JPS6226230A - 架橋化医用品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はコラーゲン又はゼラチンからなる医用材料をポ
リエポキシ化合物で処理して得た生体適金回の優れた架
橋化医用品に関する。

（従来の技術〕 コラーゲンは動物の結合組織を形成する主要な糖タンノ
ξり質であシ、それの熱変成したゼラチンと共に医用材
料としての応用が近年盛んに研究されている。殊にコラ
ーゲン又はゼラチンは生体適合性にすぐれているため生
体内に埋入して使用する医用品の材料として多（便用さ
れているが、コラーゲン又はゼラチンを用いて成形した
医用品は強度や柔軟性の点で問題があり、七のため物理
的強靭を向上したり、ま九生体内での分解速度を調整す
るために架橋処理が行なわれているが架橋剤としてけグ
ルタルアルデヒド、ホルムアルデヒドなどのアルデヒド
類やヘキサメチレンジイソシアナート、トリレンジイソ
シアナートなどのジイソシフレ アネート類が用いられるが、グルタルアルデヒドが最も
多く使用されている。しかしながらグルタルアルデヒド
で処理したものは柔軟性に乏しく、材料が茶褐色に変色
するなどの物理的問題があり、更にグルタルアルデヒド
同志が重合する性質があり生体内ＶＣＣ大入ｆ？：、場
合、重合しでいたものが徐々ＶＣ解重合を生じ長期間に
わたる細胞毒性が生体に悪影ｗｉ与える。したがってこ
のような多くの問題をもつグルタルアルデヒドに代る架
橋剤が強く求められて米た。

（解決しようとする問題点） 現在コラーゲンの架橋剤としてはグルタルアルデヒドが
最も多く使用されているが上述のような種々の欠点を有
するため本発明者らはこれに代る架橋剤について種々検
討した結果、ポリエポキシ化合物がコラーゲンの架橋剤
として優れていることを見出［２本発明を完成するに至
ったのである。

（問題点を解決するための手段） すなわち、本発明はポリエポキシ化合物で架橋したこと
を特徴とするコラーゲン又はゼラチンを構成成分とする
医用品であって、本発明の医用品とけ人工血管、創傷被
覆材、人工皮膚、止血は、人工尿管、癒着防止膜などの
治療剤のみならず、細胞培養用の基實や細胞組み込み型
の人工臓器などの医療に関する物品を指す総称である。

そして、本発明においてコラーゲン又はゼラチンを構成
成分とする架橋化医用品とはこれら医用品の主要構成々
分でめるコラーゲン又はゼラチン同志の架橋の他にコラ
ーゲ／又はゼラチンと他の生体成分例えばムコ多糖など
によって構成されている医用品の架橋やコラーゲン又は
ゼラチンと合成高分子材料とによって構成されている医
用品の架橋をも云うのであって、特にアミン基、ヒドロ
キル基、カルボキシル基等のエポキシ基と反応する基を
有する合成高分子材料にポリエポキシ化合物によってコ
シーゲ／又はゼラチンを架橋固定化するのに有利である
。しかして、本発明の医粗品はコラーゲン又はゼラチン
を主要構成成分とする医用材料より得た医用品をポリエ
ポキシ化合物の溶ｅ、に浸漬し九り、或はコ２−ゲ／又
はゼラチンを精製して得た可溶性コラーゲン又はゼラチ
ンの溶液にポリエポキシ化合物を添加後、成型加工した
りして医用品を架橋することができる。本発明で（！ｉ
用するポリエポキシ化合物とはグリコールのジグリシジ
ルエーテル、ポリオールのポリグリシジルエーテル、ジ
カルボン酸のジグリシジルエーテル等で特にポリエチレ
ングリコールジグリシジルエーテル構成成分であるコラ
ーゲン又はゼラチンとはコラゲナーゼ以外のタンＡり質
分解酵素によってテロペプチドを除去したアテロコラー
ゲンや皮膚や鮎から精製したコラーゲン又はこれらを変
性して得たゼラチン、或はコラーゲンやゼラチンを化学
修飾した例７ばアシル化コラーゲン、アシル化ゼラチン
、メチル化コラーゲン、メチル化ゼラチン、サクシニル
化コラーゲン、サクシニル化ゼラチン等である。

本発明の架橋化医用品の製造方法はコラーゲン又はゼラ
チンを構成成分とする医用品をポリエポキシ化付物の溶
液中に浸漬して架橋化を行うのである。しかしてポリエ
ポキシ化合物の溶媒としてはポリエポキシ化付物の一部
又は全部を溶解するものならいかなるものでもよく１例
えば、水、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−酪酸、１ｓｏ−
酪酸等が使用できるが、特に水を使用することが好まし
い。浸漬時の温度はコラーゲンの変曲＠度以下で行うの
が好ましく、通常３５℃以下が好ましく、浸漬時間とし
ては通常１時間ないし１０時間であり、ゼラチンについ
ては６０〜７０℃で２〜３時間である。

また筒用するポリエポキシ化合物溶液の９度としでは０
．０１〜２０重量％である。

本発明の他の架橋代入用品の製造方法はコライ／又はゼ
ラチンを充分子ｆ！！Ｌで得た可溶性コラーゲン又は可
溶性ゼラチンの溶液にポリエポキシ化合物を添加して得
た溶液を成型加工した後乾燥して架橋代入用品を製造す
る方法であって、コラーゲン又はゼラチンの溶媒として
は水、希酸、中性塩水溶液等であシ、捷た所望に工りム
コ多糖であるヒアルロン酸等を添加する。ポリエポキシ
化合物の添加量としてけコラーゲン又はゼラチンに対し
て０．０１〜ｌＯｉ量チである。乙のようにして得た溶
液を流延、流し込み浸漬、等の成型手段に翫 よって所望の医用品を成形する。かくして得られた成型
品を風乾、又はコラーゲ／或はゼラチンの変性温間以下
の低温度で加熱乾燥することによって医用品を製造する
ことができる。

以下、実施例により本発明をざらに詳細に説明するが本
発明はこれらの例に限定されるものではない。

（実施例１） 犬から採取した内径６　Ｉｌｌ　＆ざ１０ｍの新鮮な尿
管を０．０１％フィシンに２４時間浸漬しコラーゲン以
外のタ／ノセク質を除去し、その後良く洗浄し友、ポリ
エチレングリコールジグリシジルエーテル（ナガセ化成
工業製ＥＸ−８６１）１０ｔとＮａＣＬ　１０　ｔ　′
ｆ：０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ溶液８０ｆＩＩＣ浴解し、こ
の溶液に尿管を浸漬し、３０℃で１０時間反応させ友。

この後良く水洗しｖ７０％エタノールに保存することに
より本発明の架橋化医用材料である人工血管を得た。こ
の人工血管を犬の大動脈に移植したところ組織とのなじ
みが良く、１週間以内に内皮細胞におおわれ、順調な治
ｆＩｉ、を示した。

（実施例２） 牛の真皮からペプシ／で抽出したテロペプチドをもたな
い可溶化コラーゲ／であるアテロコラーゲ／のε−ＮＨ
，基を無水コハク酸で化学修飾したサクシニル化アテロ
コラーゲン（高所製アテロコラーゲン５Ｓ）２ｆを１０
０−の水（ｐＨ７，４）に溶解しｆｃ、この溶液に０．
１２のグリセロールｔｍ加混合しｆＣ６ポリエステル繊
維で編んだ人工血管（内径６鱈長ざ１０ｃｍ）の内腔に
サクシニル化アテロコラーゲンの溶液を注入し、１００
ｗＨｆの王をかけた後溶液をとシ除き風乾した。この操
作を１０回繰シ返し、チューブの内腔にコラーゲｙ層を
形成させた。ポリエチレングリコールジグリンジルエー
テル１０２（ナガセ化成工業ａｇｘ−８１０）’ｉ水９
０ｆＶＣ溶解しＩ　ＮＨＣｌでｐＨｔ２．０に調整した
。この溶液にチューブを浸漬し、３０℃で１時間反応さ
せ、この後良く水洗し、７０％エタノールに保存し友、
このチューブは、コラーゲン誘導体と合成高分子からな
る本発明の架橋化医用材料であり、人工血管として利用
できる。この人工血管を犬の大動脈に移植したところ血
栓は形成されず順調な治癒を示しｆＣ。

（実施例３） アテロコシーゲ／２Ｆ（高所製）に１００ｒｎｔの水を
加え、ｌ　ＮＨＣｌでｐＨ３に調整ｉ−良く溶解【７た
。

この溶液に、ムコ多糖であるヒアルロン酸１０■をコン
ドロイチン硫酸１００ηを加え良く溶解した。このコシ
ーゲンームコ多糖混合溶液に、ｔ？　ＩＪエチレングリ
コールジグリシジルエーテル（ナガセ化成工業ｆＢＥＸ
−８６１）０．３ＢＹ’ｆｆ加え良く溶解し、１１０Ｘ
１０Ｘ１ｔのアルミ製容器に流し込み凍結乾燥しスポン
ジを作った。ンルビトールジグリシジルエーテル（ナガ
セ化成工業製、　ｉ＞ｘ−６１４Ｂ）２０ｆとＮ５Ｃｔ
　２０　ｙと水１６０ｆｉＣ溶解しこの溶液にスポンジ
を浸漬し、３０℃で２４時間反応させた。その後良く水
洗し再び凍結乾燥スホ７　’）ｆ）上Ｖｃクラット表皮
細胞を播徨し、その直後にラット皮膚完全欠損部に移植
したところ、良く生着し、表皮が再成し友、このスポン
ジは本発明の架橋化医用材料である細胞組み込み型人工
臓器の一種である。

（実施例４） アテロコラーゲン０．３９　（高所製）に１００−の水
を加えＩ　ＮＨＯ４でｐＨ３に調整し良く溶解した。

この溶液１ｄｋ内径１０ｃｒｎのプラスチックシャーレ
（ファルコン製）に流し込み良く風乾した。更にこの容
器の上から実施例１で使用したポリエチレングリコール
ジグリシジルエーテル−１０％Ｎａ０１　溶液を１０ｓ
ｔ／流し込み３０℃で２４時間反応させた。この後良く
水洗し風乾することにより。

本発明の架橋化医用材料である細胞培養用基質を６条 得た。この容器の上にヒトの懺維芽細胞を培養したとこ
ろ細胞との親和性が良く増殖率も優れていた。

（実施例５） ゼラチン１０Ｆを１００−の水で９０℃に加熱して溶解
した。この溶液を多孔質ポリテトラフルオロエチレン製
のチューブ（内径６０長さ２０　ｃｍ　）に注入し、　
　１００　ｍＨｙの空気圧をかけ（９０℃）その後、余
分な液を捨てた。次にポリエチレングリコールジグリシ
ジルエーテル（グリコールの重会度２２のものナガセ化
成）１０％濃度（ｐＨ１３７を注入し、８０℃で２時間
反応させた。水で良く水洗し、５％グリセリン溶液に１
時間浸漬後、風乾した。以上により本発明の人工血管を
得た。この人工血管を犬の胸部大動脈に移植したところ
順調な治癒を示した。

（効果〕 本発明はコラーゲン又はゼラチンを構成成分とする生体
適せ性の優れ−た医用品をポリエポキシ化合物で架橋し
たことにより適度の強度及び柔軟性を有する医用品を得
ることができると共に従来。

架橋剤として使用しているグルタルアルデヒドの場せの
ような生体に対する悪影響を与えることなく優れた架橋
化医用品を提供することができる。

出　願　人　　　株式会社　高　　　研代　　理　　人
　　　１）　中　　　　　　宏手絖補正蓄 昭和ｌ４年１月１４日 ％奸庁長官宇買道部殿 り事件の表示 昭和６０年特許ＩＩ　第１６３０２８号２、発明の名称
　　架橋代入用品 ＆補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　束Ｑ＠新宿区下洛合３丁［ｊ５−１８氏　名（
名称）株式会社　高　　研 代理者　秋　山　太一部 屯代理人〒１０５ 住　所　東ポ都港区虎ノ門二丁目５番５号６、補正によ
り増力口する発明のｅ、すし７、補正の対象 明細薔、特許請求の範囲及び発明の詳細な説明の欄＆補
正の内容 Ｌ　＃ｊ奸計ｉ求の範囲全別紙のとおり補正する。

２　明細舊３頁１行目「医用品に関する。」紫「医用品
及び高分子材料にポリエポキシ化合物で架橋を導入し、
生体Ｉｊ合性に浸れた架橋化医用品を得る架橋化医用品
の＃遣方法に関する。」と補正する。

３、　明細書３頁３〜５行目「コラーゲン・・・と共に
」を「天然高分子や合成高分子及びこれらの複合物は、
」と補正する。

４、同頁９行目「ゼラチン」の次に、「すどの天然高分
子や合成高分子及びこれらの複合物」全挿入する。

ａ　　ＢＪ１＄＃４Ｊｊ７行目ｒ：７ラ−１’７Ｊ’ｔ
ｒ１２１’ｌｌ１％分子材料」と補正する。

６、　同頁１１行目「コラーゲン」ヲ「医用高分子材料
特にコラーゲン」と補正する。

７、明細−耳５貞８行目「ヒドロキル基」ヲ「ヒドロキ
シル基」に補正する。

＆　明細曹６頁１４〜１５行目「コラーゲン又はゼラチ
ン全構成成分とする」を［天然高分子又は合成高分子及
びこれらの複合物からなる」と補正する。

ぐ２ ９、　同頁２０行目「ブチアルコール、ｎ　−ｍ１ｌｌ
ｆｆｉＪを「プ枦浮ルコール、メタノール、エタノール
。

ｎ−酪ば」と補正する。

１０、明細畜７頁１行目「水金使用」ｔ「水又は、エタ
ノール全使用」と補正する。

１１、同頁２♂謂ζラーゲン・・・好ましくＪｔｒｚ。

℃〜８０℃であるが、コラーゲンなどのタンパク質は」
と補正する。

１２、同頁４行目ｒｌｏ時間であり、」を「１０時間で
ある。」と補正し又、４〜５行目の「ゼラチン・・・２
〜３時間である」を削除する。

１３゜同頁８〜１０行目「コラーゲン又は・・・ゼラチ
ンの暦？ｆｆ１Ｊｔ−ｒ天然高分子又は合成高分子及び
これらの、混合物からなる溶液及び分散液」と補正する
。

１４、同頁１２〜１３行目「コラーゲン又はゼラチのＪ
ｕｌ”ｒ天然高分子又は合）ｙ、高分子及びこれらの混
合物の」と補正する。

１５、同頁１４行目「溶液等であり、」を「溶液等でろ
る。」と補正し、１４〜１５行目「また所望により・・
・添加する」を削除する。

１６、同頁１６行目「コラーゲン又はゼラチン」を「こ
れらの溶液又は分散液」と補正する。

１７、同頁１７行目ｒ　０．０　ｉ　Ｊ全ｒ　Ｏ，００
１Ｊと補正する。

１８．７頁２０行目〜８頁１λ行目「コラーゲン・・・
低温度で」全削除するヶ １９、明細書８頁３行目に次の文章？挿入する。

「本発明の架橋化上用品の製遺方法金適用できる天然高
分子材料は、コラーゲン、ゼラチン、アルプミ／、フィ
ブリンなどのタンノぞり質やセルロース、アルギン酸、
キトサン、デキストランなどの多糖体であシ、また、合
成高分子材料としては、２−ヒドロキシエチルメタクリ
し・−ト、ポリビニルアルコール、ボリメ、チルメタア
クリし・−トの部分加水分解吻、ポリアミノ酸であるが
、エポキシ基と反応し侍るアミノ基、カルボキシル基、
ヒドロキシル基寺全もち、生体適合性のあるものならい
かなるものでも良い。」２０、同１２頁７行目に矢の文
章全挿入する。

「（実施例６ン 血清アルブミンの粉末１０　ｆｆｆｉｌ　ＯＯ−の水に
溶解した。このアルブミン溶ｆｆ’にポリエステル繊維
全編んで作った人工血管（内径６　ｍ　、長さ１０　ａ
ｍ　）の内腔に圧入し、よく含浸させたあと余分な溶液
を捨てて凍結乾燥した。ポリエチレングリコールジグリ
シクルエーテル１０ｆ’に９０−のエタノールに溶解し
、この溶液にアルブミンを含浸させた人工血管全浸漬し
、３０℃で１時間処理した。矢に良く水洗し凍結乾燥す
ることにより、アルブミンにより抗血栓性全付与した人
工血管を得た。この人工血管を大の大動脈に移植したと
ころ３血栓は形成されず順調分子又は合成高分子及びこ
れらの複合物、特に」を挿入する。

（以上） （ｖ１５も） ２特許請求の範囲 １、　ポリエポキク化合物で架橋したこと全特徴とする
コラーゲン又はゼラチンヲ講成成分とする生体適合性の
優れた架橋化上用品 λ　架橋化上用品が人工血管である特許請求の範囲第１
項記載の架橋化上用品 １　架橋化上用品が人工皮膚である特許請求の範囲第１
項記載の架橋化上用品 ４、　架橋化上用品が細胞まｆｃは組織を培養する細胞
培養用基質である％ｆＦ請求の範囲第１項記載の架橋化
上用品 ５、架橋化上用品が細胞組み込み型人工臓器である特許
請求の範囲第１項記載の架橋化上用品 ６、　架橋化上用品の構成成分であるコラーゲンがコラ
ーゲン又はコラーゲン誘導体である特許請求の範囲第１
項ないし第５項記載の架橋化上用品 ７、　架橋化上用品の構成成分であるコラーゲンがムコ
多糖を含むコラーゲンである特ｒＦＦ請求の範囲第１項
ないし第５項記戦の架橋代入用品 ＆　ポリエポキシ化合物がポリエチレ・ングリコールジ
クリシジルエーテルである待Ｒ、：ｉｎ求の範囲第１項
記載の架橋代入用品 ９、生体適合性を有する扁分子材料全ポリエポキシ化合
物の溶液中に浸漬して架橋化全行うことを特徴とする架
橋代入用品の製造方法１０、生体適合性を有する高分子
材料の溶液又は分散液に架橋剤としてポリエポキシ化合
’−１ｙｌｋ添加後、得られた＠′ｆＬを成型加工する
こと全特徴とする架嘴代入用品の製造方法」 （以上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ポリエポキシ化合物で架橋したことを特徴とするコ
   ラーゲン又はゼラチンを構成成分とする生体適合性の優
   れた架橋化医用品 ２、架橋化医用品が人工血管である特許請求の範囲第１
   項記載の架橋化医用品 ３、架橋化医用品が人工皮膚である特許請求の範囲第１
   項記載の架橋化医用品 ４、架橋化医用品が細胞または組織を培養する細胞培養
   用基質である特許請求の範囲第１項記載の架橋化医用品 ５、架橋化医用品が細胞組み込み型人工臓器である特許
   請求の範囲第１項記載の架橋化医用品 ６、架橋化医用品の構成成分であるコラーゲンがコラー
   ゲン又はコラーゲン誘導体である特許請求の範囲第１項
   ないし第５項記載の架橋化医用品 ７、架橋化医用品の構成成分であるコラーゲンがムコ多
   糖を含むコラーゲンである特許請求の範囲第１項ないし
   第５項記載の架橋化医用品 ８、ポリエポキシ化合物がポリエチレングリコールジク
   リシジルエーテルである特許請求の範囲第１項記載の架
   橋化医用品 ９、コラーゲン又はゼラチンを構成成分とする医用品を
   ポリエポキシ化合物の溶液中に浸漬して架橋化を行うこ
   とを特徴とする架橋化医用品の製造方法 １０、可溶性コラーゲン又は可溶性ゼラチンの溶液に架
   橋剤としてポリエポキシ化合物を添加後、得られた溶液
   を成型加工することを特徴とする架橋化医用品の製造方
   法