JPS6233187A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。

β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に徂要な役割を果たしている。特にセファ０スポリン
誘導体は一般にぺ二シリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。

従来技術 ４級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体の記載された公開技術としては、たとえば、特開昭５
３−５３６９０号、同５５−５９１９６号、同５８−１
７４３８７号及び同５８−１９８４９０Ｍ等が掲げられ
る。

現在セフオタキシム（ｃｅｆｏｔａｘ　ｉｍｅ）アンテ
ィマイクロビアル　エイジェント　アンドケモテラピイ
（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ！　Ａ（ｌｅｎｔｓ　ａｎ
ｄ　ＣｈｅＱＩＯｔｈｅｒａｐｙ、１４７４９（１９７
８）］等、第三１１！代と呼ばれるセファロスポリン誘
導体、はグラム陽性菌、グラム陽性菌、特に腸内細菌群
に滑れた抗菌力を示ず。

セフタジブイム（ｃｅｔ’ｔａｚ　ｉｄ　ｉｍｅ）アン
ティマイクロビアル　エイジェント　アンドケモテラビ
イ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａ（ｌｅｎｔｓ　ａ
ｎ（Ｉ　Ｃ１１ｅｌｌｌＯｔｈｅｒａｐｙ、１７８７６
（１９８０））はシュードモナス・エルギノーザ（ＰＳ
ｅｌｌｄＯｆｆｌＯｎａＳ　ａｅｒｌｌ（ＩｉｎＯ３ａ
）及びアシネトバクタ−（ＡＣｉｎｅｔＯｂａＣｔｆ３
ｒ）に対して、これまで知られている中で最も優れたセ
ファロスポリン；人導体である。

発明が解決しようとする問題点 既存のセファ０スポリンＭｍ体は、種々の耐性の機構を
もつ耐性のブドウ球菌又は耐性のシュードモナス・エル
ギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎ。

Ｓａ）、アシネトバクタ−・カルコアセティカス（Ａｃ
ｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ
）、セラチア−？ルセッｌｚンス（ｓｅｒｒａｔ；ａ　
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）等のブドウ糖非醗酵グラム陰性
桿菌に対する抗菌活性が低い。。

従って、これらの菌による難治性感染症の治療のために
、より強力で広範囲のスペクトルをもつ新規セファロス
ポリン誘導体が求められている。

また、前掲のセフォタキシム等、第３世代と呼ばれるセ
ファ０スポリン誘導体は、グラム陽性菌、グラム陽性菌
、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモ
ナス及びアシネトバクタ−に強力な抗菌作用を示すもの
は稀である。したがって、これらの菌、あるいはこれら
の菌と他の菌との混合感染による小篤な感染症の治療に
、もっと強力で有効な治療薬が望まれている。さらには
、前掲のセフタジブイムには、耐性菌が存在し、かなら
ずしも満足なものではない。

問題を解決するための手段 本発明者らは、セフェム（ｃｅｐｈｅｍ）３位に２−メ
チル−置換イソインドリニウムメチル基を有する新規セ
フェム化合物について研究した結果、イソインドリン核
にヒドロキシ基又はアセトキシ基を導入した化合物が、
イソインドリン核に無置換の化合物と比較して、グラム
陽性菌、特に緑膿菌、シュードモナス争セパシア（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）その他のブドウ
糖非醗醇グラム陰性桿菌に対し、抗菌力が著しく強力で
あることを見出した。

中でも、７位の側鎖として２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−置換オキシイミノアセチル基を有し
、３位に２−メチル−５，６−ジ置換イソインドリニウ
ムメチルを有する化合物は、特に抗菌作用が優れている
。

１月 本発明は、一般式 Ｒ４は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水
酸基、メｉ・キシ基又はアセトキシ基を示す）で表わさ
れる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエ
ステルである。

一般にオキシイミノ基における置換はＥ又はＺの幾何異
性の構造をとりうるが、式■の化合物の７位のアシルア
ミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換は２の構造を
有している。式Ｉの化合物の置換基Ｒ１においてカルボ
キシル基により置換されていてもよい環状の低級アルキ
ル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−カル
ボキシ−１−シクロプロピル基、１−カルボキシ−１−
シクロブチル基、１−カルボキシ−１−シクロペンチル
基または１−カルボキシ−１−シクロヘキシル基等が挙
げられる。

セフェム３位の２−メチル−置換イソインドリニウムメ
チルの置換イソインドリン環としては、例えば、無置換
イソインドリン、５−ヒドロキシイソインドリン、６−
ヒドロキシイソインドリン、５−アセトキシイソインド
リン、６−アセトキシイソインドリン、５−メトキシイ
ソインドリン、６−メトキシイソインドリン、４．５−
ジヒドロキシインインドリン、５．６−ジヒドロキシイ
ンインドリン、６．７−ジヒドロキシインインドリン、
４．５−ジアセトキシイソインドリン、５．６−ジアセ
トキシイソインドリン、６．７−ジアセトキシイソイン
ドリン、４．５−ジメトキシイソインドリン、５．６−
ジメトキシイソインドリン、６．７−ジメトキシイソイ
ンドリン、４．５−ジヒドロキシ−〇−メトキシイソイ
ンドリン、４．５−ジヒドロキシ−７−メトキシイソイ
ンドリン、５．６−シヒドロキシー４−メトキシイソイ
ンドリン、５．６−シヒドロキシー７−メトキシイソイ
ンドリン、６，７−シヒドロキシー４−メトキシイソイ
ンドリン、６．１−ジヒドロキシ−５−メトキシイソイ
ンドリン、４．５−ジアセトキシ−７−メトキシイソイ
ンドリン、５．６−ジアセドキシー４−メトキシイソイ
ンドリン、５．６−ジアセドキシー７−メトキシイソイ
ンドリン、６．７−ジアセドキシー４−メトキシイソイ
ンドリン、６．１−ジアセトキシ−５−メトキシイソイ
ンドリン、４，５．６−トリヒドロキシイソインドリン
、４，５．７−トリヒドロキシイソインドリン、５，６
．７−　トリヒドロキシイソインドリン、４．５．．６
−　トリアセトキシイソインドリン、４，５．７−トリ
アセトキシイソインドリン、５，６．７−トリアセトキ
シイソインドリン、４，５．６−　トリメトキシイソイ
ンドリン、４，５．７−トリメトキシイソインドリンま
たは５，６．７−トリメトキシイソインドリン等が挙げ
られる。

式■の化合物は、下記の方法により製造できる。

一般式 れたカルボキシル基により置換されていてもよい環状の
低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、Ｙ！、
ｔＳまたはＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
を、一般式 （式中Ｒ、Ｒ及びＲ１０は同一でも異なっても素原子又
はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応さけて、
一般式 を示す）で表わされる化合物となし、これを必要に応じ
メチル化及び／又は還元したのち、保護基を除去する（
Ａ法）。

一般式 （式中Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ及びＸｏは前記の意味
を有する）で表わされる化合物、そのＪｇ又はそのシリ
ル化合物を、一般式 （式中Ｒ及びＲ７は前記の意味を有する）で表わされる
カルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般式 式■及び式ＶＩのカルボン酸の置換基Ｒ５のためのアミ
ノ保ｉｆＭとしては、例えばトリチル基、ホルミル基、
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒ−
ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理によっ
て容易に除去できるトリチル基が特に好ましい。置換基
Ｒ６及びＲ７のためのカルボキシル保護基としては例え
ば下記の基が挙げられる。低級アルキル基例えばｔｅｒ
−ブチル基、ハロアルキル基例えば２，２．２−　トリ
クロロエチル基、アルカノイルオキシアルキル基例えば
アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、２−アセトキシエチル基、２
−プロピオニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−１−エチル基等、１−フタリジル基、ア
ルカンスルホニルアルキル基例えばメシルメチル基、２
−メシルエチル基等、アラルキル基例えばベンジル基、
４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、フェ
ネチル基、トリチル基、ペンツヒドリル基、ビス（メト
キシフェニル）メチル基、３．４−ジメトキシベンジル
基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イル−メチル基例えば５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソ−ルー４−イル−メチル基、アルキルシリ
ル基例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒ−ブチルジメチ
ルシリル基等。酸処理によって容易に除去できるペンツ
ヒドリル基又はｔｅｒ−ブチル基が特に好ましい。式■
の化合物の置換基Ｘのためのハロゲン原子としては、例
えばＪｇ素、臭素、ヨウ素等、脱１１１１ｆ基としては
例えばアセトキシ基、トリフルオロアセ］へキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、１〜リフルオロメタンスル小
ニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基等が挙げられる。特に臭素又は
ヨウ素が好ましい。

式ＶＩのカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸
ハロゲン化物は、カルボンＩＩ（Ｖｌ）をハロゲン化剤
と反応さけることにより得られる。反応は不活性溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、
ベンゼン、１〜ルーＬン等又はこれらの混合物中で行わ
れる。ハロゲン化剤としては例えば塩化チオニル、三塩
化燐、１ｉ塩化燐、オキシ塩化燐、三臭化燐、オキザリ
ルクロライド、ホスゲン等が用いられる。ハ［ｌゲン化
剤の使用品は、カルボンＭ（Ｖｌ）１モルに対し、１〜
１０モル好ましくは１〜１４５モルで、反応温度は−４
０〜＋１００℃好ましくは一２０〜＋２０℃、反応時間
は１０〜６０分である。

式Ｖｌのカルボン酸の混合酸無水物は、Ｖｌをクロル炭
酸アルキル、脂肪族のカルボン酸クロライド等と反応さ
せることにより得られる。反応は不活性溶媒例えばアセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、テ］−ラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンぎン、酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中
で行われる。

反応は三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等の存在下に行うことが好ましく、反応温度
は−３０〜＋２０００好ましくは一１５〜０℃、反応時
間は１０〜３０分である。

式ｖＩのカルボン酸の活性エステルは、カルボン酸（Ｖ
Ｔ　）を好ましくは１〜１．２モルのＮ−ヒドロキシ化
合物又はフェノール化合物と反応させることによりＩＬ
Ｊられる。反応は不活性溶媒例えばアごトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、テ１ヘラヒドロフラン、塩化メチ
レン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。Ｎ−ヒドロキ
シ化合物としては例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール等、フェノール化合物としては例えば４−
ニトロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、トリ
クロロフェノール、ペンタクロロフェノール等が用いら
れる。反応は縮合剤例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１、２モルの存
在下に行うことが好ましい。反応温度は−３０〜＋４０
℃好ましくは一１０〜＋２５℃、反応時間は３０〜１２
０分である。

ＭＹがＳである式■の化合物は、一般式（■） （式中Ｒ６及びＸは前記の意味を有し、Ｚは水素原子又
はアシル基を示す）で表わされる化合物を式Ｖｌのカル
ボン酸の反応性誘導体を用いてアシル化することにより
得られる。またＭＹがＳ○である式■の化合物は、基Ｙ
がＳである式■の化合物を酸化することにより得られる
。置換基Ｘがヨウ素である式■の化合物は、Ｘ′ｈ＜ｊ
ｎ素である式■の化合物をヨウ化すトリウムと反応させ
て製造することが好ましい。

弐Ｖの化合物は、Ｚがアシル基である式■の化合物をＲ
１１がメチル基である式■のアミンと反応させたのち、
脱アシル化することにより得られる。

式■の化合物は、一般式 （ｔ’Ｘ） （式中Ｒ６は及びＺは前記の意味を有する）で表わされ
る化合物から容易に製造することができる。

Ａ法により式■の化合物を製ｊ＾づるに際しては、まず
溶媒中で式■の化合物を弐■の遊離アミン又はアミンｊ
８と反応させる。アミン塩としては塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩及び酢酸塩等を°用いる場合は、中用量の３
級アミン例えばトリエチルアミン等の存在下に反応を行
う。溶媒としては例えばＪｇ化メチレン、クロロホルム
、エーテル、酢酔エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキサイド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物
が用いられる。弐■のアミンは、前記溶媒中で、Ｎ、０
−ビス１〜リメチルシリルアセ１ヘアミド等のシリル化
剤でシリル化して使用することもできる。

弐■のアミンの使用間は、式■の化合物１モルに対し、
１〜２モルである。反応温度は０〜３５°Ｃで、反応は
０．５〜５時間で終了する。

置換基Ｒ１１が水素原子である式■の２級アミンを用い
る場合には、その生成物（ＩＶ）を単離することなく反
応溶液のまま、あるいはその生成物（１ｖ）を分離精製
して、ヨウ化メチルと反応させ、アンモニオ化合物（Ｉ
Ｖ）とする。このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中
で行う場合、ヨウ化メチルの使用量は生成物（ＩＶ）１
モルに対し、１〜３０モル好ましくは３〜１５モルで、
反応温度は一３０〜＋３５℃、反応は数時間ないし数日
で終了する。

また溶媒の不存下に生成物（ＩＶ　）に過剰のヨウ化メ
チルを１０〜３５℃で、５〜２０時間反応させることに
よってもアンモニオ化合物（ｒＶ）が得られる。

基Ｙが＞Ｓ＝Ｏである式■の化合物を用いる場合には、
アンモニオ（ｒＶ　）を公知の方法、例えばジャーナル
　オブ　オーガニック　ケミストリーｒＪｏｕｒｎａｌ
　ｏｒ　０ｔｒ）ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５
２４３０（１９７０）］、シンセシス［５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　５８（１９７９）］又はジャーナルオブ　ケミカ
ル　リサーチ［ＪＯｕｒｎａｌ　Ｏｆ　ｃｈｅｍｔｃａ
ｔＲｅｓｅａｒｃｂ　３４１（１９７９）１等に記載の
方法により還元する。例えば生成物（ＩＶ　）を不活性
有機溶媒例えばアセトン、塩化メチレン、クロロホルム
、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等に溶解し、ヨウ化
カリウム又はヨウ化ナトリウムを加え、−４０〜０℃で
アセチルクロライドを滴下し、−２０〜−１０℃で１〜
２時間反応させることにより還元できる。

ヨウ化物の使用量は、生成物（ＩＶ）１モルに対し、３
．５〜１０モル、アセチルクロライドの使用量は、１．
５〜５モルである。こうして得られた化合物から保［を
除去すると式■の化合物が得られる。

保護基の除去方法はその保Ｗ！基の種類に応じて常用の
方法を適宜選択して行うことができる。酸による方法が
好ましく、酸としては例えば義酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ　−ｔ−ルエンスルホン酸、塩
酸等の無機もしくは有機酸等があげられ、トリフルオロ
Ｆ［が好ましい。

なお酸としてはトリフルオロ酢酸を用いる場合には、ア
ニソールを添加することにより反応が促進される。また
この反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチ
レン、ベンゼン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒
の中で、好ましくは塩化メチレン中で行うこともできる
。反応温度は特に限定されず、原料化合物及び反応生成
物の化学的性質、保護基の種類、除去方法等の種類に応
じて適宜選択するが、冷却下ないし加温程度の緩和な条
件で行うのが好ましい。

方法により式■の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式Ｖの化合物を式■のカルボン酸の反応性誘導体
と反応させる。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行われ
る。カルボン酸（ｖｌ）の反応性誘導体の使用間は、式
Ｖの化合物１モルに対し、１〜１．５モルである。反応
温度は−４０〜＋４０℃好ましくは一２０〜＋３０℃で
ある。

カルボンＩＩ（Ｖｌ）の酸クロライド又は混合酸無水物
を用いる場合は、炭酸アルカリ金属又は有機アミン例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の存在下に反応させることか好ましい。

反応終了後、生成物（Ｖｌ）を分離し、Ａ法と同様に保
護基を除去すると、弐丁の化合物が得られる。

式１の化合物は常法により塩又は生理的に加水分解可能
なエステルとすることができる。

式■の化合物の塩としては医療上許容さ°れる慣用的な
もの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、Ｎ、
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力イン等の有
機アミン、塩酸、硫Ｍ、硝酸、過クロル酸、臭化水素酸
等の無機酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、
フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸、
メタンスルホン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸のアミノ酸の塩が挙げられる。生理的に加水分解可能
なエステルとしては、例えばアｔ？１〜キシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチル等のアセトキシアルキル
エステル類、１−（エトキシカルボニルオキシ）−１−
エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキルエステ
ル類、１−フタリジルエステル、５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル等の５＝置
換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチ
ルエステル類等が好ましい。

本発明の化合物の種々の細菌に対する最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ：μｇ／ｄ）を、セフォタキシム及びセフタジブイ
ムを比較化合物として、センシテイビテイ　ディスク　
アガールにツスイ）を用いて寒天平板希釈法で測定した
（菌数：１０６ＣＦＵ／Ｉｄり。その結果を下記表に示
す。

この成績から明らかなように、イソインドリン核に２個
の置換基を有する弐■の化合物は、グラム陰性菌特にぶ
どう糖非醗酵グラム陰性桿菌例えばシュードモナス・エ
ルギノーザ、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏ
■ｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）　、シュードモナス−フル
トフイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｍａｌｔｏｐｈ
ｉｌｉａ）　、アシネトバクタ−・カルコアセティカス
等に対して優れた抗菌活性を示す。特にこれら化合物は
公知のセファロスポリン誘導体に耐性を有するシュード
モナス・エルギノーザＡ　Ｋ　Ｒ−１７及びセフタジブ
イムに耐性を有するシュードモナス・マルトフイリアＮ
　Ｄ　１２７５に対しても強い抗菌活性を示す点で優れ
ている。

イソインドリン核の５．６位にとドロキシも（を導入す
ると、グラム陰性菌一般、特にシュードモナス及びアク
ネ１〜バクターに対する抗菌力は飛躍的に増大し、例え
ばシュードモナス・エルギノーザＡＫ１０９に対し、実
施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は、アシル側鎖にメト
キシイミノ、イソインドリン核上に置ＶＪ！ｌのない化
合物（参考例）と比較して、それぞれ６２倍以上の抗菌
活性を示した。

セフタジブイムを含む全てのセファロスポリンに耐性で
あるシュードモナス・エルギノーザＡＫＲ１７に対して
実施例ＩＥ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は無置換の化合物（
参考例）のそれぞれ１２５倍以上の抗菌活性を示した。

シュードモナス・セパシア２３に対しては実施例ＩＥ、
２Ｆ及び３Ｃの化合物は参考例の化合物のそれぞれ１２
５倍以上の抗菌活性を示した。アシネトバクタ−・カル
コアセティカスに対しては実施例ＩＥ、２Ｆ及び３Ｃの
化合物は参考例の化合物のそれぞれ１２５倍、２５０倍
及び１２５倍の抗菌活性を示した。またセフタジブイム
耐性であるシュードモナス・マルトフィリアに対しては
、実施例１Ｆ、２Ｆ及び３Ｃの化合物はそれぞれ８倍、
１６倍及び４倍以上の抗菌活性を示した。

本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
ザ、シュードモナス・セパシア、７シネトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。

本発明はさらに、式■の化合物の塩又は生理的に加水分
解可能なそのエステルを有効成分として含有する抗菌剤
として有用である。

本発明の化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。

医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の
外用剤等が挙げられる。

前記の製剤には、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射
剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロッ
プ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しよ糖シロップ、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロ−ス ルロース 食用油、扁桃浦、ココナツ油、油性エステル、ソルビタ
ンモノオレエート、プロピレングリコール、グリセリン
、エチルアルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラ
チン、レシチン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面
活性剤等を含有してもよい。固形剤としては乳糖、しよ
糖、とうもろこし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が
用いられる。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂
、グリセリド類、ポリエチレングリコール類、白色グリ
セリン等が用いられる。必要に応じて界面活性剤や吸収
促進剤を含有してもよい。

本発明の化合物（Ｉ）は細菌感染症例えば呼吸器感染症
、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染
症等の治療及び予防に用いることができる。投与ａは患
者の年齢及び状態によって異なるが、通常は１日当り１
〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲で使用され、１日当り５〜３
０Ｒｇ７Ｋｇで２〜４回に分けて投与げることが好まし
い。

次に実施例をあげて本発明を更に詳説するが、本発明は
これに限定されるものではない。

実施例 実施例１ （＾）ペンツヒドリル　７−　［（１）−２−（１−ｔ
ｅｒ−ブトキシカルボニル− キシイミノ）−２−　（２−ｔ−リチルアミノチアゾー
ルー４ーイル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド ペンツヒドリル　７−［（２）　−２　−　（　１　−
ｔｅｒ−ブトキシカルボニル− ノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド１−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルホキシレー１〜＋／１．２ｇ（１４．７ミリ
モル）を塩化メチレン２８０ｄに溶解し、水冷下メタク
ロル過安息香Ｍ　２．９８　ｙ　（１４．７ミリモル）
を加え１０分間撹拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液６（７を加えた後、この水溶液を５％庚
酸水索ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。

減圧濃縮して（ｑた残漬をアセトン３０（７に溶解した
後、Ｏ′Ｃでヨウ化ナトリウム４．４ｇ（２９．４ミリ
モル）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応溶液をチ
オ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有
機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮し
て得た残漬をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル二ｎーヘキサン−１：２）に付し、
標記化合物９．５２ｇ（収率６０％）を（ｑだ。

（Ｂ）ペンツヒドリル　７−　［（７）　−２−　（１
　−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル− キシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（　　５．６−ージ
ヒドロキシイソインドリンー２−イル）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド （Ａ）で（ｑた化合物２．５ｇ＜　２．３ミリモル）を
ジメチルボルムアミド２５ｄに溶解し、５．６−シヒド
ロキシイソインドリン・臭化水８Ｍ石０．６７　９（　
２．フロミリモル）及びトリエチルアミン０．７７戒（
　５．５２ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。

減圧下に濃縮し、残漬をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル二〇ーヘキサン＝３　：
　１　’）に付し、無晶形の標記化合物１．６４　９　
（収率６４％）を１９だ。

３、２０〜３．８０（８１１，ｉ）、５．０８（Ｉｌｌ
，　ｄ，　Ｊ＝４１１２）、　５．　９０（ｉｌｌ，　
ｍ）６、５８（２１１，ｓ）、　６．８８（１１１，ｓ
）。

７、００（ＩＩＩ，　Ｓ）、　７．　１０〜７．６０（
２５１１，ｍ）、８．５０　〜８．９０（２１１ｍ） （Ｃ）ペンツヒドリル　７−　［（７）　−２−　（１
　−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル− キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロキ
シー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド・
ヨード塩 （８）でＩＪだ化合物１．６４　ｇ（　１．４８ミリモ
ル）をヨウ化メチル１６ｄ　（１４．８ミリモル）に溶
解し、室温で２．５時間放置した。減圧上過剰のヨウ化
メチルを留去した侵、残漬をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール・塩化メチレン
）に付し、無晶形の標記化合物１、１３ｇ（収率６１％
）を得た。

９０（３＋１，　ｂｓ）、　４．　１０〜４、９０（８
１１，　ｍ）、　５．　２２　（１１１，　ｄ，　Ｊ＝
４１１ｚ）６、　００（Ｉｌｌ，　ｄｄ，　Ｊ＝４及び
７１１７）６、　７６（２ｔｌ，　Ｓ）、　６．　８９
（ｉｌｌ，　ｓ）。

７、　０１（ＩＩＩ，　ｓ）、　７．　１０〜１．６０
（２５１１，ｍ）、８．８０（ＩＩＩ，Ｍ，Ｊ＝７１１
ｚ）、　９．２８（ＩＨ，　ｂｓ）（Ｄ）ペンツヒドリ
ル　７−ｒ（Ｚ）−２−（１−ｔｅｒ−ブトキシカルボ
ニル− キシイミノ）　−：ｇ−　（２−トリチルアミンチアゾ
ール−４−イル）アレドアミド１−３〜（　５６−シヒ
ドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチ
ル−３−【？フエムー４ーカルボキシレート （Ｃ）で１５１だ化合物１．ＩＪ　（　０．８８ミリモ
ル）をアセトン２０ｄに溶解し、ヨウ化カリウム０．５
８　ｇ（　３。５ミリモル）を加え、−５°Ｃでアセチ
ルクロライド０．１２　ｍ　（　　１．７５ミリモル）
を滴下し、１時間撹拌した。反応溶液にメタ重！１１！
硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧上溶媒
を留去し、残漬について再び上記の反応操作を行なつｔ
こ。上記同様の後処理を行ない無晶形の標記化合物１．
４３　ｇを得、精製することなく次の反応に用いた。

（Ｅ）　７−　［（２）　−２−　（　２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−　（１−力ｌレボキシー１ー
シクロプロポキシイミノ）アセトアミド１−３−（５．
６−シヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｄ）で（ｑだ化合物１．４３　ｇを塩化メチレン２ｄ
及びアンソール２ｄの溶液に溶解した後、−５°Ｃでト
リフルオＤ酢酸５ｄを加え１時Ｆｆｆｌ　Ｉｆｆ拌した
。

反応溶液を減圧濃縮し、残漬を塩化メチレンに溶解し水
で抽出した。水層を逆相カラムクロマグラフィー　（　
Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ　Ｐａｃｋ　５００／Ｃ−１８　
：　２％テ１〜ラヒドロフラン・水）に付し、目的物を
含む分画を集め、減圧濃縮した後凍結乾燥し、標記の目
的化合物４１ｍｇ（前工程からの収率７４％）を得た。

融点　　＝１６４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３４２５，　１７８０．　１６
２２ｃｍ−１１ＪＨＲ（ＣＦ３　ＣＯＯ１１）　　δ　
：　　１．３８（４１１，ｍ）、２．９８（３１１，ｂ
Ｓ）。

３、２８（２＋１、ｂＳ）、４．２０　。

４、７０（６１１，ｍ）、４．９０（１１１，ｃｌ，Ｊ
−４ｔｌｚ）、　５．　４８（１１１，　ｄｄ，　Ｊ＝
４及び７ｆｌｚ）、　６．　５０（２１１，　ｓ）、　
６．　８９（１８Ｓｔ，　　８．０８（１１１，ｂｄ，
Ｊ＝７ＮＺ）実施例２ （Ａ）ベンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−　（１
　−ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロブトキシイミノ）−２−　（２ｉ〜リチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド１−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート ［（２）−２−　（１−ベンツヒドリルオ゛キシカルボ
ニル−１−シクロブトキシイミノ）　−２−　（２＝ト
リチルアミノチアゾール−４−イル＞＊ＳＶ。

１、８２　ｇ（　２．６２ミリモル）及びペンツヒドリ
ル７−アミノ−３−クロロメチル−３−ピッエム−４−
カルボキシレート　１．０９　９　（　２．６２ミリモ
ル）を塩化メチレン４０ｒｄ！に溶解した後、水ｕ１十
　Ｎ。

Ｎ′−ジメチルアニリン１．０６　ｄ　（　８．３９ミ
リ七ル）及びオキシｊ８化リン０．２６　ｄ　（　２．
７５ミリモル）を滴下し、同温度で４時間撹拌した。反
応溶液にクロロホルム３０ｄ及び水３０ｍ加え、有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸す１〜リウ
ムで脱水、濃縮して標記化合物残渣を得、精製すること
なく、次の反応に用いた。

（Ｂ）ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−　（１
　−ベンツヒドリルオキシカルボニル−１−シフロブ１
〜キシイミノ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾー
ル−４ーイル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−力ルポキシレート　１−オキサイド （Ａ）で（ｑた残漬を塩化メチレン５０ｉｄに溶解し、
水冷下メタクロル過安息香Ｍ（純度８０％）　　６２０
ｍｇ（　２．８７ミリモル）を加え、２０分間撹拌した
。反応溶液に塩化メチレン３０戴及び５％炭酸水索す１
〜リウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、水及び飽
和食塩水で洗浄した。有＃Ｊ層を無水硫酸ナトリウムで
脱水した後、濃縮して標記化合物残漬を得、精製するこ
となく、次の反応に用いた。

（Ｃ）ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−　（１
　−ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロブトキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサイ
ド （Ｂ）で得た残漬をアセ１〜ン４０ｍに溶解し、ヨウ化
ナトリウム８７０ｍｇ　（２，６２ミリモル）を加え、
室）品で３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１２
０ｄ及び５％チオ［ｆナトリ「クム２０ａｆ７を加え分
液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで脱水し減圧下濶縮した。濃縮残漬をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、目的物を含む分
画を集め、減圧濃縮し残漬にイソプロピルエーテルを加
え粉末状の標記化合物２．６３　ｇ（Ａからの収率８３
．１％）を得た。

ｆｌｉｔ（にＢｒ）　　：　１８００，１７３０，１６
９０，１５２０，１４９５，１４５０゜１３７０ｃＩｎ
−１ Ｎ）ｌｉｔ　（ＤＨ３Ｏ−九）δ：　　２．００（２＋
１．［０）、　２．４５（４１１，ｍ）。

３．９０（２１１，１０１，４，２５（２＋１．ＡＢＱ
）Ｊ・９１１Ｚ）、　５．１０（ＩＨ□ｄ、Ｊ＝５ｔｌ
ｚ）５．９５　（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５及び９１１ｚ）
６．７８（ｉｌｌ、　ｓ）、６．８５（ｌｔｌ、　ｓ）
。

７．００（１１１，Ｓ）、７．３０（３５Ｎ、ｍ）。

８．８７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９１１２）、　　８．８２
（ｉｌｌ、ｂｓ） （Ｄ）ベンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−（１−
ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロブｉ〜キシイミノ’）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５．６−
シヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オ
キリーイド・ヨードｊｎ ５、６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン４６
４■（　２．８０ミリモル）を酢酸ブチル２６ｄに懸濁
し、Ｎ．Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１．４
ｄ　（　５．６２ミリモル）を加え、５０℃で３０分間
撹拌した後水冷した。この溶液を（Ｃ）で得た粉末２．
５９　ｇ＜　２．１６ミリモル）を含む酢酸ブチル溶液
２６ｄに、水冷下一度に加え同温度で３時間撹拌した。

反応溶液をそのままシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（４％メタノール・塩化メチレン）に付し
、粉末状の標記化合物を１、６０　ｇ（収率５４，３％
）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：１７９０，１７３０，１６６０，
１５２０，１４５０，１３９０。

１３５０、　１３００，　１２５０．　１１５０　ｃｒ
ｔ　−１（［）ベンツヒドリル　７−　［（２）　−２
−　（１　−ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロブトキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩
（Ｄ）で１ｑた粉末１．６０　ｇ（　１．１７ミリモル
）をアセトン３５ａｔｅに溶解し、ヨウ化カリウム９７
４η（５．８５ミリモル）を加え、−２０℃でアセチル
クロライド０．２１　ｄ　（　２．９３ミリモル）を滴
下した。

１時間１ｆｔ拌した後、ヨウ化カリウｌい９７４ＩＩｆ
Ｊ（　５，ａ５ミリモル）及びアセチルクロライド０．
２１　ｄ（　２．９３ミリモル）を加え、１時間撹拌し
た。反応溶液に１ｇ化メチレン１４０ｍ及び５％メタル
亜硫酸ナトリウム水溶液３５ｇｄｌを加え分液した。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濃縮して標記化合物の残漬を得、精製す
ることなく次の反応に用いた。

（Ｆ）７−　［（Ｚ）−２−　（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−　（１−カルボキシ−１−シクロブ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−　（　５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｅ）で得た残漬をアニソール１．６ｄ及び塩化メチレ
ン１３ｄに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１６ｍと
塩化メチレン３ＩｎＩｌの溶液を２０分間で滴下した。

同温度で１時間撹拌した後減圧下に溶媒を留去した。残
留物に酢酸エチル３０ｄを加え減圧下に濃縮した（この
操作を２回繰り返した）。この残留物に酢酸エチル４０
蛇を加え、不溶物を濾取した。

この不溶物を９５％ギ酸３５ｄに溶解し４０℃で１時間
撹拌した後減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル４０
ａｔｅを加え不溶物を濾取した。この不溶物に水１００
−を加え３０分間撹拌した後不溶物を濾別し、濾液を逆
相カラムクロマトグラフィー（００５，１０７；吸着、
水洗後、２％テトラヒドロフラン・水）にて精製し、減
圧下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して標記化合物
４６ａｙ（［：からの収率６．４％〉を得た。

融点　　：１５７℃（分解） Ｉｎ（ＫＢｒ）　　：　　１７７５，１６６０，１６２
０，１５４０，１４００゜１３５０ｃ１１１−１ Ｊ＝５１１ｚ）、５．８０（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５及び
９１１ｚ）、　６．９０（３１１，ｓ）、　９．７０（
１１１，ｄ、’Ｊ・’１１２） 実施例３ （Ａ）ベンツヒドリル　７−　［（２）　−２−（１−
ベンツにドリルオキシカルボニル− ロペンチルオキシイミノ）−２−（２−１−クチルアミ
ノチアゾール−４ーイル）アセトアミド］−３−（５．
６−ジヒドロキシ−２〜メチル−２−イソインドリニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１
−オキサイド・ヨード塩 ５、６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン５１
７ｍｇ　（　３．１３ミリモル〉を酢酸ブチル２６ａｆ
ｔに懸濁し、Ｎ．Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミ
ド１．３ｒｄ！（　６．２６ミリモル）を加え、５０℃
で３０分間撹拌した後水冷した。この溶液を実施例２（
Ａ）、　（Ｂ）及び（Ｃ）と同様の操作を行なって得た
ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）−２−　（１−ベンツ
ヒドリルオキシカルボニル− キシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド２．
９２　ｇ（　２．４１ミリモル）を含む酢酸ブチル溶液
２６ｄに、水冷下一度に加え同温度で３時間撹拌した。

反応溶液をそのままシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（５％メタノール・塩化メチレン）に付し
、粉末状の標記化合物１．４８　ｇ（収率４４．６％）
を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　１８００，１７３０，１６７０
，１５２０，１４５０，１３００。

１２５０、１１７０，１０６０，１０３０，　　８４５
，　　７５０。

７００　　ｃＩＲ−１ （８）ペンツヒドリル　７−［（Ｚ）　−２−　（１　
−ベンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチ
ルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（５．６−シヒド
ロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩 ｒＡ）で１ｑた粉末１．４８　！７　（　１．０７ミリ
モル）をアセトン３０威に溶解し、ヨウ化カリウム８９
０■（　５．３７ミリモル）を加え、−２０℃でアセチ
ルクａライド０．１９　ｄ　（　２．６９ミリモル）を
滴下した。

１時間撹拌した後ヨウ化カリウム８９０■（　５．３７
ミリモル）及びアセチルクロライド０．１９　ｄ（２。

６９ミリモル）を更に加え、１詩間撹拌した。反応溶液
に塩化メチレン１２０ｄ及び５％メタ市亜ｔａｉｌナト
リウム水溶液３０ｄを加え分液した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮して標記化合物の残漬を得、精製することなく次の
反応に用いた。

ＩＲ（にＢｒ）　　：　１７９０，１７３０，１６８０
，１５２０，１４９５，１４５０。

１１８０、１０００，　７５０，　７００　ｃＩＲ−１
（Ｃ）７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−　（１−カルボキシ−１−シクロペン
チルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート （８）で得た残漬をアニソール１．５Ｉｄ及び塩化メチ
レン１０１ｄｌに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１
５ｄと塩化メチレン５　ｒｎＱの溶液を１５分間で滴下
した。同温度で１時間撹拌した後減圧下に溶媒を留去し
た。残留物に酢酸エチル３０−を加え減圧下に濃縮した
（この操作を２回繰り返した）。この残留物に酢酸エチ
ル４０ｍ！！を加え不溶物を濾取した。

この不溶物を９５％ギ酸３０−に溶解し、４０℃で１時
間撹拌した４１）１ｍｍ縮した。残留物に酢酸エチル４
０ｄを加え不溶物を濾取した。この不溶物に水１００　
ｍＱを加え３０分撹拌した（り不溶物を濾別し、濾液を
逆相カラムクロマｉ・グラフィー（ＯＤＳ、１００　ｄ
　：吸着、水洗後、３％テトラヒドロフラン・水）にて
［Ｊし、減圧下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して
標記化合物７！Ｍ１ｇ（Ａからの収率１０６％）を得た
。

融点　　＝１６５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７７５，１６６０，１６２
０，１５４０，１４００，１３５０゜１２００、１００
０ｃｍ　−１ ＮＨＩＩＩ（ＤＭＳＯ７ｄ６　）　　δ　：　　１．７
０（４１１，ｎ＋）、２．１０（４１１，ｍ）。

３．０５（３１１，ｂｓｌ、５．１５（Ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ＝５１１２）、５．乃（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５及
び９１１２）、　６．８（１（３＋１．　Ｓ）、　９．
７０１１１、　＋ｌ、　Ｊ＝９１１ｚ） 実施例４ （Ａ）ハτンツヒドリル　”ｌ−［ｍ−２−シクロペン
チルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミンデアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（５，６−シヒド
ロキシイソイントリン＝２−イル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート　１−オキサイド ペンツヒドリル　７−［（Ｚｌ−２−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−ヨートメデル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド２．６
４　ｇ（２，６５ミリモル）をジメチルホルムアミド２
６．４−に溶解し、５，６−シヒドロキシイソインドリ
ン・臭化水素酸塩０．６４９　（２，６５ミリモル）を
加えた後、トリエチルアミン０．７４　ｄ　（５，３０
ミリモル）を室温で滴下した。反応溶液を１時間撹拌し
た後、減圧下にジメチルホルムアミドを留去し、残漬を
シリカゲルカラムクロマ１〜グラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン−３：１）にて精製し、標記化合物１．４
２　ｇ（収率５２％）を得た。

Ｎ）ＩＲ（Ｄ）１３０−ｄ６）δ：　　１．７０　（８
１１，ｍ）、３．１０〜４、１０（８１１，ｍ）、　４
．７０（ｉｌｌ、　ｍ）。

５．１０（１１１，ｄ、Ｊ＝５１ｉｚ）、５．９０（Ｉ
ＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝５及７Ｊ’８１１Ｚ）、６．６０（２
ｔｌ、　ｂｓ）、　６．８３（１１１，ｓ）、　７．０
１（１１Ｉ、　ｓ）、　７．　ＴＯ〜　７．８０（２５
１１゜ｍ）、　８．５６（ｔｌｌ、　ｂｄ、　Ｊ＝８１
１ｚ）（８）ペンツヒドリル　７−［（２）−２−シク
ロペンチルオキシイミノ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５，
６−シヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１
−オキサイド・ヨード塩 （Ａ）で得た化合物１．４２　ｇ（１，３８ミリモル）
をヨウ化メチル１４ｍ　（２２５ミリモル）に溶解し、
室温で１６時間放置した。反応溶液を減圧上濃縮し、残
ｒｌｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メ
タノール・塩化メヂレン）にて精製し標記化合物１．２
５　ｇ（収率７７％）を得た。

ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６’Ｉδ：　　１．７０（８＋１
．ｍ）、２．９０（３１＋、ｂＳ）。

３．４２（２１１，ｂＳ）、４．２０（１１１，Ｉｔ）
。

４．６０（６１１，ｍ）、５．２０（１１１，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、５．９８（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝５及び７１１
ｚ）、６．７７（２１１，ｂｓ）、６．８０（１＋ｔ、
　Ｓ）、　７．０３（ＩＨ，Ｓ）、　７．１０〜７．８
０（２５１１，ｍ）、８．８６（ＩＨ，ｂｄ。

Ｊ＝７ｔｌｚ） （Ｃ）ペンツヒドリル　７−［（Ｚ）−２−シクロペン
チルオキシイミノ）−２−（２４リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］　−３−（５，６−シヒ
ドロキシー２−メチル−イソインドリニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩（Ｂ）
で得た化合物１．２５　ｇ　（１，０７ミリモル）をア
セトン２５ａｅ　（１，０７ミリモル）に溶解した後、
ヨウ化カリウム０．７１９　（４，２８ミリモル）を加
え、０℃でアセチルクロライド０．１５　ｄ　（２，１
４ミリモル）を滴下した。反応溶液を０℃で１時間撹拌
した後、氷冷したメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し粗製の標記化合物残漬を精製する
ことなく次工程に用いた。

（Ｄ）７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−（５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−イ
ソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート〜（Ｃ）で得た残漬を塩化メチレン２献及び
アニソール２ｍｌに溶解した後、水冷下トリフル３口醋
酸５ｍｌを滴下した。反応溶液を１時間撹拌した（長、
減圧上濃縮し残漬に耐酸エチル及び水を加えた。

水層を１１！縮したのｂＯＤＳカラムクロマ］ヘゲラフ
−ｒ　−（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ　：　３０％メタノール
−水）テｖｉ製し、標記化合物１９６Ｉｎｇ（前工程か
らの収率３０％）を得た。

融点　　：１５９°Ｃ（分解） ［Ｒ（ＫＢｒ）　　：　　３４２５，１７７５，１６１
９　ｃｔｎ１４．４７（７１１，ｍ）、４．９０（ｌｔ
ｌ、ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ）、５．４８（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ
＝５及び７１１ｚ）、　６．４９（２１１，ｂｓｌ、　
６．８９（ＩＩＩ、　ｓ）、　８．１１（ｉｌｌ、　ｂ
ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）参考例 ペンツヒドリル　３−ヨードメチル−７−［ｍ−２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート　１−オキサイド及び２−メチルイソインド
リンを用い、実施例１〜３に記載したと同様な方法で７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（２−メ
チル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートを得た。

融点　　：　　１５０’Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　７７７０，１６６０，１６２
０，１５３０，１３４５゜１０３０ＣＭ−１ ０３０Ｃ，ｄ、　Ｊ＝４．５１１２）、　５．７６（１
１１，ｄ、　Ｊ＝４．５１１ｚ）、６．９３（ＩＩＩ、
ｓ）、　７．３８（４１１゜ｂｓ） ル」Ｊと兜里 本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陰性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
ザ、シュードモナス・セパシア、？ネシトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示し、細菌感染症治
療薬として期待される。特に７位の側鎖として２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−Ｈ換オキシイミ
ノアセチル基を有し、３位に２−メチル−５，６−ジ置
換イソインドリニウムメチル基を有する化合物（実施例
１　（Ｅ）　、　２（Ｆ）　、　３（Ｃ）及び４（Ｄ）
）は強い抗菌活性を示す。

特許出願人　　亀有製薬株式会ネ１ 手続補正書（自発） 昭和００年９１６日 特許庁長官　　宇　賀　道　部　　殿 １、事件の表示　昭和６０年特許願第１７１８３９号３
、？１正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　の１０３ 東京都中央区日本橋本町２丁目７番地８５、　ＭＭ（１
）Ｈ＆　　　　　　　　−：、−７明細書の「特許請求
の範囲」のｔ［１ＩＩＬ″・および「発明の詳細な説明
」の欄 訂　　正　　明　　細　　書 １、発明の名称 新規セフ１０スポリン誘導体 ２、特許請求の範囲 （１）一般式 （式中Ｒ１はカルボキシル基により置換されていＲ４は
同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水Ｆ１Ｍ
、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
。

（２）一般式 （式中Ｒは水素原子又はアミノ保ＷＩ基、Ｒ６は水素原
子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボキ
シル 環状の低級アルキル阜、Ｘはハロゲン原子又は脱［０、
ＹはＳ又はＳＯを示づ）で表わされる化合物又はその塩
を、一般式 （式中Ｒ　　、Ｒ　　及びＲ　は同一でも異なってもよ
く、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ　１　１は水素原子又
はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応させて、
一般式 Ｒ１１およびＹは前記の意味を有し、Ｘｏは陰イオンを
示す）で表わされる化合物となし、これを必要に応じ、
メチル化及び／又は還元したのち、保Ｉｍを除去するこ
とを特徴とする、一般式（式中Ｒ１はカルボキシル基に
より置換されていＲ４は同一でも異なってもよく、それ
ぞれ水素原子、水Ｍ’Ｓ、メトキシ基又はアセトキシ基
を示す）で表わされる化合物、その塩又は生理的に加水
分解可能なそのエステルの製法。

（３）一般式 それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メト
キシ基又はアセトキシ基、Ｘｏは陰イオンを示づ）で表
わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、一般
式 （式中１１５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ７は保護
されたカルボキシル基により置換されていてもよい環状
の低級アルキル基を示づ）で表わされるカルボン酸の反
応性誘導体によりアシル化して、一般式 ％式％） （式中Ｒ、Ｒ、Ｒ７、Ｒ、Ｒ、Ｒ及び Ｘｏは前記の意味を右する）で表わされる化合物となし
、次いで保護基を除去することを特徴とする、一般式 （式中１＜１はカルボキシル基により置換されていても
にい環状の低級アルキル基、Ｒ２，ｒ＜３及びＲ４は同
一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水酸基、メ
１へキシ基又はアセトキシ基を示す）ぐ表わされる化合
物、その塩又は生理的に加水分解可能なその土スプルの
製法。

（Ｉ） （式中Ｒ１はカルボキシル基により置換されていてもよ
い環状の低級アルキル基、Ｒ、Ｒ及びＲ４は同一でも異
なってもよく、それぞれ水素原子、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分と
して含有する抗菌剤。

３、発明の詳細な説明 Ｌ１上立泄皿メ１ 本発明は新規なセファ０スポリンｖｇ導体に関するもの
である。

β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にぺ二シリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。

従来技術 ４級アンモニウム塩構造を有づるセファロスポリン誘導
体の記載された公開技術としては、たとえば、特開昭５
３−５３６９０号、同５５−５９１９６号、同５８−１
７４３８７号及び同５８−１９８４９０号等が掲げられ
る。

現在セフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘ　ｉｍｅ）アンテ
ィマイクロビアル　エイジェント　アンドケモテラピイ
（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ
　ＣＣ１１ｅ。

ｔｌｌｅｒａＥ）’／、　１４７４９（１９７８）］等
、第三世代と呼ばれるセファロスポリン誘導体はグラム
陽性菌、グラム陰性菌、特に腸内細菌群に優れた抗菌力
を示す。

セフタジブイム（ｃｅｆｔａｚ　ｉｄ　ｉｍｅ）アンテ
ィマイクロビアル　エイジェント　アンドケモテラピイ
（へｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌへＱｅｌｌｔＳ　ａｎｄ
　Ｃ１１ｅｌｌｌＯｔ１１ｅｒａｐｙ、　１７８７６（
１９８０）　）はシュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びアシ
ネトバクタ−（ＡＣｔｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）に対して
、これまで知られている中で最も優れたセファロスポリ
ン誘導体である。

尺」が解決しようとする問題点 既存のセファ０スポリン誘導体は、種々の耐性の機構を
もつ耐性のブドウ球菌又は耐性のシュードモナス・エル
ギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎ。

Ｓａ）　、アシネトバクタ−・カルコアセティカス（＾
ｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕ
ｓ）、セラチア−フルレッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）等のブドウ糖汁醗酵グラム陰性
桿菌に対する抗菌活性が低い。

従って、これらの菌による難治性感染症の治療のために
、より強力で広範囲のスペクトルをもつ新規セファロス
ポリン誘導体が求められている。

また、前掲のセフオタキシム等、第３１！！代と呼ばれ
るセファ０スポリン１４体は、グラム陽性菌、グラム陰
性菌、特に腸内用菌群に優れた抗菌力を示すが、シュー
ドモナス及びアシネトバクタ−に強力な抗菌作用を示す
ものは稀である。したがって、これらの菌、あるいはこ
れらの菌と他の菌との混合感染による重篤な感染症の治
療に、もっと強力で有効な治療薬が望まれている。さら
には、前掲のセフタジブイムには、耐性菌が存在し、か
ならずしも満足なものではない。

問題を解決するための手段 本発明者らは、セフェム（ｃｅｐｈｅｍ）３位に２−メ
ヂルー置換イソインドリニウムメチル基を有する新規セ
フェム化合物についてωｌ究した結果、イソインドリン
核にヒドロキシ基又はアセトキシ基を導入した化合物が
、イソインドリン核に無置換の化合物と比較して、グラ
ム陰性菌、特にｂｌ凛菌、シュードモナス・セパシア（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）その他のブ
ドウ糖汁醗酵グラム陰性桿菌に対し、抗菌力が著しく強
力であることを見出した。

中でも、７位の側鎖として２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−置換オキシイミノアレチル基を有し
、３位に２−メチル−５，６−ジ置換イソインドリニウ
ムメチルを有する化合物は、特に抗菌作用が漬れている
。

作用 木ｆ芒明は、一般ｊ（ （Ｉ） （式中Ｒ１はカルボキシル基により置換されていでもよ
い環状の低級アルキル基、Ｒ、Ｒ及びＲ４は同一でも異
なってもよく、それぞれ水素原子、水ｒＩｔＵｍ、メ［
・キシ阜又はア１！１〜キシ基を示す）で表わされる化
合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのニスデル
である。

一般にΔキシイミノ基におＩＪる買換はＦ又は７の幾何
異性の構造をとりうるが、式■の化合物の７位のアシル
アミノ部分に含まれるＡキシイミノ基の置換は２の構造
を有している。弐■の化合物の買換基Ｒ１においτカル
ボキシル基）基により胃１％されていてもよい環状の低
級アルキル基どじでは、例えば、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
１−カルボキシ−１−シクロプロピル基、１−カルボキ
シ−１−シクロブチル基、１−力ルボキシ−１−シクロ
ペンチル基または１−カルボキシ−１−シクロヘキシル
基等が挙げられる。

セフェム３位の２−メチル−置換イソインドリニウムメ
チルの置換イソインドリン環としては、例えば、無置換
イソインドリン、５−ヒドロキシイソインドリン、５−
アセトキシイソインドリン、５−メトキシイソインドリ
ン、４．５−ジヒドロキシイソインドリン、５，６−ジ
ヒドロキシイソインドリン、４．５−ジアセトキシイソ
インドリン、５．６−ジアセトキシイソインドリン、４
．５−ジメトキシイソインドリン、５．６−ジメトキシ
イソインドリン、４．５−ジヒドロキシ−６−メトキシ
イソインドリン、４，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ
イソインドリン、５．６−シヒドロキシー４−メトキシ
イソインドリン、 ４．５−ジアセトキシ−７−メ［・キジイソインドリン
、５，６−ジアセ１−キシー４−メトキシイソインドリ
ン、４．５−シアｔ？１−キシ−６−メドキシイソイン
ドリン、４，５．６−１−リヒドロキシイソインドリン
、４，５．７−トリヒドロキシイソインドリン、４．５
．６−トリアセトキシイソインドリン、４，５．７−ト
リアセトキシイソインドリン、４，５．６−トリメ［〜
キジイソインドリンまたは４，５．７−　トリメトキシ
イソインドリン等が挙げられる。

式■の化合物は、下２の方法により製造できる。

一般式 （式中Ｒ５は水素原子又はアミノ保］Ｊｉ、Ｒ６は水素
原子又はカルボキシル保ｉ１、Ｒは保護されたカルボキ
シル基により買換されていてもよい環状の低級アルキル
基、Ｘはハロゲン原子又は１１ｆ２１）ｉｆｆ阜、Ｙは
ＳまたはＳＯを示１）で表わされる化合物又はその塩を
、一般式 ％式％ （［） （式中Ｒ、Ｒ及びＲＧよ同一て゛ち巽なっでもよく、そ
れぞれ水素原子、保護されＣい（ちよいと反応さＵｏて
、 一般式 ％式％） （式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯｌＲｌｌ
及びＹは前記の意味を有し、Ｘｏは陰イオンを示す）で
表わされる化合物となし、これを必要に応じメチル化及
び／又は還元したのら、保護基を除去する（△法）。

一般式 ％式％ （式中Ｒ、Ｒ１１、Ｒ及Ｃｆ　Ｘ　　ＩＪ　前＋＋ａ　
）意味を右りる）で表わされる化合物、その塩又はその
シリル化合物を、一般式 （式中Ｒ５及びＲ７は前記の意味を右りる）で表わされ
る／Ｊルボン酸の反応性誘導体ににリアシル化して、 一般式 （■） （式中Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及び θ Ｘ　は前記の意味を有づる）で表わされる化合物となし
、次いで保１３１を除去する（Ｂ法）。

式■及び式ｖ１のカルボン酸の置換基Ｒ５のためのアミ
ノ保Ｉｍとしては、例えばトリチル基、ホルミル基、ク
ロロアセチル基、トリフルオロアセデル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理によ
って容易に除去できるトリチル基が特に好ましい。置換
基Ｒ６及びＲ７のためのカルボキシル保ＩＩとしては例
えば下記の基が挙げられる。

低級アルキル基例えばｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキ
ル基例えば２，２．２−トリクロロエチル基、アルカノ
イルオキシアルキル ル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、２−アセトキシエチル基、２−プロピオニル
オキシエチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）−
１−エチル基等、１−フタリジル基、アルカンスルホニ
ルアルキル基例えばメシルメチル基、２−メシルエチル
基等、アラルキル基例えばベンジル基、４−メ１〜キシ
ベンジル基、４−ニトロベンジル塞、フェネチル基、ト
リチル基、ベンツヒドリル基、ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル基、３．４−ジメトキシベンジル基、５−
置換−２−オキソ−　１．３−ジオキソ−ルー４−イル
−メチル基例えば５−メチル−２−オキソ−１．３−ジ
オキソ−ルー４−イル−メチル基、アルキルシリル基例
えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基等。酸処理によって容易に除去できるペンツヒド
リル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。

式■の化合物の置換基Ｘのためのハロゲン原子としては
、例えば塩素、臭素、ヨウ素等、、脱離基としては例え
ばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、メタンス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基等が挙げられる。特に臭素又はヨウ素が
好ましい。

式Ｖｌのカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸
ハロゲン化物は、カルボンｌ！ｌ（ＶＩ）をハロゲン化
剤と反応させることにより得られる。反応は不活性溶媒
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
、ベンゼン、トルエン等又はこれらの混合物中で行われ
る。ハロゲン化剤としては例えば塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、三臭化燐、オキザリルク
ロライド、ホスゲン等が用いられる。ハロゲン化剤の使
用量は、カルボン酸（Ｖｌ）１モルに対し、１〜１０モ
ル好ましくは１〜１．５モルで、反応温度は−４０〜＋
１００℃好ましくは一２０〜＋２０℃、反応時間は１０
〜６０分である。

式■１のカルボン酸の混合酸無水物は、ＶＩをクロル炭
酸アルキル、脂肪族のカルボン酎クロライド等と反応さ
せることにより得られる。反応は不活性溶媒例えばアセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で
行われる。

反応は三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等の存在下に行うことが好ましく、反応温度
は−３０〜＋２０℃好ましくは一１５〜Ｏ℃、反応時間
は１０〜３０分である。

式■１のカルボン酸の活性エステルは、カルボン１’ｌ
Ｑ（Ｖｌ）を好ましくは１〜１．２モルのＮ−ヒドロキ
シ化合物又はフェノール化合物と反応させることにより
得られる。反応は不活性溶媒例えばアセトン、ジオキサ
ン、アセト二１〜リル、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。

ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等、フェノール
化合物としては例えば４−二トロフェノール、２．４−
ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタク
ロロフェノール等が用いられる。

反応は縮合剤例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１、２モルの存
在下に行うことが好ましい。反応温度は−３０〜＋４０
℃好ましくは一１０〜＋２５℃、反応時間は３０〜１２
０分である。

基ＹがＳである式Ｈの化合物は、一般式（式中Ｒ６及び
Ｘは前記の意味を有し、Ｚは水素原子又はアシル基を示
す）で表わされる化合物を式Ｖｌのカルボン酸の反応性
誘導体を用いてアシル化することにより１９られる。ま
た基ＹがＳＯである式Ｈの化合物は、基Ｙ　ｌｆｉ　Ｓ
である式■の化合物を酸化プることにより得られる。置
ｔｇＪｉｘがヨウ素である式Ｈの化合物は、Ｘが塩素で
ある式Ｈの化合物をヨウ化ナトリウムと反応させて製造
することができる。

式Ｖの化合物は、Ｚがアシル基である式■の化合物をＲ
　がメチル基である弐■のアミンと反応させたのち、脱
アシル化することにより得られる。

式■の化合物は、一般式 （式中Ｒ６は及びＺは前記の意味を有・する）で表わさ
れる化合物から容易に製造することができる。

、へ法により式■の化合物を製造するに際しては、まず
溶媒中で式■の化合物を弐■の遊離アミン又はアミン塩
と反応させる。アミン塩として塩酸塩、臭化水素ｉ！！
塩、硫酸塩及び酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３級
アミン例えばトリエチルアミン等の存在下に反応を行う
。溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、エ
ーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキサイド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が用
いられる。弐■のアミンは、前記溶媒中で、Ｎ。

０−ビストリメデルシリルアセトアミド等のシリル化剤
でシリル化して使用することもできる。弐■のアミンの
使用量は、式■の化合物１モルに対し、１〜２モルであ
る。反応温度は０〜３５℃で、反応は０．５〜ｓｒｇｒ
間で終了する。

置換穴Ｒ　が水素原子である弐■の２級アミンを用いる
場合には、その生成物（ＩＶ）を単離することなく反応
溶液のまま、あるいはその生成物（１ｖ）を分子！ｎ精
製して、ヨウ化メチルと反応させ、アンモニオ化合物（
　ＩＶ　）とする。このメチル化反応を前記の非水有機
溶媒中で行う場合、ヨウ化メチルの使用部は生成物（Ｉ
Ｖ）１モルに対し、１〜３０モル好ましくは３〜１５モ
ルで、反応温度は一３０〜＋３５℃、反応は数時間ない
し数日で終了する。

また溶媒の不在下に生成１（ＩＶ）に過剰のヨウ化メチ
ルを１０〜３５℃で、５〜２０時間反応させることによ
ってもアンモニオ化合物（ＩＶ）が得られる。

ＩｙがＳＯである式Ｈの化合物を用いる場合には、アン
モニオ（１■）を公知の方法、例えばジャーナル　オブ
　Ａ−ガニツク　ケミストリー［ＪＯＵｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｏｒａａｎｉｃ　Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ．３５　２４３
０（１９７０）］、シンセシス［Ｓｙｎｔｂｅｓｉｓ　
５８（１９７９）］又はジャーナルオブ　ケミカル　リ
リ゛−チ［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｃｌ＋ｅｍｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３４１（１９７９月等に記載の方法
により還元する。例えば生成物（ＩＶ　）を不活性有機
溶媒例えばアレ１ヘン、塩化メヂレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル等に溶解し、ヨウ化カ
リウム又はヨウ化す１ヘリウムを加え、−４０〜Ｏ℃で
アセデルクロライドを滴下し、−２０〜−１０℃で１〜
２時間反応さけることにより還元できる。

ヨウ化物の使用間は、生成物（ＩＶ）１モルに対し、３
．５〜１０モル、アセチルクロライドの使用間は、１．
５〜５モルである。こうして得られた化合物から保護基
を除去すると式Ｔの化合物が１１られる。

保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。酸による方法が好
ましく、酸としては例えばギ酸、１−リフルオロ酢酸、
ペンげンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等
の無１もしくは有機酸等があげられ、トリフルオロ酢酸
が好ましい。

なお酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、アニ
ソールを添加することにより反応が促進される。またこ
の反応は不活性溶媒、例えば塩化メチＬノン、塩化エチ
レン、ベンゼン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒
の中で、特に塩化メチレン中で行うのが好ましい。反応
温度は特に限定されず、原料化合物及び反応生成物の化
学的性質、保護基の種類、除去方法等の種類に応じて適
宜選択し、特に冷却下ないし加温程度の緩和な条件で行
うのが好ましい。

Ｂ法により式１の化合物を製造づるに際しては、まず溶
媒中で式Ｖの化合物を式Ｖｌのカルボン酸の反応性誘導
体と反応さける。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン
、ジオキサン、アｔ？Ｉへ二１〜リル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンビン、酢酸エ
チル、ジメチルボルムアミド等又はこれらの混合物の中
で行われる。カルボンｌ’１（Ｖｌ）の反応性誘導体の
使用間は、式Ｖの化合物１モルに対し、１〜１．５モル
である。反応温度は−４０〜＋４０℃好ましくは一２０
〜＋３０℃である。

カルボンＭ　（Ｖｌ　）の酸クロライドを用いる場合は
、炭酸アルカリ金属又は有機アミン例えばトリメチルア
ミン、ｉ〜リエエチアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の
存在下に反応させ ることが好ましい。

反応終了後、生成物（■）を分離し９、Ａ法と同様に保
護基を除去すると、式１の化合物が（ｑられる。

式■の化合物は常法により塩又は生理的に加水分解可能
なエステルとすることができる。

式１の化合物の塩としては医療上許容される１ｎ用的な
もの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、Ｎ、
Ｎ′−ジベンジルエヂレンジアミン、プロ力イン等の右
懇アミン、塩酸、硫酸、硝酸、過クロル酸、臭化水素酸
等の無ｔｉ酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸
、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸
、メタンスルホン酸、イレチオン酸１、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機スルボン酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等のアミノ酸の塩等が挙げられる。生理的に加水
分解可能なエステルとしては、例えばアヒトキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチル等のアルカノイルオ
キシエステル類、１−（工ｌ〜キシカルボニルオキシ）
−１−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキル
エステル−オキソ−　１．３−ジオキソ−ルー４−イル
メチル等の５＝置換−２−、１−キソ−　１，３−ジオ
キソ−ルー４−イルメチルエステル類等が好ましい。

本発明の化合物の秤々の細菌に対する最小阻止濃度（Ｍ
　Ｉ　Ｃ　：μ！？／ｄ）を、セフォタキシム及びセノ
タジディムを比較化合物として、センシティビティ　デ
ィ、スフ　アガールにッスイ）を用いて寒天平板希釈法
で測定したく菌数：１０６ＣＦＵ／−）。その結果を下
記表に示す。

この成績から明らかなように、イソインドリン核に２個
の置換基を有する式■の化合°物は、グラム陰性菌特に
ぶどう糖非醗酵グラム陰性桿菌例えばシュードモナス・
エルギノーザ、シュードモナスやセパシア（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）　、シュードモナス・
マルトフイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｍａｌｔｏ
ｐｈｉｌｉａ）　、アシネトバクター・カルコアセティ
カス等に対して優れた抗菌活性を示す。特にこれら化合
物は公知のせ７１０スポリン誘導体に耐性を有するシュ
ードモナス・エルギノーザＡＫＲ−１７及びセフタジブ
イムに耐性を有するシュードモナス・フル１−フイリア
ｌｌ［）１２７５に対しても強い抗菌活性を示す点で優
れている。

イソインドリン核の５．６位にヒドロキシ基を導入する
と、グラム陰性菌一般、特にシュードモナス及びアシネ
トバクターに対する抗菌力は飛躍的に増大し、例えばシ
ュードモナス・エルギノーザＡ　Ｋ　１０９に対し、実
施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は、アシル側鎖にメト
キシイミノ、イソインドリン核上に置換基のない化合物
く参考例）と比較して、それぞれ６２倍以上の抗菌活性
を示した。

セフタジブイムを含む全てのセファ０スポリンに耐性で
あるシュードモナス・エルギノーザＡＫＲ１７に対して
実施例ＩＦ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は無置換の化合物（
参考例）のそれぞれ１２５倍以上の抗菌活性を示した。

シュードモナス・セパシア２３に対しては実施例１Ｅ、
２Ｆ及び３Ｃの化合物は参考例の化合物のそれぞれ１２
５倍以上の抗菌活性を示した。アシネトバクター・カル
コアセティカスに対しては実施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの
化合物は参考例の化合物のそれぞれ１２５倍、２５０倍
及び１２５倍の抗菌活性を示した。またセフタジブイム
耐性であるシュードモナス・マルトフイリアに対しては
、実施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物はそれぞれ８倍、
１６倍及び４倍以上の抗菌活性を示した。

本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陰性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
ザ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクタ−・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。

本発明はさらに、式■の化合物の塩又は生理的に加水分
解可能なそのエステルを有効成分として含有する抗菌剤
として有用である。

本発明の化合物は、固体又は液体の屋形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。

医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の
外用剤等が挙げられる。

前記の製剤には、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射
剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロッ
プ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロ−ス セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、
扁桃油、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオ
レエート、プロピレングリコール、グリセリン、エチル
アルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチン、レ
シチン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等
を含有してもよい。固形剤としては乳糖、しよ糖、とう
もろこし殿粉、燐Ｗ　ｊノルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、１へラガント、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用
いられる。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂、
グリセリド類、ポリエチレングリコール類、白色ワリセ
リン等が用いられる。必要に応じて界面活性剤や吸収促
進剤を含有してもよい。

本発明の化合物（Ｉ）は細菌感染症例えば呼吸器感染症
、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外ｆ４感
染症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は
忠者の年齢及び状態によって異なるが、通常は１日当り
１〜１００ｍ’ｊ／Ｋｇの範囲で使用され、１日当り５
〜３０ｍｙ／　Ｋｇで２〜４回に分【ノて投与づること
が好ましい。

次に実施例をあげて本発明を更に詳説するが、本発明は
これに限定されるものではない。

裏蓋」 実施例１ （八）ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−　（１
　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ポキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノデアゾー
ル−４−イル）アセトアミド１−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド ペンツヒドリル　７　−　［（Ｚ）　−　２　−　（　
１　−ｔｅｒｔ−ブ］・キシカルボニル−１−シクロプ
ロポキシイミノ）−２−　（２４リヂルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド１−３−クロロメチル−３
＝ヒフエム−４−カルボキシレート１４．２ｇ（１４．
７ミリモル）を塩化メチレン２８０ｄに溶解し、水冷下
メタクロル過安息香Ｍ　２．９８　ＣＩ（１４．７ミリ
モル）を加え１０分間ｉｆｆ拌した。反応溶液に１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液６０Ｉｎｔｌを加えた後、こ
の水溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出し、無水＠酸ナトリウムで脱水した。

減圧濃縮して得た残渣をアセトン３００ｄに溶解した侵
、０℃でヨウ化ナトリウム４．４ｇ（２９．４ミリモル
）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応溶液に酢酸エ
チル１０００ｄを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を無水［１ナトリ
ウムで脱水した。減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン−１：２）に付し、標記化合物９．５２　ｇ（
収率６０％）を得た。

（Ｂ）ペンツヒドリル　７−　［（２）　−２−　（１
　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロポ
キシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド１−３−　（　５．６−シヒ
ドロキシイソインドリンー２−イル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド （Ａ）で１りた化合物２．５ｇ（２，３ミリモル）をジ
メチルホルムアミド２５−に溶解し、５．６−シヒドロ
キシイソインドリン・臭化水素酸塩０．６７　ｇ（２，
フロミリモル）及び１−リエチルアミン０．７７ｍ１　
（５，５２ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌した。

減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−３：１
）に付し、無晶形の標記化合物１．６４９　（収率６４
％）を得た。

Ｎ）ＩＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．４０（９１１
，ｓ）、１．３０（４１１，ｍ）。

３．２０〜３．８０（８１１，ｍ）、５．０８（１１１
，ｄ、　Ｊ＝４１１ｚ）、　５．９０（Ｉｌｌ、　ｍ）
６．５８（２ｔｌ、ｓ）、　６．８８（ＩＩＩ、ｓ）。

７．００（１１１，ｓ）、７．１０〜７．６０（２５１
１，ｍ）、８．５０〜８．９０（２１１ｍ） （Ｃ）ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロポキシ
イミノ）　−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロキシ
ー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート ヨード塩 （Ｂ）で冑た化合物１．６４　ｇ（　　１．４８ミリモ
ル）をヨウ化メチル１ｈｔ７　（１４．８ミリモル）に
溶解し、室）品で２．５時間放置した。減圧上過剰のヨ
ウ化メチルを留去した後、残漬をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマ１−グラフィー（５％メタノール・塩化メ
チレン）に付し、無晶形の標記化合物１．１３ｇ（収率
６１％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ）（ＳＯ−（１６）δ：　　１．３８（４１
１，ｍ）、１．４０（９Ｈ，Ｓ）。

２、９０（３１１，ｂｓ）、４．１０　〜４、９０　　
（８１１，ｍ）、５．２２（ｉｌｌ，ｄ。

Ｊ＝４１１ｚ）　　６．００（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝４及
び７１１ｚ）　６．　７６（２１１，　ｓ）。

６、８９（Ｉｌｌ，ｓ）、　７．０１（ＩＩＩ，ｓ）。

１、１０〜７．　６０　　（２５１１，　ｍ）。

８、８０（ＩＩＩ，ｂｄ，Ｊ＝７　　１１ｚ）。

９、２８（ＩＩＩ，ｂｓ） （Ｄ）ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−　（１
　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ポキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド１−３−　（　５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩 （Ｃ）で得た化合物１．１９　（　０．８８ミリモル）
をアセトン２０ｄに溶解し、ヨウ化カリウム０．５８　
９（３．５ミリモル）を加え、−５℃でアセチルクロラ
イド０．１２　ｄ　（　１．７５ミリモル）を滴下し、
１時間撹拌した。反応溶液にメタ重亜硫酸ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで脱水した後、減圧上溶媒を留去し、残渣に
ついて再び上記の反応操作を行なった。上記同様の後処
理を行ない無晶形の標記化合物１．４３　ｇを得、精製
することなく次の反応に用いた。

（Ｅ）　７−　［（７）　−２−　（　２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−　（１−カルボキシ−１−シ
クロプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−（５．６
−シヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （０）で得た化合物１．４３ｇを塩化メチレン２ｄ及び
アンソール２Ｉｄの溶液に溶解した俊、−５℃で１−リ
フルオロ酢酸５ｄを加え１時間撹拌した。

反応溶液を減圧濃縮し、残漬を塩化メチレンに溶解し水
で抽出した。水層を逆相カラムクロマグラフィー　（　
Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ　Ｐａｃｋ　５００／Ｃ−１８　
：　２％テトラヒドロフラン・水）に付し、目的物を含
む分画を集め、減圧濃縮した後凍結乾燥し、標記の目的
化合物４ｉｍｇ（前工程からの収率１．４％）を得た。

融点　　：１６４℃（分解） ｔＲ（ＫＢｒ）　　：　３４２５，　１７８０．　１６
２２ａＲ−１ＮＯＲ（ＣＦ３ＣＯＯＩ＋）δ：　　１．
３８（４１１，ｍ）、２．９８（３１１，ｂｓ）。

３、　２８（２１，　ｂｓ）、　４．２０〜４、　７０
（６１１，　ｍ）、　４．　９０（ｌｔｌ，　ｄ，　Ｊ
＝４１１ｚ）、５．４８（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ−４及び７
１１ｚ）、６．　５０（２１１，　ｓ）、　６．　８９
（ｌｔｌｓ）、　　８．０８（Ｉｌｌ、ｂｄ、Ｊ＝７１
１ｚ）実施例２ （へンベンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−（１−
ベンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロブトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド１−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート （ｚ）−２−（１−ベンツヒドリルオキシカルボニル−
１−シクロブトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸１．８２９　（２，６２
ミリモル）及びベンツヒドリル７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−１？フエムー４−カルボキシレート　１．
０９　ｇ（２，６２ミリモル）を塩化メチレン４０ｍ１
に溶解した後、氷ＮＪ下　Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン１．０６　ｄ　（８，３９ミリモ
ル）及びオキシ塩化リン０．２６　ｄ　（２，７５ミリ
モル）を滴下し、同温度で４時間撹拌した。反応溶液に
クロロボルム３（７及び水３０ｄ加え、有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水、
濃縮して標記化合物残渣を得、精製することなく、次の
反応に用いた。

（Ｂ）ベンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−ｉ　（１−
ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロブトキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノデア
ゾール−４−イル）アｔ？ドアミド１−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−力ルポキシレー１〜　１−オキ
サイド （Ａ）で１！７た残漬を塩化メチレン５０ｍに溶解し、
水冷下メタクロル過安息香酸く純度８０％）　　６２０
ｍｌ（　２．８７ミリモル）を加え、２０分間撹拌した
。反応溶液に塩化メチレン３０ｍｌ及び５％炭酸水素す
（〜リウム水溶液を加えた後、有Ｆｊａｍを分液し、水
及び飽和食塩水で洗浄した。有橢層を無水硫酸す１ヘリ
ウムで脱水した後、濃縮して標記化合物残漬を得、精製
づることなく、次の反応に用いた。

（Ｃ）ペンツヒドリル　７−　［（Ｚ）−２−（１　−
ベンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロブトキシ
イミノ）〜２−（２−１−リヂルアミノチアゾールー４
ーイル）アセｉ〜アミド］＝３ーヨートメデル−３−セ
フェム−４−力ルポキシレート　１−オキサイド （Ｂ）で＋ｑた残漬をアセミーン４０ｄに溶解し、ヨウ
化ナトリウム８７０Ｒｇ（　２．６２ミリモル）を加え
、空温で３０分間１異拌した。反応溶液に酢酸エチル１
２０ＩＲ１及び５％チチオＭナトリウム２０ｄを加え分
液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで脱水し減圧下濃縮した。濃縮残漬をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル二〇ーヘキサン−１：２）に付し、目的物を含む分
画を集め、減圧濃縮し残漬にイソプロピルエーテルを加
え粉末状の標記化合物２．６３　９　（Ａからの収率８
３，１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　１８００，１７３０，１６９０
，１５２０，１４９５，１４５０。

ｆ３７０ｃＩｔ−１ Ｎｕｎ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：　　２．００（２１１，
ｉ）、　２．４５（４１１，ｍ）。

３、９０（２１１，ｍ）、４．２５（２ｔｌ，ＡＢｑ）
Ｊ＝９１１Ｚ）、　５．　１０（１１１，　ｄ，　Ｊ＝
５１１７）５、９５　（ｉｌｌ，ｄｄ，Ｊ＝５及び９１
１ｚ）６、　７８Ｈｌｆ，　ｓ）、　６．　８５（ＩＩ
Ｉ，　ｓ）。

１、　００（Ｉｌｌ，　ｓ）、　７．　３０（３５１１
，　ｍｌ。

８、８７（１１１，ｄ，Ｊ＝９１１ｚ）、　　８．８２
（ｔｉｔ，ｂｓ） （Ｄ）ベンツヒドリル　アー［（Ｚ）　−２−　（１　
−ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロブトキシイミノ”）−２−　（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド１−３−（５．６−
シヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オ
キサイド・ヨード塩 ５、６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン４Ｂ
１１＃ｔ！Ｆ　（　２．８０ミリモル）を酢酸ブチル２
６成に懸濁し、Ｎ．Ｏ−ビストリメチルシリルアセトア
ミド１，４雇（　５．６２ミリモル）を加え、５０℃で
３０分間撹拌した後水冷した。この溶液を（Ｃ）で得た
粉末２．５９　９　（　２．１６ミリモル）を含む酢酸
ブチル溶液２ｈｔｅに、水冷下一度に加え同温度で３時
間撹拌した。反応溶液をそのままシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（４％メタノール・塩化メチ
レン）に付し、粉末状の標記化合物を１．６０９　（収
率５４，３％）を得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　　：　１７９０，１７３０，１６６０
，１５２０，１４５０，１３９０゜１３５０、１３００
．１２５０．１１５０　ｃｍ　−１（Ｅ）ベンツヒドリ
ル　７−　［（Ｚ）　−２−（１−ベンツヒドリルオキ
シカルボニル− ロブトキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩
ＣＤ）で得た粉末１．６０　ｇ（　１．１７ミリモル）
をアセトン３５ｍｌに溶解し、ヨウ化カリウム９１４■
（５．８５ミリモル）を加え、−２０℃でアセチルクロ
ライド０．２１　ｄ　（　２．９３ミリモル）を滴下し
た。

１時間撹拌した後、ヨウ化カリウム９７４η（５．８５
ミリモル）及びアセチルクロライド０．２１　＃ｔｉ！
（　２．９３ミリモル）を加え、１時間撹拌した。反応
溶液に塩化メチレン１４０ｄ及び５％メタ重亜硫酸ナト
リウム水溶液３５ｒｄを加え分液した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し
、Ｑ縮して標記化合物の残漬を冑、精製することなく次
の反応に用いた。

（ｒ）７−［（７）−２−　（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−　（１−カルボキシ−１−シフロブ１
−キシイミノ）アセトアミド］−３−　（　５．６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｅ）で得た残漬をアニソール１．６ｒｎｌ及び塩化メ
チレン１３７に溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１６
ｄと塩化メチレン３ｄの溶液を２０分間で滴下した。同
温度で１時間撹拌した後減圧下に溶媒を留去した。残留
物に酢酸エチル３０Ｉｄ！を加え減圧下に濃縮したくこ
の操作を２回繰り返した）。この残留物に′Ｆｉｉ　酸
エチル４０！ｎｌを加え、不溶物を濾取した。

この不溶物を９５％ギ酸３５ｆｄ．に溶解し４０℃で１
時間撹拌した後減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル
４０ｄを加え不溶物を濾取した。この不溶物に水１　０
０ＩｎＩｌを加え３０分間撹拌した後不溶物を濾別（）
、濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（　ＯＤＳ，　
１００ｄ；吸着、水洗後、２％テトラヒドロフラン・水
）にて精製し、″減圧下に有機溶媒を留去した侵、凍結
乾燥して標記化合物４６ｍｙ（Ｅからの収率６．４％）
を得た。

融点　　：１５７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７７５，１６６０，１６２
０，１５４０，１４００。

１３５０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：　　１．９０（２１１，
ＩＲ）、２．４０（４Ｈ，ｍ）。

３、０５（３１１，ｂｓ）、５．　１５（ｌｉｔ，ｄ。

Ｊ＝５１１ｚ）、５．８０（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝５及び
９１１ｚ）、　６．　９０（３ｔｌ，　ｓ）、　９．　
７０（ｌｔｌ，　ｄ，　Ｊ＝９１１ｚ） 実施例３ （八）ペンツヒドリル　７−［（Ｚ）　−２−　（１　
−ベンツヒドリルオキシカルボニル− ロペンチルオキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５．
６−シヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１
−オキサイド・ヨード塩 ５、６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン５１
７ｑ　（　３．１３ミリモル）を酢酸ブチル２６ｄに懸
濁し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１．
５ｄ　（　６．２６ミリモル）を加え、５０℃で３０分
間撹拌した侵水冷した。この溶液を実施例２（Ａ）、（
Ｂ）及び（Ｃ）と同様の操作を行なって得たペンツヒド
リル　７−　［（７）−２−（１−ベンツヒドリルオキ
シカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミノ）−２
−（２−１−クチルアミノチアゾール−４ーイル）アセ
トアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート　１−オキサイド２．９２　ｇ（　２．
４１ミリモル）を含む酢酸ブチル溶液２６ｄに、水冷下
一度に加え同温度で３時間撹拌した。反応溶液をそのま
まシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５
％メタノール・塩化メチレン）に付し、粉末状の標記化
合物１．４８　９　（収率４４．６％）を得た。

ＩＲ（にＢｒ）　　：１８００，１７３０，１６７０，
１５２０，１４５０．ｔ３００゜１２５０，１１７０，
１０６０，１０３０，８４５，７５０゜７００　　ｃｍ
−１ （Ｂ）ベンツヒドリル　７−　［（Ｚ）　−２−（１−
ベンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチル
オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロ
キシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩 （Ａ）で得た粉末１．４８　（ｊ　（１，０７ミリモル
）をアセトン３０−に溶解し、ヨウ化カリウム８９０■
（５，３７ミリモル）を加え、−２０℃でアセチルクロ
ライド０．１９　ｄ　（２，６９ミリモル）を滴下した
。

１時間撹拌した後ヨウ化カリウム８９０＃１ｇ（５，３
７ミリモルン及びアセチルクロライド０．１９　ｄ（２
゜６９ミリモル）を更に加え、１時間撹拌した。反応溶
液に塩化メチレン１２０−及び５％メタ重亜（ａ酸ナト
リウム水溶液３０ｄを加え分液した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮して標記化合物の残漬を得、精製することなく次の
反応に用いた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　ｔ７９０，１７３０，１６８０
，１５２０，１４９５，１４５０゜１１８０．１０００
．７５０．７００α−１（Ｃ）７−　［（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボ
キシ−１−シクロペンデルオキシイミノ）アセトアミド
フ−３−（５，６−シヒドロキシー２−メチル−２−イ
ソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート （Ｂ）で）りた残漬をアニソール１．５ｍ及び塩化メチ
レン１０ｄに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１５ｄ
と塩化メチレン５ｄの溶液を１５分間で滴下した。同温
度で１時間ｔｊ１．拝した後減圧下に溶媒を留去した。

残留物に酢酸エチル３０ｄを加え減圧下に濃縮した（こ
の操作を２回繰り返した）。この残留物に酢酸エチル４
０ｄを加え不溶物を濾取した。

この不溶物を９５％ギ酎３耐ｒｄに溶解し、４０℃で１
時間撹拌した後濃縮した。残留物に酢酸エチル４０Ｉｎ
ｌを加え不溶物を濾取した。この不溶物に水１００ｍ１
を加え３０分撹拌した後不溶物を濾別し、濾液を逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ｏｏｓ、ｉｏｏ　Ｉｎｌ；吸
着、水洗後、３％テトラヒドロフラン・水）にて精製し
、減圧下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して標記化
合物７５ＩＲｇ（Ａからの収率１０，６％）を得た。

融点　　：１６５℃（分解） Ｉｎ（ＫＢｒ）　　：　　１７７５，１６Ｇ０，１６２
０，１５４０，１４００，１３５０゜１２００、１００
０ｃｍ　−１ Ｎ）ｆＦ？（ＤＮＳＯ−ｄ　６　ン　δ　：　　　？、
７０（４１１，ｍ）、２．７０（４１１，ｍ）。

３．０５（３１１，ｂｓ）、５．１５（１１１，ｄ。

Ｊ＝５１１ｚ）、５．７５（ｌｆｌ、ｄｄ、Ｊ−５及び
９１１ｚ）、　６．８０（３１１，ｓ）、　９．７０１
１１、ｄ、　Ｊ−９１１ｚ） 実施例４ （八）ペンツヒドリル　７−［（Ｚ）−２−シクロペン
チルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（５，６−シヒド
ロキシイソインドリンー２−イル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート　１−オキサイド ペンツヒドリル　７−［（Ｚ）−２−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド１−３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート をジメチルホルムアミド２６．４ｍに溶解し、５．６−
。

ジヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩０．６４９
　（２，６５ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン
０．７４　ｄ　（５，３０ミリモル）を室温で滴下した
。反応溶液を１時間撹拌した後、減圧下にジメチルホル
ムアミドを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３　：　１　）
にて精製し、標記化合物１．４２　ｇ（収率５２％）を
得た。

ＮＨＲ（０８３０−ｄ６）δ：　　１．７０　（８１１
，ｎ＋）、３．１０〜４、１０（８１１，ｍ）、　４．
７０（ＩＩＩ、　ｍ）。

５、１０（ｔｉｔ、ｄ、Ｊ＝５１ｔｚ）、５．９０（Ｉ
ＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝５及び８１１ｚ）、　６．６０（２１
１，ｂｓ）、　６．８３＜ＩＩＩ、　ｓ）、１．０１（
１，＋１．　Ｓ）、　７．１０〜７．８０（２５１１゜
ｍ）、　８．５６（１１１，ｂｄ；　Ｊ−８１１ｚ）（
Ｂ）ペンツヒドリル　７−［（Ｚ）−２−シクロペンデ
ルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド＞３−（５，６−シヒドロ
キシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド
・ヨード塩 （八）で得た化合物１．４２　ｇ（１，３８ミリモル）
をヨウ化メチル１４ｄ　（２２５ミリモル）に溶解し、
空温で１６時間放置した。反応溶液を減圧上濃縮し、残
）古をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール・塩化メチレン）にて精製し標記化合物１．２５
　Ｌｊ（収率１７％）を得た。

ＮＨＩＩ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．７０（８１１
，ｍ）、２．９０（３１１，ｂｓ）。

３．４２（２１１，ｂｓ）、４．２０（ＩＩＩ、ｍ）。

４．６０（６Ｈ，ｍ）、５．２０（１１１，ｄ、Ｊ−５
１１ｚ）、５．９８（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝５及び７１１
ｚ）、６．７７（２１１，ｂｓ）、６．８０（１１ｆ、
　ｓ）、　７．０３（Ｉｌｌ、　ｓ）、　７．１０〜７
．８０（２５１！、ｍ）、８．８６（１１１，ｂｄ。

Ｊ＝７１１２） （Ｃ）ペンツヒドリル　７−［（１）−２−シクロペン
チルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−（５，６−シヒ
ドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート−・ヨード塩
（８）で冑た化合物１．２５　ｇ（１，０７ミリモル）
をアセトン２５ｄ　（１，０７ミリモル）に溶解した後
、ヨウ化カリウム０．７１　ｇ（４，２８ミリモル）を
加え、０℃でアセチルクロライド０．１５　ｄ　（２，
１４ミリモル）を滴下した。反応溶液を０℃で１時間撹
拌した後、水冷したメタ重亜硫酸す］ヘリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し粗製の標記化合物残漬を精￥
Ｆｊ−Ｊることなく次工程に用いた。

（Ｄ）７−　［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロベシチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−（５，６−シヒドロキシー２−メチル−２
−イソインドリニウム）メチル−３−廿フエムー４−カ
ルボキシレート （Ｃ）で１ｑた残渣を塩化メチレン２−及びアニソール
２ｄに溶解した後、水冷下トリフルオロ酢酸５ｒｎＩｌ
を滴下した。反応溶液を１時間撹拌した後、減圧上濃縮
し残漬に酢酸エチル及び水を加えた。

水層を濃縮したのもＯＤＳカラムクロマトグラフィー　
（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ　：　３０％メタノール・水）で
精製し、標記化合物１９６ａｙ　（前工程からの収率３
０％）を１ｑた。

融点　　＝１５９℃（分解） １１１（ＫＢｒ）　　：　　３４２５，１７７５．１６
ｔ９　ｃｍ−１Ｎ）ＩＲ（ＣＦ３ＣＯＯＩ＋）δ：　　
１．４０（４１１，ｍ）、１．５１（４１１，ｍ）。

２．９７（３１１，ｂｓ）、３．４０（２１１，ｂｓ）
４、４７（７１１，ｎ）、　４．９０（ｉｌｌ、　ｄ、
　Ｊ＝５１１ｚ）、５．４８（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５及
び７ｔｌｚ）、６．４９（２ｔｌ、ｂｓ）、６．８９（
ＩＩＩ、　ｓ）、　８．１１　（ｉｌｌ、　ｂｄ、　Ｊ
＝７１１ｚ）参考例 ペンツヒドリル　３−ヨードメチル−７−［（２）−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート　１−オキサイド及び２−メチルイソイ
ンドリンを用い、実施例１〜３に記載したと同様な方法
で７−［（７）−２−（２−アミノデアゾール−４−イ
ル）−２−メ１〜キシイミノアセトアミド］　−３−（
２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートを得た。

融点　　＝１５０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　　：　　１７７０．１６６０．１６２
０．１５３０．１３４５゜１０３０ｃ！Ｒ−１ ＮＨＲ（Ｄ　２０）δ：　　３．２３（３１１，ｓ）、
３．９８（３１１，ｓ）、５．１６（ＩＩＩ、　ｄ、　
Ｊ−４，５１１ｚ）、　５．７６（１１Ｉ、　ｄ、　Ｊ
讃４、５１１ｚ）、　６．９３（ｌｔｌ、　ｓ）、　７
．３８（４１１゜ｂｓ） 発ｍ九里 本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陰性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
ザ、シュードモナス・セパシア、アネシトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示し、細菌感染症治
療薬として期待される。特に７位の側鎖として２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミ
ノアセチル基を有し、３位に２−メチル−５，６−ジ置
換イソインドリニウムメチル基を右づる化合物（実施例
１　（Ｅ）　、　２（Ｆ）　、　３（Ｃ）及び４（Ｄ）
）は強い抗菌活性を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾６は水
   素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾７は保護されたカ
   ルボキシル基により置換されていてもよい環状の低級ア
   ルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ又はＳ
   Ｏを示す）で表わされる化合物又はその塩を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なっ
   てもよく、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水
   酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ＾１＾１は水素
   原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応さ
   せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０、Ｒ＾１＾１およびＹは前記の意味を有し、Ｘ＾
   ■は陰イオンを示す）で表わされる化合物となし、これ
   を必要に応じ、メチル化及び／又は還元したのち、保護
   基を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていてもよ
   い環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は
   同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水酸基、
   メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合
   物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステルの
   製法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾６は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾
   ８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は同一でも異なってもよく
   それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メト
   キシ基又はアセトキシ基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で
   表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾７は保
   護されたカルボキシル基により置換されていてもよい環
   状の低級アルキル基を示す）で表わされるカルボン酸の
   反応性誘導体によりアシル化して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０及びＸ＾■は前記の意味を有する）で表わされる
   化合物となし、次いで保護基を除去することを特徴とす
   る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   の製法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   を有効成分として含有する抗菌剤。