さないこと、６）非磁性材料であること、７）脆性を示さないこと、を満足するが、１）優れた組織親和性を示すこと、２）骨結合性を示すこと、は満足しない。
　そのため、エンジニアリングプラスチックの組織親和性を向上させたり、骨結合性を付与させたりする手法が活発に研究開発されている。なお、一般的に骨結合性は組織親和性より高度な概念であり、骨結合性が付与されると優れた組織親和性が付与される。逆に組織親和性が付与されても、骨結合性が付与されるとは限らない。
　例えば、エンジニアリングプラスチックに骨結合性を付与するため、リン酸カルシウムなどをエンジニアリングプラスチックの表面に設ける方法（特許文献１～５）が提案されている。
　しかしながら、この方法では、リン酸カルシウムなどとエンジニアリングプラスチックの間に界面が形成され、界面の結合力が小さいことや、製造手法が煩雑であることなどが問題であった。
　また、リン酸カルシウムなどをエンジニアリングプラスチックに混和する方法（特許文献６～１０）も提案されている。この方法では、リン酸カルシウムなどがエンジニアリングプラスチックに混和されるため、界面剥離等の問題は起きにくいが、エンジニアリングプラスチック自体の物性を低減化させるという問題があった。
　さらに、骨結合性を示すリン酸カルシウムを捕捉する表面層を高分子体に設ける方法（特許文献１１）も開示されている。しかしながら、この方法でもリン酸カルシウムなどとエンジニアリングプラスチックの間に界面が形成され、界面の結合力が小さいことなどの問題が回避できないものであった。
　一方、表面を多孔体化あるいは凹凸構造として、機械的にエンジニアリングプラスチックと骨を結合させる方法（特許文献１２～１４）も提案されている。この方法は、エンジニアリングプラスチックと骨を機械的に勘合させて固定する方法であるが、骨との結合に時間がかかるという問題があった。
　さらに、エンジニアリングプラスチック表面に親水性官能基を付与する方法（特許文献１５）が報告されている。骨を形成する骨芽細胞は材料に付着する必要があり、親水性は細胞付着に好ましく、親水性を付与することは骨結合性の向上においても必要条件であるが、十分条件ではない。
　また、特許文献１５には、「親水性官能基を付与する方法としては、低圧酸素プラズマ処理、ＵＶオゾン処理及び大気圧プラズマ処理が好ましく、特に優れた親水性表面を得ることのできる大気圧プラズマ処理が特に好ましい。」とされている。この開示された手法は高分子材料に水酸基を導入する手法としては適切であるが、水酸基以外の親水基として例示されているリン酸基や硫酸基が当該製造方法で表面に付与されることはありえず、当然、実施例等にも全く記載がない。
　さらに、特許文献１５の製品においては、親水性官能基における中心原子についてＸ線光電子分光法測定で得られるピークを波形分離したときに、親水性官能基に相当するピークの面積比率として３０％以上親水性を付与することが必要とされており、「前記中心原子は、親水性官能基に含まれる原子のうち、ＰＥＥＫの主鎖に直接結合する原子である。」とされている。
　開示された手法は高分子の主鎖に材料に水酸基の中心元素である酸素を導入する手法としては適切であるが、水酸基以外の親水基として例示されているリン酸基の中心元素として指定されているリンや硫酸基の中心元素として指定されている硫黄が当該製造方法でＰＥＥＫの主鎖に直接結合されることはありえない。また、ケトン基に水酸基を形成する場合には、ケトン基と水酸基の割合に意味があるが、リン酸基や硫酸基の場合には全く意味がない。
　ここで、本発明において、化合物の名称等は、国際純正・応用化学連合（International Union of Pure and Applied Chemistry、ＩＵＰＡＣ)による。ＩＵＰＡＣは、高分子をGold Bookで定義しており、主鎖は「That linear chain to which all other chains, long or short or both, may be regarded as being pendant」と定義されている。
　したがって、本発明において、例えば、ＰＥＥＫのケトン基を還元して形成される水酸基は主鎖の炭素に結合した側鎖と定義される。同様に、ＰＥＥＫをオゾン処理などで処理するとベンゼン環に水酸基が形成されるが、この水酸基も主鎖の炭素に結合した側鎖と定義される。
　したがって、これまでに医療用高分子材料にリン酸基を化学結合させて骨結合性を十分に向上させる手法は見出されていなかった。
特開２００８－２４５７７５号公報 特開２００９－３４３０２号公報 特開２００９－６１１０４号公報 特開２０１１－７８６２４号公報 特開２０１３－２２２３４号公報 特開２００９－１７８２８１号公報 特開２０１０－３５８２７号公報 特表２０１０－５０４１５８号公報 特開２０１３－１４４７７８号公報 特開２０１４－５０６５０９号公報 特開２００５－１１２８４８号公報 特開２００９－１２８３９２号公報 特開２０１０－２５３１９５号公報 特開２０１４－１４５７９号公報 特開２０１１－１２５５３１号公報
　本発明の課題は、骨結合性に優れる医療用高分子材料、及びその製造方法を提供することにある。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ＰＥＥＫなどの構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料の表面に、構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が化学結合されて存在している医療用高分子材料が、医療用高分子材料としての所要性質である、１）優れた組織親和性を示すこと、２）骨結合性を示すこと、３）骨と近似したヤング率を示すこと、４）機械的性質に優れること、５）アレルギーを示さないこと、６）非磁性材料であること、７）脆性を示さないこと、を高度に満足する材料であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りのものである。
　　［１］構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料の表面に、前記構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が存在していることを特徴とする医療用高分子材料。
　　［２］前記高分子材料の表面に、構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基と、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基の両者が存在していることを特徴とする［１］に記載の医療用高分子材料。
　　［３］前記高分子材料の表面に、さらにカルシウムが付与されていることを特徴とする［１］又は［２］に記載の医療用高分子材料。
　　［４］前記高分子材料が、構造式中にケトン基を含むことを特徴とする［１］～［３］のいずれかに記載の医療用高分子材料。
　　［５］前記高分子材料が、ポリエーテルケトン、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、及びポリエチレンテレフタレートから選ばれる高分子材料であることを特徴とする［１］～［４］のいずれかに記載の医療用高分子材料。
　　［６］前記高分子材料が、ポリエーテルエーテルケトンであることを特徴とする［１］～［５］のいずれかに記載の医療用高分子材料。
　　［７］前記高分子材料の表面の算術平均粗さＲａが、１μｍ以上であることを特徴とする［１］～［６］のいずれかに記載の医療用高分子材料。
　　［８］前記高分子材料の表面に、溝が形成されており、該溝の溝間隔が２００μｍ以下かつ溝深さが１０μｍ以上であることを特徴とする［１］～［７］のいずれかに記載の医療用高分子材料。
　　［９］［１］～［８］のいずれかに記載の医療用高分子材料の製造方法であって、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない原料高分子材料表面に水酸基を形成し、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することを特徴とする医療用高分子材料の製造方法。
　　［１０］前記原料高分子材料が構造式中にケトン基を有する高分子材料であって、該原料高分子材料表面のケトン基を還元することによって、原料高分子材料表面に水酸基を形成することを特徴とする［９］に記載の医療用高分子材料の製造方法。
　　［１１］オゾンを暴露させる方法、プラズマを照射する方法、及び紫外線を照射する方法から選ばれる少なくとも一つの方法によって、前記原料高分子材料表面に水酸基を形成することを特徴とする［９］に記載の医療用高分子材料の製造方法。
　　［１２］塩化ホスホリル又はクロロリン酸ジアルキルを用いて、前記原料高分子材料表面に形成された水酸基をリン酸化することを特徴とする［９］～［１１］のいずれかに記載の医療用高分子材料の製造方法。
　　［１３］リン酸化された原料高分子材料の表面に、カルシウムを付与することを特徴とする［９］～［１２］のいずれかに記載の医療用高分子材料の製造方法。
比較例１における研削による表面形態形成工程において製造したＰＥＥＫ製品の走査型電子顕微鏡像（ＳＥＭ像）である。 比較例１、比較例２、実施例１及び実施例２で製造したＰＥＥＫ製品のＸＰＳスペクトル図である。 比較例２におけるケトン基の還元による水酸基化学結合工程において製造したＰＥＥＫ製品のＸＰＳスペクトル図である。 比較例１、２および実施例１、２で製造したＰＥＥＫ製品の埋植４週目の病理組織像である。 比較例５におけるサンドブラストによる表面形態形成処理したＰＥＥＫ製品の走査型電子顕微鏡像（ＳＥＭ像）である。
　本発明の医療用高分子材料の表面以外の部分は、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料からなる。本発明の医療用高分子材料は、原料高分子材料として、上記のような構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料を用い、この表面に所定の処理を施したものであり、本発明の医療用高分子材料の表面以外の主体となる部分の組成は、原料高分子材料そのものである。
　構造式中にリン酸基あるいは水酸基が存在する高分子材料は、吸水性が高く、医療用高分子材料としての所要性質である、３）骨と近似したヤング率を示すこと、４）機械的性質に優れること、を満足しないため好ましくない。
　原料高分子材料の末端に、水酸基などが存在する場合があるが、この末端水酸基などがバルクの高分子材料の性質に及ぼす影響は限定的であるため、構造式末端に水酸基あるいはリン酸基が存在しても本発明に含まれる高分子材料である。
　同様に、原料高分子材料の構造式のごく一部に水酸基あるいはリン酸基を含有させてもバルクの高分子材料の性質に及ぼす影響は限定的である。そのため、本発明において、原料高分子材料原料に求められることは、上記のように、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料である。
　なお、末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しないとは、末端以外の部分に製造上不可避的に付加されるリン酸基及び水酸基を除いてそれ以外のリン酸基及び水酸基を含まないことをいい、例えば、構造式の分子量に対して、末端を除く部分に含有されるリン酸基及び水酸基の分子量が１％未満であり、好ましくは０．５％未満であることをいう。
　本発明において、医療用高分子材料の表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が存在していることは必須条件である。当該必須条件によって、当該材料の骨形成能が著しく向上する。この骨形成能が著しく向上する機序は解明されていないが、医療用高分子材料表面のリン酸基に吸着される蛋白が骨芽細胞などの接着等に寄与することが一因と考えられる。
　リン酸基量は、特に制限されないが、効率的な骨伝導性などの観点から、ＸＰＳによる測定で医療用高分子材料表面においてリン酸の原子組成百分率が０．１％以上であることが好ましく、０．５％以上であることがより好ましく、１．０％以上であることがさらに好ましい。
　本発明において、医療用高分子材料の表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基だけでなく、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基を含む場合はより好ましい。
　リン酸基と水酸基の共存によって、当該材料の骨形成能がより顕著に向上する。この骨形成能が著しく向上する機序は解明されていないが、リン酸基と水酸基の相互作用によって医療用高分子表面に吸着される蛋白が骨芽細胞などの接着等に寄与することが一因と考えられる。
　水酸基の量としては、ＸＰＳによる測定で医療用高分子材料表面における原子組成百分率が０．１％以上であることが好ましく、０．５％以上であることがより好ましく、１．０％以上であることがさらに好ましい。
　本発明においては、高分子材料の表面に、さらにカルシウムが付与されていることが好ましい。このような材料は、さらに骨形成能に優れる。
　当該材料が、さらに骨形成能に優れる機序は解明されていないが、カルシウムはリン酸と強い親和性を持ち、また、細胞の接着、増殖、分化、石灰化に貢献することが知られているため、高分子材料の表面に存在するリン酸基とカルシウムが相互作用し、さらに骨形成能を向上させていると考えられる。
　カルシウムは、医療用高分子材料に付与されていればよく、基本的にはリン酸基との相互作用で医療用高分子材料に付与されていると考えられる。リン酸基が化学結合されている医療用高分子材料を生体内に埋植すると体液がカルシウムを含むため医療用高分子材料表面にカルシウムが付与されると考えられるため、医療用高分子材料表面へのカルシウムの付与は必須ではないが、事前にカルシウムを医療用高分子材料表面に付与することは骨伝導性の早期発現などの観点から有効であると思われる。
　付与するカルシウム量は特に限定されないが、医療用高分子材料表面においてＸＰＳにて測定したカルシウムの原子組成百分率が０．１％以上であることが好ましく、０．５％以上であることがより好ましく、１％以上であることがさらに好ましい。
　本発明の原料高分子材料においては、構造式中にケトン基を含むことが好ましい。ケトン基を含む高分子材料は、機械的性質に優れる場合が多い。また、当該ケトン基を還元して水酸基とし、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することによって、高分子材料表面にリン酸基を化学結合させたり、リン酸基と水酸基の両者を化学結合させたりすることができる。
　本発明の原料高分子材料としては、ポリエーテルケトン、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、及びポリエチレンテレフタレートから選ばれる高分子材料が好ましい。これらの高分子材料は、構造式中にケトン基を含み、かつ、医療用高分子材料としての所要性質である、４）機械的性質に優れること、を高度に満足する材料である。
　本発明におけるポリエーテルケトンとは、エーテルとケトンにより結合した直鎖状ポリマーの総称である。その中でも芳香族ポリエーテルケトンが有用であり、芳香族ポリエーテルケトンはベンゼン環がエーテルとケトンにより結合した直鎖状ポリマーである。
　このようなポリエーテルケトンとしては、エーテル結合とケトン結合を交互に配置した基本的な直鎖状構造を持つポリエーテルケトン(polyetherketone,ＰＥＫ)、エーテル・エーテル・ケトンの順に結合を配置したポリエーテルエーテルケトン(polyetheretherketone,ＰＥＥＫ)、ポリエーテルケトンケトン(polyetherketoneketone,ＰＥＫＫ)、ポリエーテルエーテルケトンケトン(polyetheretherketoneketone,ＰＥＥＫＫ)、ポリエーテルケトンエステルが例示される。
　ポリエーテルケトンの中でも、特にＰＥＥＫは骨と力学的性質が類似していること、すでに臨床応用されていることから、医療用高分子として最適な高分子材料の一つである。
　これらの原料高分子材料は、押出成型、射出成型などの様々な成形法で所望の形状に加工される。また、その際に、原料高分子材料の内部に機械的強さの増大、骨結合性の付与などを目的として炭素繊維やリン酸カルシウムなどを添加してもよい。
　粗面化されていない原料高分子材料でも、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基を、材料表面に化学結合させれば骨結合能などに優れる医療用高分子材料が製造できるが、粗面化された原料高分子材料の表面にリン酸基を化学結合すると、骨結合能などの観点から極めて有用である。原料高分子材料の表面粗さ（算術平均粗さＲａ）としては、１μｍ以上が好ましく、１．２μｍ以上であることがより好ましく、１．５μｍ以上であることがさらに好ましく、１．７μｍ以上であることが特に好ましい。
　原料高分子材料の表面に溝を形成することも骨結合能の観点から極めて有用である。当該溝は、溝間隔が２００μｍ以下かつ溝深さが１０μｍ以上であることが好ましい。溝間隔が２００μｍ以下かつ溝深さが１０μｍ以上である溝を有する原料用高分子材料の表面にリン酸基を化学結合すると骨結合能などの観点から極めて有用である。溝間隔としては、１７０μｍ以下であることがより好ましく、１４０μｍ以下であることがさらに好ましく、１１０μｍ以下であることが特に好ましい。また、溝深さは、１５μｍ以上であることがより好ましく、２０μｍ以上であることがさらに好ましく、２５μｍ以上であることが特に好ましい。
　溝深さ及び溝間隔は、３Ｄレーザー顕微鏡などで測定することができる。
　本発明の医療用高分子材料において、高分子表面の算術表面粗さ（Ｒａ）が１μｍ以上であり、かつ、当該高分子材料の表面にリン酸基が化学結合されている場合、及び、溝間隔が２００μｍ以下かつ溝深さが１０μｍ以上である溝を有し、かつ、当該高分子材料の表面にリン酸基が化学結合されている場合には、特に、骨結合性などに優れる。両者の複合によって、特に骨伝導性などにおいて優れる性質を発揮する理由は、単純に両者の複合効果で説明できず、その機序は不明であるが、医療用高分子材料の表面において微小環境を形成し、当該微小環境においてリン酸基、あるいはリン酸基と水酸基との両者が存在することによって、微小環境に骨を伝導させるような特異効果が発現されている可能性が考えられる。
　本発明においては、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料の表面に、構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐの化学結合を有するリン酸基が存在する医療用高分子材料を製造する。
　当該材料の製造方法の一つは、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない原料高分子材料表面に水酸基を形成し、水酸基形成工程と同時に、あるいは水酸基形成工程に続いて、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することである。
　原料高分子材料中に、ケトン基が存在する場合における有効な製造方法の一つは、当該ケトン基を還元することによって、原料高分子材料表面に水酸基を形成し、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することである。ケトン基を還元することによって原料高分子材料の主鎖を切断することなく、原料高分子材料表面に水酸基を形成させることができるため、品質の高い医療用高分子材料が製造できる。
　ケトン基の還元に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、モノボラン（ＢＨ３）等を用いることができる。
　原料高分子材料中に、ベンゼン環が存在する場合における有効な製造方法の一つは、当該ベンゼン環を酸化することによって、当該高分子材料表面に水酸基を形成し、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することである。ベンゼン環を酸化することによって原料高分子材料の主鎖を切断することなく、原料高分子材料表面に水酸基を形成させることができるため、品質の高い医療用高分子材料が製造できる。なお、ベンゼン環の酸化にはオゾンと反応させることが効率の観点から好ましい。また、ベンゼン環のオゾンによる酸化は、低温で行うことが好ましい。温度としては、１０℃以下が好ましく、－２０℃以下がより好ましく、－５０℃以下がさらに好ましい。
　原料高分子材料の表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基を化学結合させた医療用高分子材料を製造する他の方法は、当該原料高分子材料に、オゾンを暴露させる方法、プラズマを照射する方法、及び紫外線を照射する方法から選ばれる少なくとも一つの方法で、原料高分子材料の元素間を切断し、水分などと反応させて水酸基を形成させ、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することである。
　リン酸化の手法としては、表面に水酸基を形成した原料高分子材料をリン酸源に暴露させ、脱水などの化学反応によって、水酸基を介してリン酸基を化学結合させる手法が例示される。なお、脱水反応の場合、原料表面の水酸基の水素は結合から排除され、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合が形成される。
　具体的には、原料高分子材料表面の水酸基を塩化ホスホリルや、クロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジエチルなどのクロロリン酸ジアルキルでリン酸化することが好ましい。
　これらはリン酸化能が高く、高温で反応させなくとも所定量のリン酸化処理を行うことができる。また、比較的高い温度で原料高分子材料の水酸基をリン酸化することによって、原料高分子材料に化学結合されるリン酸基量を増大させることができる。
　Ｃ－Ｏ－Ｐ化学結合を有する医療用高分子材料の表面にさらにカルシウムが付与されている材料の製造方法の一つは、リン酸基と水酸基の両者が付与されている高分子材料を製造し、当該材料をカルシウムと接触させることである。
　例えば、表面にリン酸基が化学結合されている高分子材料を、塩化カルシウム水溶液などカルシウムイオンを含む水溶液に浸漬することによって、カルシウムが表面付与されている医療用高分子材料が製造される。
　高分子材料の表面にカルシウムを付与する手法が、高分子材料を、カルシウムを含む水溶液中に浸漬する製造方法である場合、医療用高分子材料表面への効率的なカルシウムの付与の観点から、カルシウム溶液のカルシウム濃度は、１ミリモル濃度以上５モル濃度以下であることが好ましく、１０ミリモル濃度以上３モル濃度以下であることがより好ましく、５０ミリモル濃度以上２モル濃度以下であることがさらに好ましい。
　以下、具体的に例を挙げて本発明に係る医療用高分子材料の特性（骨結合性）及びその製造方法を示す。なお、本実施例および比較例においては下記の条件で検討を行った。
（サンドブラストによる表面形態形成工程）
　直径１．４ｍｍ、長さ２．３ｍｍの棒状ＰＥＥＫ材料を、アルミナを砥粒としてサンドブラストした。当該工程によって形成された表面のＲａは２．３μｍであった。
（研削による表面形態形成工程）
　直径１．４ｍｍ、長さ２．３ｍｍの棒状ＰＥＥＫ材料を研削して、材料表面を粗面化した。当該工程によって形成された表面のＲａは２．３μｍであった。また、溝間隔は１００μｍ、溝深さは３８．５μｍであった。
（ケトン基の還元による水酸基形成工程）
　ＰＥＥＫのケトン基の還元は、８０℃で０．０５モル濃度の水素化ホウ素ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液にＰＥＥＫ材料を２４時間浸漬して行った。
（オゾン処理による水酸基化学結合工程）
　オゾン処理は、高分子材料をエコデザイン株式会社製研究開発用オゾン発生器で室温１時間処理して行った。
（プラズマ処理による水酸基化学結合工程）
　プラズマ処理は、高分子材料をフェムトサイエンス社製ＣＵＴＥ １ＭＰで５０ｋＨｚ、１００Ｗ、１分間処理して行った。
（リン酸基化学結合工程）
　リン酸基化学結合工程は、材料を塩化ホスホリルに浸漬して行った。
　具体的には、塩化ホスホリル０．９ｍＬをトリエチルアミン１．４ｍＬ、ジクロロメタン１００ｍＬを混合して塩化ホスホリル溶液を調製した。処理する材料を塩化ホスホリル溶液に２０℃で２４時間浸漬した。
（カルシウム付与工程）
　表面にリン酸基が化学結合されている材料を２０℃で０．１モル濃度の塩化カルシウム水溶液に１時間浸漬した。
（ＸＰＳ測定）
　試料のＸＰＳ分析はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製Ｋ－Ａｌｐｈａ＋システムで行った。
（培養細胞での評価）
　製造された材料をプラスチック製培養皿に静置し、ラット大腿骨より抽出した間葉系幹細胞を２５，０００個播種した。細胞増殖数の評価には、同仁社製ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８を用い、アルカリホスファターゼ活性の測定には、和光純薬製ラボアッセイＴＭＡＬＰを用い、骨結節形成量の評価には、コスモバイオ社製石灰化染色キットを用いた。
（病理組織学的検索）
　ラット大腿骨に直径１．５ｍｍの骨欠損を長軸方向に作成し、製造された材料を当該骨欠損に埋入した。４週間埋入後に材料を周囲組織と一塊に摘出し、病理組織切片を作成、ヘマトキシリン・エオジン染色あるいはビラヌエバ・ゴルドナー染色を行った。
（骨－材料の結合率）
　ヘマトキシリン・エオジン染色した場合における病理組織像から、骨と接触している材料の長さを、骨と面している材料の面積で除し、百分率で表示した。
（引抜強さ（骨に対する剪断力））
　１２週ウィスター系雄性ラットの大腿骨腔に１．５ｍｍφの欠損を形成し、直径１．４ｍｍ、長さ２．３ｍｍの円柱棒状材料を埋入した。その後、４週後に骨髄方向への引き抜き試験を行った。
（引剥強さ（骨の引剥力））
　１２週ウィスター系雄性ラットの頚骨に１０ｍｍ×２ｍｍ×１５ｍｍの欠損を形成し、１辺１０ｍｍの板状材料を埋入した。その後、４週後に骨髄と垂直方向に引っ張り試験を行った。
＜研削群＞
　［比較例１］
（表面形態形成工程）
　研削によってＰＥＥＫ材料表面を表面形態形成した。表面形態形成されたＰＥＥＫ材料のＲａは２．３μｍであり、溝間隔は１００μｍ、溝深さは３８．５μｍであった。製造されたＰＥＥＫ製品の写真を図１、ＸＰＳ分析結果を図２、ＸＰＳピークをピーク分離した結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　なお、本材料は、形態以外は何も変わらないため、ＰＥＥＫ材料であり、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料である。また、表面にリン酸基が化学結合されていないため、比較例１で製造されたＰＥＥＫ製品は本発明に含まれない材料である。
　［比較例２］
（水酸基化学結合工程）
　比較例１と同様にして得られたＰＥＥＫ材料を、８０℃で０．０５モル濃度の水素化ホウ素ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液に２４時間浸漬後、０．５モル濃度の塩酸に浸漬し、ＰＥＥＫ材料のケトン基の一部を還元して水酸基とした。
　水酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは２．３μｍであり、溝間隔は１００μｍ、溝深さは３８．５μｍであった。比較例１との比較から、ＰＥＥＫ材料に水酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　製造されたＰＥＥＫ製品のＸＰＳ分析結果を図２、ＸＰＳピークのピーク分離した結果を図３及び表１に示す。
　ＰＥＥＫ表面に水酸基が形成されたことが確認された。当該水酸基は、ＰＥＥＫの側鎖であり、ＰＥＥＫの主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基である。
　なお、製造したＰＥＥＫ材料は、表面に水酸基が化学結合しているが、リン酸基は存在しないため、本発明に含まれない材料である。
　［実施例１］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例２と同様にして得られたＰＥＥＫ材料を塩化ホスホリル０．９ｍＬ、トリエチルアミン１．４ｍＬ、ジクロロメタン１００ｍＬを混合した溶液に２０℃で２４時間浸漬し、ＰＥＥＫ材料のケトン基の一部を還元して形成した水酸基の一部をリン酸化した。
　リン酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは２．３μｍであり、溝間隔は１００μｍ、溝深さは３８．５μｍであった。比較例２と実施例１の比較から、ＰＥＥＫ材料にリン酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　製造されたＰＥＥＫ製品のＸＰＳ分析結果を図２に示す。ＰＥＥＫ材料表面の水酸基と塩化ホスホリルが反応し、ＰＥＥＫ材料表面にＰＥＥＫの主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が化学結合されたことがわかった。リン酸基の原子組成百分率は、１．２％であった。
　［実施例２］
（カルシウム付与工程）
　実施例１と同様にして得られたＰＥＥＫ材料を２０℃で０．１モル濃度の塩化カルシウム水溶液に１時間浸漬した。
　カルシウム付与工程後のＰＥＥＫ材料のＲａは２．３μｍであり、溝間隔は１００μｍ、溝深さは３８．５μｍであった。実施例１と実施例２との比較から、表面にリン酸基が化学結合されているＰＥＥＫ材料にカルシウム付与処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　製造されたＰＥＥＫ製品のＸＰＳ分析結果を図２に示す。ＰＥＥＫ材料表面にカルシウムが付与されたことがわかった。
　［比較例３］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例１と同様にして得られたＰＥＥＫに、比較例２に記載した水酸基付与処理を行わず、実施例１に記載したリン酸基化学結合処理のみを行った。
　ＸＰＳ解析によって、ＰＥＥＫ表面にリン酸基が結合されていないことがわかった。このことから、比較例２で行った水酸基化学結合処理を行わないと、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基を化学結合させることができないことがわかった。
　［比較例４］
（プラズマ処理によるリン酸基化学結合工程の検討）
　比較例１と同様にして得られたＰＥＥＫ材料を、５０ｋＨｚ、１００Ｗ、１分間プラズマ照射した。また、反応容器内にリン酸をおいて同様にＰＥＥＫ材料にプラズマ照射した。いずれの場合もＸＰＳ解析によって、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基は検出されず、プラズマ照射ではＰＥＥＫ材料表面にリン酸基を結合させることができないことがわかった。
《比較例１、比較例２、実施例１、実施例２で製造されたＰＥＥＫ材料の解析》
　比較例１、比較例２、実施例１、実施例２で製造されたＰＥＥＫ材料の酸素（Ｏ１ｓ）、リン酸基（Ｐ２ｐ）およびカルシウム（Ｃａ２ｐ）のＸＰＳスペクトルを図２に示す。
　水酸基形成処理前のＰＥＥＫ材料（比較例１）および水酸基化学結合処理を行ったＰＥＥＫ材料（比較例２）はリンもカルシウムも存在しない。リン酸基化学結合処理を行ったＰＥＥＫ材料（実施例１）にはリンが検出され、リン酸基が化学結合しているがカルシウムは存在しないことがわかる。当該ＰＥＥＫ材料にカルシウム付与処理を行ったＰＥＥＫ材料（実施例２）にはリンとカルシウムが検出された。
　比較例２で製造されたＰＥＥＫ材料の水酸基形成を詳細に検討するため、Ｏ１ｓのピーク分離を行った結果を図３に示す。ＸＰＳのＯ１ｓ（酸素）を波形分離して分析するとケトンおよびエーテルに帰属される酸素と水酸基に帰属される酸素は、面積比率としてそれぞれ、８９％と１１％であった。
　比較例１のＰＥＥＫ材料には水酸基が存在しないが、水酸基化学結合処理を行った比較例２のＰＥＥＫ材料には水酸基が形成されていることがわかる。また、形成された水酸基はＯに対して、１１．４％であることがわかる。
　実施例１のＰＥＥＫ材料表面の官能基のうち、リン酸基は０．８％であった。比較例２において製造されたＰＥＥＫ材料の水酸基の全てがリン酸基化学結合処理によってリン酸基となった場合、水酸基は約０．５７％と計算される。そのため、実施例１のＰＥＥＫ材料表面には水酸基およびリン酸基があることがわかった。また、カルシウム付与処理によって水酸基が減少していないため、実施例２のＰＥＥＫ材料表面にも水酸基およびリン酸基があることがわかった。
《比較例１、比較例２、実施例１、実施例２で製造されたＰＥＥＫ材料と骨との結合に関する解析》
　ＰＥＥＫ製品の骨形成能を検証するために、ラット大腿骨に直径１．５ｍｍの骨欠損を長軸方向に作成し、未処理ＰＥＥＫ材料、水酸基形成ＰＥＥＫ材料、リン酸化ＰＥＥＫ材料、Ｃａ付与ＰＥＥＫ材料を４週間埋植した。
　図４にラット大腿骨における比較例１、比較例２、実施例１、実施例２で製造されたＰＥＥＫ製品の４週目の病理組織像を示す。
　表２にＰＥＥＫ材料と埋入４週目における骨と材料の結合率及び引抜強さを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　病理組織像および表２に示した骨結合率から、比較例１及び２に対して実施例１及び２は圧倒的に骨結合率に優れることがわかる。また、表２に示した引抜強さから、実施例１及び２では比較例１及び２に対して骨との結合力に優れることがわかる。
＜サンドブラスト群＞
　［比較例５］
（表面形態形成工程）
　直径１．４ｍｍ、長さ２．３ｍｍの棒状ＰＥＥＫ材料にサンドブラストによって表面形態形成処理を行った。表面形態形成されたＰＥＥＫ材料のＲａは３．６μｍであった。製造されたＰＥＥＫ製品のＳＥＭ写真を図５に示す。
　本材料は、形態以外は何も変わらないため、ＰＥＥＫ材料であり、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料である。また、表面にリン酸基が化学結合されていないため、比較例５で製造されたＰＥＥＫ製品は本発明に含まれない材料である。
　［比較例６］
（水酸基化学結合工程）
　比較例５と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、比較例２と同じ条件で水酸基化学結合処理を行った。
　水酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは３．６μｍであり、ＰＥＥＫ材料に水酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。また、ＸＰＳ分析からＰＥＥＫ材料表面に水酸基が形成されたことがわかった。還元剤によって水酸基を形成させているため、ＰＥＥＫ材料のケトンが還元された水酸基が形成されている。当該水酸基は、ＰＥＥＫ材料の側鎖であり、ＰＥＥＫ材料の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基である。
　なお、製造したＰＥＥＫ材料は、表面に水酸基が化学結合しているが、リン酸基は存在しないため、本発明に含まれない材料である。
　［実施例３］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例６と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、実施例１と同じ条件でリン酸基化学結合処理を行った。
　リン酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは３．６μｍであり、ＰＥＥＫ材料にリン酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　ＸＰＳ分析から、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基が化学結合されたことがわかった。塩化ホスホリルはＰＥＥＫ材料表面の水酸基と反応するため、当該ＰＥＥＫ材料表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が形成されたことがわかった。
　［比較例７］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例５と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、水酸基化学結合処理を行わずにリン酸基化学結合工程のみを行った。
　ＸＰＳ解析によって、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基が結合されていないことがわかった。このことから、比較例６で行った水酸基化学結合処理を行わないと、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基を化学結合させることができないことがわかった。
　［比較例８］
（プラズマ処理によるリン酸基化学結合工程の検討）
　比較例５と同様にして得られたＰＥＥＫ材料を、５０ｋＨｚ、１００Ｗ、１分間プラズマ照射した。また、反応容器内にリン酸をおいて同様にＰＥＥＫ材料にプラズマ照射した。いずれの場合もＸＰＳ解析によって、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基は検出されず、プラズマ照射ではＰＥＥＫ材料表面にリン酸基を結合させることができないことがわかった。
《比較例５、比較例６、実施例３で製造されたＰＥＥＫ材料と骨との結合に関する解析》
　比較例５、比較例６、実施例３で製造されたＰＥＥＫ材料をラット大腿骨腔に埋入し、埋入４週目における骨と材料の引抜強さ及び引剥強さを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
　表３に示した埋入４週目の引抜強さ及び埋入８週目の引剥強さから、実施例３で製造したＰＥＥＫ材料は比較例５及び６で製造したＰＥＥＫ材料に対して骨との結合力に優れることがわかった。
＜滑面の群＞
　［比較例９］
　高分子材料への表面形態形成処理が高分子材料と骨との結合強さに及ぼす影響を検討するために、表面形態形成処理を行わないＰＥＥＫ材料を用いた。本ＰＥＥＫ材料のＲａは０．０６μｍであった。
　本高分子材料は、ＰＥＥＫ材料であるため、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料である。また、表面にリン酸基が化学結合されていないため、比較例９のＰＥＥＫ材料は本発明に含まれない材料である。
　［比較例１０］
（水酸基化学結合工程）
　比較例９と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、比較例２と同じ水酸基化学結合処理を行った。
　水酸基化学結合工程の後のＲａは０．０６μｍであり、ＰＥＥＫ材料に水酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　原料ＰＥＥＫ材料のケトン基が還元されてＰＥＥＫ材料表面に水酸基が形成された。当該水酸基は、ＰＥＥＫ材料の側鎖であり、ＰＥＥＫ材料の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基である。
　製造したＰＥＥＫ材料は表面に水酸基が化学結合しているが、リン酸基は存在しないため、本発明に含まれない材料である。
　［実施例４］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例１０と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、リン酸基化学結合処理を行った。
　リン酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは０．０６μｍであり、ＰＥＥＫ材料にリン酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　ＸＰＳ分析から、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基が化学結合されたことがわかった。塩化ホスホリルはＰＥＥＫ材料表面の水酸基と反応するため、当該ＰＥＥＫ材料表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐの化学結合を有するリン酸基が形成されたことがわかった。
　［比較例１１］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例９と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、水酸基化学結合処理を行わずにリン酸基化学結合処理のみを行った。ＸＰＳ解析によって、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基が結合されていないことがわかった。このことから、水酸基化学結合処理を行わないと、リン酸基化学結合処理を行ってもＰＥＥＫ材料表面にリン酸基を化学結合させることができないことがわかった。
　［比較例１２］
（プラズマ処理によるリン酸基化学結合工程の検討）
　比較例９と同様にして得られたＰＥＥＫ材料を、５０ｋＨｚ、１００Ｗ、１分間プラズマ照射した。また、反応容器内にリン酸をおいて同様にＰＥＥＫ材料にプラズマ照射した。いずれの場合もＸＰＳ解析によって、ＰＥＥＫ材料表面にリン酸基は検出されず、プラズマ照射ではＰＥＥＫ材料表面にリン酸基を結合させることができないことがわかった。
《比較例９、比較例１０、実施例４で製造されたＰＥＥＫ材料と骨との結合に関する解析》
　比較例９、比較例１０、実施例４で製造されたＰＥＥＫ材料をラット大腿骨腔に埋入し、４週目における骨と材料の引抜強さ及び引剥強さ、８週目における骨と材料の引剥強さを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  
　実施例４で製造されたＰＥＥＫ材料は、比較例９及び１０で製造されたＰＥＥＫ材料と比較して埋植４週目の引抜力、引剥力、埋植８週目の引剥力が大きいことから、リン酸基を表面に化学結合させたＰＥＥＫ材料は骨結合性に優れることがわかった。
　また、比較例１で製造されたＰＥＥＫ材料（粗面）と比較例９で製造されたＰＥＥＫ材料（滑面）の埋植４週目の引抜強さを比較すると、比較例１で製造されたＰＥＥＫ材料の方が１０．５Ｎ大きい。
　また、比較例９と実施例４の埋入８週目の引剥力の差（滑面）は９．９Ｎである。一方、比較例５と実施例３の埋入８週目の引剥力の差（粗面）は２０Ｎである。したがって、Ｒａが１μｍ以上の材料の表面にリン酸基を結合させると、シナジー効果が発現し、高分子材料と骨との結合力を著しく増大させることがわかった。
＜サンドブラスト＋オゾン処理＞
　オゾン処理によりＰＥＥＫ材料表面に水酸基を形成させる群について検討を行った。
　［比較例１３］
（水酸基化学結合工程）
　比較例５と同様にして得られたＰＥＥＫ材料にオゾン処理による水酸基化学結合処理を行った。ＰＥＥＫ材料のケトン基が還元されてＰＥＥＫ材料表面に水酸基が形成された。当該水酸基は、ＰＥＥＫ材料の側鎖であり、ＰＥＥＫ材料の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基である。
　Ｒａは３．６μｍであり、ＰＥＥＫ材料にオゾン処理による水酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　なお、製造したＰＥＥＫ材料は表面に水酸基が化学結合しているが、リン酸基は存在しないため、本発明に含まれない材料である。
　［実施例５］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例１３と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、実施例１と同じ条件でリン酸基化学結合処理を行った。
　リン酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは３．６μｍであり、ＰＥＥＫ材料にリン酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　ＸＰＳ分析からＰＥＥＫ材料表面にリン酸基が化学結合されたことがわかった。塩化ホスホリルはＰＥＥＫ材料表面の水酸基と反応するため、当該ＰＥＥＫ材料表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐの化学結合を有するリン酸基が形成されたことがわかった。
　［実施例６］
（カルシウム付与工程）
　実施例５と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、２０℃で０．１モル濃度の塩化カルシウム水溶液に１時間浸漬してカルシウム付与処理を行った。
　カルシウム付与工程後のＰＥＥＫ材料のＲａは３．６μｍであり、カルシウム付与処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
《比較例１３、実施例５、実施例６で製造されたＰＥＥＫ材料と骨との結合に関する解析》
　ＰＥＥＫ材料と埋入２週目、４週目における骨と材料の結合率及び引抜強さを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
  
　実施例５及び６で製造されたＰＥＥＫ材料は、比較例１３より埋植２週目の骨結合率、引抜力、埋植４週目の骨結合率、引抜強さが大きいことから、リン酸基を表面に化学結合させたＰＥＥＫ材料は骨結合性に優れることがわかった。
＜サンドブラスト＋プラズマ処理＞
　サンドブラストにて粗面化を行ったＰＥＥＫ材料にプラズマ処理によって表面に水酸基を形成させる群について検討を行った。
　［比較例１４］
（水酸基化学結合工程）
　比較例５と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、５０ｋＨｚ、１００Ｗ、１分間プラズマ照射した。ＸＰＳにてＰＥＥＫ材料表面に水酸基が形成されたことを確認した。当該水酸基は、ＰＥＥＫ材料の主鎖もしくは側鎖であり、ＰＥＥＫ材料の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基である。
　Ｒａは３．６μｍであり、ＰＥＥＫ材料にプラズマによる水酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　なお、製造したＰＥＥＫ材料は、表面に水酸基が化学結合しているが、リン酸基は存在しないため、本発明に含まれない材料である。
　［実施例７］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例１４と同様にして得られたＰＥＥＫ材料に、実施例１と同じ条件でリン酸基化学結合処理を行った。
　リン酸基化学結合工程の後のＰＥＥＫ材料のＲａは３．６μｍであり、ＰＥＥＫ材料にリン酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＥＫ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　ＸＰＳ分析からＰＥＥＫ材料表面にリン酸基が化学結合されたことがわかった。塩化ホスホリルはＰＥＥＫ材料表面の水酸基と反応するため、当該ＰＥＥＫ材料表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐの化学結合を有するリン酸基が形成されたことがわかった。
《比較例５、比較例１４，実施例７で製造されたＰＥＥＫ材料と骨との結合に関する解析》
　ＰＥＥＫ材料表面での細胞の７日間の増殖率、１４日後のアルカリホスファターゼ活性、２１日後の骨結節量に関する細胞学的解析結果、埋入４週目における骨と材料の引抜き強さを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
  
　実施例７で製造されたＰＥＥＫ材料は、比較例５及び１４より培養７日後の細胞増殖率、１４日後のＡＬＰ活性および２１日後の骨結節量が大きいことから、リン酸基を表面に化学結合させたＰＥＥＫ材料は、骨に関与する細胞増殖及び細胞分化及び骨結節形成を高めることがわかった。
＜オゾン処理（ＰＥＴ材料）＞
　オゾン処理によってポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）材料表面に水酸基を形成させ、当該水酸基を介してリン酸基を化学結合させる検討を行った。原料ＰＥＴ材料のＲａは０．５μｍであった。
　［比較例１５］
　ＰＥＴ材料に水酸基化学結合処理もリン酸基化学結合処理も行わなかった。ＰＥＴ材料は、構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料であるが、表面にリン酸基が化学結合されていないため本発明に含まれない材料である。
　［比較例１６］
（水酸基化学結合工程）
　比較例１５のＰＥＴ材料に５０ｋＨｚ、１００Ｗ、１分間プラズマ照射により水酸基化学結合処理を行った。当該水酸基は、ＰＥＴ材料の側鎖であり、ＰＥＴ材料の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基である。
　Ｒａは０．５μｍであり、ＰＥＴ材料に水酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＴ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　製造したＰＥＴ材料は表面に水酸基が化学結合しているが、リン酸基は存在しないため、本発明に含まれない材料である。
　［実施例８］
（リン酸基化学結合工程）
　比較例１６と同様にして得られたＰＥＴ材料に、実施例１と同じ条件でリン酸基化学結合処理を行った。
　リン酸基化学結合工程の後のＰＥＴ材料のＲａは０．５μｍであり、ＰＥＴ材料にリン酸基化学結合処理を行っても、ＰＥＴ材料の表面形態が全く変わらないことがわかった。
　ＸＰＳ分析からＰＥＴ材料表面にリン酸基が化学結合されたことがわかった。塩化ホスホリルはＰＥＴ材料表面の水酸基と反応するため、当該ＰＥＴ材料表面に、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐの化学結合を有するリン酸基が形成されたことがわかった。
《比較例１６、実施例８で製造されたＰＥＴ材料と骨との結合に関する解析》
埋入２週目における骨と材料との引抜強さを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
  
　実施例８で製造されたＰＥＴ材料は、比較例１６より埋入２週目の引抜力が大きいことから、リン酸基を表面に化学結合させたＰＥＴ材料は骨結合性に優れることがわかった。

Claims (13)

  1. 　構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない高分子材料の表面に、前記構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基が存在していることを特徴とする医療用高分子材料。
  2. 　前記高分子材料の表面に、構造式の主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｐ化学結合を有するリン酸基と、主鎖のＣ元素を含むＣ－Ｏ－Ｈ化学結合からなる水酸基の両者が存在していることを特徴とする請求項１に記載の医療用高分子材料。
  3. 　前記高分子材料の表面に、さらにカルシウムが付与されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の医療用高分子材料。
  4. 　前記高分子材料が、構造式中にケトン基を含むことを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の医療用高分子材料。
  5. 　前記高分子材料が、ポリエーテルケトン、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、及びポリエチレンテレフタレートから選ばれる高分子材料であることを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の医療用高分子材料。
  6. 　前記高分子材料が、ポリエーテルエーテルケトンであることを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の医療用高分子材料。
  7. 　前記高分子材料の表面の算術平均粗さＲａが、１μｍ以上であることを特徴とする請求項１～６のいずれかに記載の医療用高分子材料。
  8. 　前記高分子材料の表面に、溝が形成されており、該溝の溝間隔が２００μｍ以下かつ溝深さが１０μｍ以上であることを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載の医療用高分子材料。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の医療用高分子材料の製造方法であって、
    　構造式中に末端を除いてリン酸基及び水酸基が実質的に存在しない原料高分子材料表面に水酸基を形成し、当該水酸基の全部あるいは一部をリン酸化することを特徴とする医療用高分子材料の製造方法。
  10. 　前記原料高分子材料が構造式中にケトン基を有する高分子材料であって、該原料高分子材料表面のケトン基を還元することによって、原料高分子材料表面に水酸基を形成することを特徴とする請求項９に記載の医療用高分子材料の製造方法。
  11. 　オゾンを暴露させる方法、プラズマを照射する方法、及び紫外線を照射する方法から選ばれる少なくとも一つの方法によって、前記原料高分子材料表面に水酸基を形成することを特徴とする請求項９に記載の医療用高分子材料の製造方法。
  12. 　塩化ホスホリル又はクロロリン酸ジアルキルを用いて、前記原料高分子材料表面に形成された水酸基をリン酸化することを特徴とする請求項９～１１のいずれかに記載の医療用高分子材料の製造方法。
  13. 　リン酸化された原料高分子材料の表面に、カルシウムを付与することを特徴とする請求項９～１２のいずれかに記載の医療用高分子材料の製造方法。
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