JPS6225656B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は２―ヒドロキシ―５―フエニルアゾ
安息香酸誘導体及びその医薬組成物、特に潰瘍性
大腸炎治療用組成物に関する。 潰瘍性大腸炎は増加しつつある疾患であるが、
この疾患に対する唯一の満足すべき治療法は、次
の構造式： のサラゾピリンの投与だけである。 しかし、サラゾピリンの一つの重大な欠点は、
腸器官中で分解されスルフアピリジンとなり望ま
しくない副作用を起すことである。さらにサラゾ
ピリンは水に不溶性でもある。 この発明の発明者は、サラゾピリンのピリジル
スルフアモイル分子をある種の非複素環の有機基
で置換すると、その化合物が潰瘍性大腸炎の治療
に非常に有用であり、腸器官中で分解する際、望
ましくない代謝生成物を生成しないという大きな
利点を有する化合物類が得られることを見出し
た。さらにその化合物類の多くは水溶性であり、
投与しやすいという利点を有し、且つその急性毒
性は著しく低いものである。 この発明は、一般式（）： 〔式中Ｘはスルホニル基又はカルボニル基；Ｒ
は式―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中Ｙとｎは後述）で任
意に置換されたフエニル基であるか又は式： ―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中、Ｙはヒドロキシ基、
非置換もしくはアルキル化（ただし、アルキル分
子は６までの炭素原子を有する）されたアミノ
基、カルボキシ基又はスルホン酸基；ｎは１〜６
であり、アルキレン基の中の一つもしくはそれ以
上の水素原子は非置換もしくはアルキル化（ただ
し、アルキル分子は６までの炭素原子を有する）
されたアミノ基もしくはアルキル基（ただし、ア
ルキル分子は６までの炭素原子を有する）で置換
していてもよい。）で表される基である。但しＲ
―NH―Ｘ―は基―CO―NH―CH₂―COOH以外
の基とする）の２―ヒドロキシ―５―フエニルア
ゾ安息香酸誘導体又はその非毒性の医薬的に受容
な塩類、並びにこれらの化合物の少なくとも１種
と、医薬的に受容な固体もしくは液体の希釈剤も
しくは担体を含有する医薬組成物を提供するもの
である。 この発明による化合物中の置換されたアミノ基
としてはモノ又はジアルキルアミノ基で、またそ
のアルキル分子は６までの炭素原子を有し好まし
いのは炭素原子数３までのものであり、特に好ま
しいのはメチル基とエチル基である。 またこの発明は、一般式（）： （式中、Ｒ及びＸの定義は前記と同一） で表されるアミンをジアゾ化し、次いでサリチル
酸とカツプリングさせて式（）の化合物とし、
これを必要に応じて非毒性の無機又は有機の塩基
で塩とすることよりなる２―ヒドロキシ―５―フ
エニルアゾ安息香酸誘導体、及びそれらの塩類の
製造法を提供するものである。 以下、実施例にてこの発明を例証する。 実施例 １ (a) アセトン500ml中に、Ｎ―アセチルスルフア
ニリル クロリド100ｇ、硫酸アニリン80ｇ及
び炭酸ナトリウム80ｇを混合し、５時間撹拌し
ながら還流下加熱し、冷却後、希塩酸及び氷の
混合物中に加えた。得られた沈殿物を去し、
水とジエチルエーテルで洗浄し、50℃で減圧乾
燥してほぼ純粋なＮ―アセチルスルフアニリル
アニリド110ｇ（融点：212〜215℃）を得た。 (b) 150ml塩酸水溶液（体積比１：１）中で100ｇ
のＮ―アセチルスルフアニリルアニリドを３時
間還流下加熱した。冷却後、反応混合物を水で
希釈し、さらに０℃まで冷却した。沈殿したス
ルフアニリルアニリド塩酸塩90ｇを取し、氷
冷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
（融点：191〜193.5℃） (c) 600mlのエタノール中に、スルフアニリルア
ニリド塩酸塩10ｇと濃塩酸10mlとを穏やかに加
温して溶解し、次いで５℃まで冷却し、10％亜
硝酸ナトリウム水溶液30mlを滴加した。反応混
合物を０〜５℃で１時間放置し、次いで過し
た。０〜５℃の温度を保持しながらその液
を、炭酸ナトリウム４ｇと水酸化ナトリウム７
ｇを含有し０℃まで冷却した水溶液100mlに５
ｇのサリチル酸を溶解した溶液中に滴加した。
この反応混合物を０℃で３時間放置し、さらに
PHを８以上に保ちつゝ20時間常温で放置した。
その後、ロータベーパ機（rotavapor
apparatus）で濃縮し、次いで酸性にした。得
られたガム状沈殿を分取し、数回水と共に沸騰
させ過剰のサリチル酸を除去した。残留物をジ
エチルエーテルに溶解し、そのエーテル溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、木
炭で処理した。過し、ジエチルエーテルを除
去した後、得られた粗生成物を最小量のアセト
ンに溶解し、さらにその10倍容量のジエチルエ
ーテルを加えた。冷却して3.5ｇの５―（４―
フエニルスルフアモイルフエニルアゾ）―サリ
チル酸（融点：232〜234℃）を得た。 (d) 100mlのエタノールに11ｇの５―（４―フエ
ニルスルフアモイルフエニルアゾ）―サリチル
酸を混合し、１当量の水酸化ナトリウムを含有
するエタノール溶液で処理した。得られた溶液
を、30℃20mmHg下濃縮して小容積とし、その
後その濃縮液に同容量のジエチルエーテルを加
えた。冷却して５―（４―フエニルスルフアモ
イルフエニルアゾ）―サリチル酸ナトリウムを
沈殿させ、これを取し、ジエチルエーテルと
石油エーテル（沸点40〜60℃）で洗浄し、50℃
で減圧乾燥した。融点は257〜259℃で収量は12
ｇであつた。 実施例 ２ (a) 塩酸20mlと水200mlとの混合液に22ｇの４―
アミノ馬尿酸を溶解し、０℃に冷却後、撹拌し
ながら10％亜硝酸ナトリウム水溶液80mlを滴加
した。反応混合物を１時間撹拌後、この反応混
合物に、炭酸ナトリウム15ｇを含有する２規定
水酸化ナトリウム水溶液150mlにサリチル酸14
ｇを溶解し０℃に冷却した溶液を滴加した。そ
の反応混合物を常温で一夜放置し、次いで氷と
希塩酸との混合物中に注加した。得られた微細
な沈殿物を沸騰している酢酸エチルで抽出し、
その溶液を木炭で処理した。過後、液から
溶媒を留去し、残留物を沸騰エタノールから再
結晶し、30ｇの５―（４―カルボキシメチルカ
ルバモイルフエニルアゾ）―サリチル酸（融
点：260〜262℃）を得た。 (b) 温エタノール500mlに、５―（４―カルボキ
シメチルカルバモイルフエニルアゾ）―サリチ
ル酸11ｇを溶解し、２当量の水酸化ナトリウム
を含有するエタノール溶液で処理し、得られた
沈殿物を別し、エタノールとジエチルエーテ
ルで洗浄し、50℃で減圧乾燥した。12.5ｇの５
―（４―カルボキシメチルカルバモイルフエニ
ルアゾ）―サリチル酸ジナトリウム塩（融点：
360℃以上）を得た。 実施例 ３ 2.5N塩酸40mlと2.5N硫酸10mlとの混合液にア
ミノ馬尿酸9.71ｇを溶解し、さらに50ｇの氷を加
えた。亜硝酸ナトリウム3.5ｇの水（15ml）溶液
を０℃で中断せずに加えた。なお、この反応混合
物は注加している間、充分撹拌した。０℃で75分
保持した後、この反応混合物を、5Nの水酸化ナ
トリウム水溶液の９容量部と5Nの炭酸ナトリウ
ム水溶液の１容量部との混合物の37ml中に6.9ｇ
のサリチル酸を溶解した溶液に、氷を加えて温度
を０℃に保ちながら加えた。 15分後、5N塩酸の４容量部と5N酢酸の１容量
部との混合液23mlを、撹拌しながら徐々に加え
た。得られた沈殿物を別し、蒸留水で洗浄し、
80℃で減圧乾燥して５―（４―カルボキシメチル
カルバモイルフエニルアゾ）―サリチル酸（17.2
ｇ、理論値の100％）を得た。得られた生成物は
80％酢酸、含水アセトン又は含水ジメチルホルム
アミドから再結晶可能であつて、少なくとも99％
の純度の黄色結晶性の生成物（融点：260〜262
℃）を80〜95％の収率で得た。 実施例 ４ (a) 水酸化ナトリウム65ｇを含む500mlの水にβ
―アラニン70ｇを溶解した溶液に、撹拌しなが
ら、微粉化した４―ニトロベンゾイルクロリド
125ｇを少しずつ加え、５℃に冷却した。その
反応混合物を３時間撹拌し、次いで氷と塩酸と
の混合物に加えた。得られた沈殿物を取し、
水で洗浄し、吸引乾燥した。この乾燥生成物を
熱アセトンから再結晶して融点164〜166℃の４
―ニトロベンゾイル―β―アラニン130mgを得
た。 (b) 微粉末の４―ニトロベンゾイル―β―アラニ
ン15ｇの200mlエタノールによる懸濁液を、緩
和に冷却しながら５％パラジウム―炭１ｇの存
在下水素雰囲気下で撹拌した。水素の吸引が終
つた後、反応混合物を過し液を少容量まで
濃縮した。ジエチルエーテルを加え、冷却する
ことによつて４―アミノベンゾイル―β―アラ
ニンを得た。収量は11.5ｇで融点は156〜158℃
であつた。 (c) ４―アミノベンゾイル―β―アラニン8.8ｇ
を12mlの塩酸と共にトリチユレートし、得られ
たペーストを水100mlに溶解した。この溶液を
―５℃に冷却し、撹拌しながら、亜硝酸ナトリ
ウム（３ｇ）の水（20ml）溶液の０℃まで冷却
したものを滴加した。そのジアゾ化した溶液を
０℃で１時間放置し、次いで、−５℃で、水酸
化ナトリウム3.6ｇと炭酸ナトリウム７ｇを含
有する水（70ml）溶液に６ｇのサリチル酸を溶
解した溶液に滴加した。この最後の反応混合物
のPHを約８に調節し、２〜３時間撹拌後、希塩
酸と氷との混合物中に注加した。得られた沈殿
物を取し、水で洗浄後、吸引乾燥した。熱エ
タノールから再結晶し、融点254〜255℃の５―
（カルボキシエチルカルバモイル―４―フエニ
ルアゾ）―サリチル酸の11.9ｇを得た。 この遊離酸の10.7ｇを温エタノール300ml中
に溶解し、エタノール25mlに水酸化ナトリウム
2.4ｇを溶解した溶液で処理した。得られた沈
殿物を取し、エタノールとジエチルエーテル
で洗浄し、50℃で減圧乾燥し、融点350℃以上
の５―（カルボキシエチルカルバモイル―４―
フエニルアゾ）―サリチル酸ジナトリウム塩の
11.5ｇを得た。 実施例 ５ (a) 水酸化ナトリウム８ｇの水（50ml）溶液にタ
ウリン12.5ｇを溶解し、これに微粉末化した４
―ニトロベンゾイル クロリド20ｇを少しずつ
加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、次い
で酸性とした。沈殿した４―ニトロ安息香酸を
過し、液を15mmHgの減圧下蒸発乾燥し
た。残留物を沸騰エタノールで抽出し、次いで
その抽出物を冷却して融点278〜280℃の４―ニ
トロベンゾイルタウリンを23.6ｇ得た。 (b) 水100mlに４―ニトロベンゾイルタウリン17
ｇを溶解した溶液を５％パラジウム―炭１ｇの
存在下水素雰囲気下で水素の吸収が終るまで撹
拌した。次いでその反応混合物を過し、液
を塩酸20mlと混合し、得られた塩酸塩の懸濁液
を−５℃まで冷却した。この懸濁液を、亜硝酸
ナトリウム５ｇの水（30ml）溶液に、撹拌しな
がら滴加した。このようにして得られたジアゾ
化溶液を30分間撹拌し、次いで、水酸化ナトリ
ウム11ｇの水（100ml）溶液にサリチル酸9.5ｇ
を加えこれを−２℃に冷却した液に加えた。こ
の混合物を３時間撹拌し、氷と塩酸15mlとの混
合物に注加し、０℃で30分間撹拌した。得られ
た沈殿物を取し、氷冷水で洗浄した。20％水
性エタノールから再結晶し、融点350℃以上
（分解）の５―（スルホエチルカルバモイル―
４―フエニルアゾ）―サリチル酸18.2ｇ得た。 実施例 ６ (a) 10％水酸化ナトリウム水溶液120mlに10mlエ
タノールアミンを加えた溶液を５℃に冷却し、
この溶液に微粉末化した30ｇの４―ニトロベン
ゾイルクロリドを少しずつ加えた。その反応混
合物を24時間撹拌し、過した。主にビス―
（４―ニトロベンゾイル）―エタノール―アミ
ンからなる固体を得、これを24時間常温下４％
水酸化ナトリウムの水性エタノール溶液の200
mlで加水分解した。その反応混合物を上記液
に加え、酸性とし、沈殿した４―ニトロ安息香
酸を取した。液を濃縮し、沈殿したＮ―４
―ニトロベンゾイルエタノールアミン13ｇを単
離した。その母液を蒸発乾固し、残留物をエタ
ノールと共に沸騰させた。そのエタノール抽出
物を濃縮することによつて融点134〜135℃の生
成物をさらに5.3ｇ得た。 (b) 400mlのエタノールにＮ―４―ニトロベンゾ
イルエタノールアミン21ｇを溶解した溶液を、
５％パラジウム―炭１ｇの存在下水素雰囲気下
で水素の吸収が終るまで撹拌した。触媒を去
し、そのエタノール溶液を蒸発乾固し、徐々に
固体化する粘稠な油状物を得た。薄層クロマト
グラフイは得られたＮ―４―ニトロベンゾイル
エタノールアミンが99％以上の純度を有するこ
とを示した。これをそのまゝ次の合成工程に用
いた。 (c) 塩酸20mlと水150mlとの混液にＮ―４―アミ
ノベンゾイルエタノールアミン16ｇを溶解した
溶液を−５℃に冷却し、撹拌しながら、これに
亜硝酸ナトリウム７ｇの水（50ml）溶液を滴加
した。この反応混合物をさらに１時間撹拌し、
次いでサリチル酸13ｇを含む10％水酸化ナトリ
ウム水溶液120ml中に滴加した。この反応混合
物を３時間撹拌し、得られた沈殿物を取し、
氷冷水で洗い、吸引乾燥した後、熱エタノール
から再結晶して融点286〜288℃（分解）の５―
（４―ヒドロキシエチルカルバモイルフエニル
アゾ）―サリチル酸ナトリウム11ｇを得た。 このナトリウム塩を除去した液を酸性と
し、得られた沈殿物を取し、水で洗浄し、吸
引乾燥後、酢酸エチル―メタノール（容量比
２：１）中で木炭で処理し、濃縮して融点225
〜226℃（分解）の５―（４―ヒドロキシエチ
ルカルバモイルフエニルアゾ）―サリチル酸
2.7ｇを得た。この生成物はそのナトリウム塩
から再生した遊離酸とすべての点で同一の化合
物であつた。 実施例 ７ (a) 10％水酸化ナトリウム水溶液65mlにアラニン
７ｇを溶解した溶液を撹拌しながらこれに微粉
末化した４―ニトロベンゾイルクロリド12.5ｇ
を少しづゝ加えて処理した。その反応混合物を
５℃で20時間撹拌し、酸性とし、沈殿物を分離
し、水で洗浄後、吸引乾燥した。アセトン―ジ
エチルエーテル（容量比２：１）から分別再結
晶を繰り返し、融点199〜200℃の４―ニトロベ
ンゾイルアラニンを得た。 (b) エタノール50ml中の４―ニトロベンゾイルア
ラニン２ｇを５％パラジウム―炭0.2ｇの存在
下水素添加した。触媒を除去し、溶媒を除去
し、得られた固体をエタノール―ジエチルエー
テル（容量比１：２）から再結晶し、融点198
〜199℃の４―アミノベンゾイルアラニンを得
た。 (c) 1N塩酸15mlに４―アミノベンゾイルクロリ
ド0.8ｇを溶解した溶液を−５℃まで冷却し、
10％亜硝酸ナトリウム水溶液５mlで30分間ジア
ゾ化した。次いでこの反応混合物を、水酸化ナ
トリウム0.8ｇと炭酸ナトリウム0.5ｇとを含む
水15mlにサリチル酸0.7ｇを溶解した溶液に加
えた。２時間後、その反応混合物を酸性とし、
得られた沈殿物を分離して、酢酸エチルに溶解
した。この溶液を洗浄し、乾燥し、木炭処理を
した。この溶液を濃縮し冷却して、融点252〜
254℃の５―（α―メチルカルボキシメチルカ
ルバモイル―４―フエニルアゾ）―サリチル酸
0.9ｇを得た。 実施例 ８ (a) アセチルスルフアニリル クロリド20ｇを５
℃で少しずつ、10％水酸化ナトリウム水溶液に
４―アミノフエニル酢酸15ｇを溶解した溶液に
撹拌しながら加えた。その反応混合物をさらに
４時間撹拌し、次いで希塩酸と氷との混合物に
加えた。得られた沈殿物を分離し、酢酸エチル
中に入れ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、
アセチルスルフアニリル―４―（カルボキシメ
チル）―アニリド22ｇを得た。 (b) 5N塩酸７ml中にアセチルスルフアニリル―
４―（カルボキシメチル）―アニリド3.5ｇを
混合し、２時間還流しながら加熱し、冷却し、
20mlの氷水で希釈して−５℃に冷却した。この
液に10％亜硝酸ナトリウム水溶液８mlを加え、
30分後、このジアゾ化された溶液を、０℃以下
に冷却した水酸化ナトリウム２ｇと炭酸ナトリ
ウム２ｇとを含有する水溶液20mlにサリチル酸
1.4ｇを加えた液に加えた。この反応混合物を
２時間撹拌し、次いで塩酸と氷との混合物に加
えた。得られた沈殿物を分離し、酢酸エチルに
溶解して、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、木
炭処理した。過した溶液を濃縮し、その液
に同量のジエチルエーテルを加え、所望の生成
物を徐々に結晶化させ、３ｇの５―〔（４―カ
ルボキシメチルフエニル）―スルフアモイル―
４―フエニルアゾ〕―サリチル酸（融点：252
〜254℃）を得た。 実施例 ９ (a) 10％水酸化ナトリウム水溶液60mlに６―アミ
ノヘキサン酸12ｇを溶解した溶液に、微粉末化
した４―ニトロベンゾイルクロリド９ｇを少し
ずつ加えて処理した。４時間後、その反応混合
物を希塩酸と氷との混合物に加えた。得られた
沈殿物を分離し、水で洗浄し、アセトンから再
結晶して、12.6ｇの（４―ニトロベンゾイル）
―６―アミノヘキサン酸（融点148〜150℃）を
得た。 (b) エタノール150mlに（４―ニトロベンゾイ
ル）―６―アミノヘキサン酸６ｇを溶解した溶
液を、５％パラジウム―炭0.5ｇの存在下、反
応が完了するまで水素添加をした。触媒と溶媒
を除去後、残留物をエタノール―ジエチルエー
テル（容量比１：１）から結晶化し、（４―ア
ミノベンゾイル）―６―アミノヘキサン酸（融
点132〜134℃）を4.7ｇ得た。 (c) 2N塩酸15mlに（４―アミノベンゾイル）―
６―アミノヘキサン酸2.5ｇを溶解した溶液を
−５℃に冷却し、撹拌しながら、この溶液に10
％亜硝酸ナトリウム水溶液８mlを滴加して処理
した。この反応混合物を30分間撹拌し、−５℃
で、水酸化ナトリウム２ｇと炭酸ナトリウム１
ｇを含む水20mlにサリチル酸を加えた液に加え
た。３時間後、その反応混合物を酸性とし、得
られた沈殿物を遠心分離し、その沈殿物を酢酸
エチルに溶解し、洗浄し、乾燥し、少量まで濃
縮した。冷却して、５―（カルボキシペンチル
カルバモイル―４―フエニルアゾ）―サリチル
酸（融点238〜239℃）を2.7ｇ得た。 実施例 10 (a) 硫酸銅13ｇの水（60ml）溶液と水酸化ナトリ
ウム２ｇの水（30ml）溶液とを同時に、リジン
7.5ｇの水（50ml）溶液に加え、次いで10％炭
酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えた。沈殿し
た塩を去し、青色液を、激しく撹拌しなが
ら７ｇの４―ニトロベンゾイルクロリドを含む
アセトン（50ml）溶液に加えた。その反応混合
物を20時間撹拌し、得られた沈殿物を取し、
水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄
し、50℃で減圧乾燥し、δ―（４―ニトロベン
ゾイル）―リジンの銅塩を得た。 (b) δ―（４―ニトロベンゾイル）―リジンの銅
塩７ｇの水30mlによる懸濁液を完全に溶解する
まで塩酸６mlと共に撹拌した。硫化水素を１時
間通過させ、次いで沈殿した硫化銅を去し
た。液を蒸発乾固し、残留物をメタノール性
塩化水素20ml中に入れ、還流させながら３時間
加熱した。この反応混合物を冷却し水で希釈
し、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出して、黄色油状のδ―（４―ニトロ
ベンゾイル）―リジンメチルエステル4.8ｇを
得た。 (c) ヨウ化メチル２mlとアセトン0.2mlとからな
る溶液にδ―（４―ニトロベンゾイル）―リジ
ンメチルエステル１ｇを溶解した溶液を20時間
常温下放置した。その時のNMRは反応が完了
したことを示した。揮発性の物質類を蒸発さ
せ、油状のδ―（４―ニトロベンゾイル）―
α，α―ジメチル―リジン メチルエステルを
得た。 (d) δ―（４―ニトロベンゾイル）―α，α―ジ
メチルリジンメチルエステル１ｇの20mlエタノ
ール溶液を水素の吸収が終るまで５％パラジウ
ム―炭0.1ｇ存在下水素添加を行つた。触媒を
去し、液を蒸発乾固した。残留物を2N塩
酸５mlに入れ、−５℃に冷却し、10％亜硝酸ナ
トリウム水溶液2.5mlで処理した。30分間放置
後、その透明な溶液を、−５℃で、1N水酸化ナ
トリウム水溶液20mlにサリチル酸0.5ｇを溶解
した溶液に加えた。次いで20℃で３時間放置
後、その反応混合物を酸性とし、ジエチルエー
テルで抽出して未反応のサリチル酸を除去し
た。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液を加え
てPH７に調節し、得られた溶液を蒸発乾固し
た。さらに残留物にトルエンを加え続いてその
トルエンを蒸発させることによつて乾燥し、次
いでその残留物をメタノールで抽出した。その
メタノール溶液を少容量に濃縮した。ジエチル
エーテルを加え冷却後、５―（α―ジメチルア
ミノカルボキシペンチルカルバモイル―４―フ
エニルアゾ）―サリチル酸ジナトリウム塩（融
点210℃以上、分解）を析出させた。 実施例 11 (a) 30mlＮ，Ｎ―ジエチルエチレンジアミンの水
（100ml）溶液を撹拌しながら、これに微粉末化
した４―ニトロベンゾイルクロリド15ｇを少し
ずつ加え処理した。その反応混合物を20時間撹
拌し、得られた沈殿物を取し、水と炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、石油エーテル―ジエチ
ルエーテル（容量比１：１）から結晶化し、
Ｎ，Ｎ―ジエチル―（４―ニトロベンゾイル）
―エチレンジアミン（融点49〜51℃）を６ｇ得
た。 (b) エタノール40mlにＮ，Ｎ―ジエチル―（４―
ニトロベンゾイル）―エチレンジアミン５ｇを
溶解した溶液を反応が完了するまで５％パラジ
ウム―炭0.3ｇ存在下水素添加した。触媒と溶
媒を除去し、油状のＮ，Ｎ―ジエチル―（４―
アミノベンゾイル）―エチレンジアミン５ｇを
得た。 (c) 2N塩酸20mlにＮ，Ｎ―ジエチル―（４―ア
ミノベンゾイル）―エチレンジアミン2.35ｇを
溶解した溶液を−５℃に冷却し、10％亜硝酸ナ
トリウム水溶液８mlで処理した。その反応混合
物を30分間撹拌し、水酸化ナトリウム1.6ｇと
炭酸ナトリウム２ｇを含む水（20ml）溶液にサ
リチル酸1.4ｇを溶解した溶液に加えた。０℃
〜20℃で３時間保持した後、反応混合物に塩化
ナトリウムを加え、所望のジアゾ化合物を塩析
した。これを取し、水と熱メタノールで洗浄
し、乾燥して５―（ジエチルアミノエチルカル
バモイル―４―フエニルアゾ）―サリチル酸
（融点252〜254℃、分解）を2.3ｇ得た。 この発明の潰瘍性大腸炎治療用組成物は少なく
とも１種の式（）の化合物と固体又は液体の医
薬用担体とからなる。 経口投与用の固体組成物としては打錠剤、丸
剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。これら固体組
成物類中には、化合物（）の１種と炭酸カルシ
ウム、澱粉、アルギン酸又はラクトースのごとき
不活性希釈剤の少なくとも１種とが混合される。
またその組成物類は通常のプラクテイスと同じよ
うに、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えばス
テアリン酸マグネシウムのごとき滑剤を含有させ
てもよい。 経口投与用の液状組成物としては水及び流動パ
ラフインのごとき医薬分野で普通用いられる不活
性な希釈剤を含有する医薬的に受容な乳剤、液
剤、懸濁剤、シロツプ剤及びエリキシル剤が挙げ
られる。不活性希釈剤の代りに、このような組成
物に湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤及び矯味矯臭剤の
ごときアジバント類を含有させてもよい。 この発明の経口投与用組成物には、少なくとも
１種の式（）を含有し、希釈剤又は希釈剤を添
加又は添加しない、ゼラチンのような吸収されう
る物質のカプセル剤が含まれる。 この発明の組成物中の活性物質の百分率は、
種々変化させてもよいが、所望の治療効果をあげ
るのに適切な投与量が得られるような比率である
ことが必要である。一般に、この発明の製剤はヒ
トに対して経口又は非経口で投与され、１日当り
活性物質の500〜5000mg好ましくは500〜2000mgが
投与される。 次に、この発明の医薬組成物の実施例を示す。 実施例 12 下記成分を含有する600mgの錠剤を作製した。 ５―（カルボキシエチルカルバモイル―４―フ
エニルアゾ）サリチル酸ジナトリウム塩 500mg 澱粉 50mg ラクトース 45mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 実施例 13 下記成分を含有する450mgの錠剤を作製した。 ５―（４―カルボキシメチルカルバモイルフエ
ニルアゾ）―サリチル酸ジナトリウム 250mg 澱粉 100mg ラクトース 95mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 実施例12及び13の錠剤は、潰瘍性大腸炎の治療
用にヒトに投与するために作製したものである。 ５―（４―カルボキシメチルカルバモイルフエ
ニルアゾ）―サリチル酸ジナトリウム塩及び５―
（カルボキシエチルカルバモイル―４―フエニル
アゾ）―サリチル酸ジナトリウム塩の急性経口毒
性を確認する試験を、実験動物としてラツトとマ
ウスとを用いて行つたがその低毒性のために確認
できなかつた。上記のカルボキシメチル化合物を
マウスに３ｇ／Kg、ラツトに２ｇ／Kgの投与量で
投与した場合１例も死ななかつた。また上記カル
ボキシエチル化合物をマウスに４ｇ／Kg、ラツト
に２ｇ／Kgの投与量で投与した場合１例も死なな
かつた。 ウイスター（Wistar）系ラツト６匹を一群と
したいくつかの群を用いて、この発明の新規化合
物類がサラゾピリン（スルフアサラジン）と同じ
しかたで分解し５―アミノサリチル酸（５―
ASA）を遊離させるか否かを確認する実験を行
つた。被検化合物類を45〜50mg／Kg投与した。次
表に得られた結果を示す。

【表】 上記の結果から、発明の新規化合物類がサラゾ
ピリンと同じしかたで分解し、かつ少なくともサ
ラゾピリンと同等の有利な効果を発揮ししかもサ
ラゾピリンから形成されるスルフアピリジンのご
とき望ましくない副作用をもたらす他の化合物を
生成するという欠点がないことは明らかである。 なお、この発明の５―（カルボキシエチルカル
バモイル―４―フエニルアゾ）サリチル酸ジナト
リウム〔一般名バルサラジド（BSと略す）〕の薬
理及び臨床試験を示す。比較としてサラゾピリン
（SZと略す）を用いた。 １ 薬理試果 1.1 ラツトでのカラゲニン誘因潰瘍性大腸炎 一群10匹の雄バイオレツクス・ウイスターラツ
ト（BWR）に毎日、３％（Ｗ／Ｖ）のカラゲニ
ン水とプレドニゾロン（５mgKg^-1s.c）を８日間
投与し潰瘍性大腸炎を誘因させた。一群にはBS
（200mgKg^-1）を同時に経口投与した。９日目に結
腸と直腸を摘出し、２％ホルマリン食塩水
（FS）に入れ、次いで切開した。びらんの長さと
幅を解剖用ランプを用いて測定した。びらん面積
（mm²）を計算し、びらんスコアを任意の等級１＝
＜１mm²、２＝１〜２mm²、３＝＞２〜４mm²、４＝＞
４〜10mm²、５＝＞10mm²に従つて評価した。対照群
のラツトでは平均スコア2.1±12（sd）でびらん
を有した。BS処理では10匹中５匹が、平均スコ
ア0.9±1.3（ｐ＜0.05、マン―ホワイトニーＵテ
スト）でびらんを有した。従つて、BSは、結腸
と直腸でのびらん生成の発生率と程度をかなり減
少させることが判る。 1.2 ラツトの結腸と直腸でのエタノール誘因病
変 ６グループのBWRをBS及びSZのラツト結腸・
直腸中のエタノール誘因病変への効果を検討する
ために用いた。30％エタノール（２ml／ラツト）
の投与及びその後直ちに３ml／ラツトの空気をエ
タノールをクリヤーにするため注射する２時間前
に、BSとSZを挿管法によりアヌスから直腸・結
腸の内腔に投与した。エタノール投与約30分でラ
ツトを殺した。結腸と直腸を摘出２％FSに入
れ、コード化し肉眼的に調べた。各腸に対し、
個々のびらんの長さ（cm）を測定し、損傷の全体
の程度を０（普通）、１，２，３（重度の損傷）
に等級した。各腸のびらん指数を、全びらんの長
さＸ損傷の全体の程度の結果として表わした。下
表から分るように、BS又はSZの局所投与（200mg
Kg^-1）で、有意な阻止（マン・ホワイトニーＵテ
スト）を生じ、BSがSZより有効であつた。

【表】 1.3 ラツトでのエタノール誘因胃の病変に関す
るBSとSZの効果 一群７匹のBWRで行つたところ、BSの経口投
与（30，70又は140mgKg^-1）では、エタノール誘因
病変形成について投与量相互阻止（60，88と92
％、ｐ＜0.001）を示した。BS投与（70mgKg^-1経
口）の70分前にインドメタシン（10ｍｇKg^-1s.
c）の投与では、BSの阻止作用が、89.1％（BS単
独）から61％（インドメタシン＋BS）へ有意に
減少した。SZ（70ｍｇKg^-1経口）では、僅か26
％阻止（ｐ＞0.05、スチユデントｔテスト）であ
つた。 1.4 BSとSZの潰瘍誘発力とBSの胃腸運動への
効果 ラツトで、BSの経口投与（100mgKg^-1）では胃
腸運動に影響を及ぼさず、同じ投与レベルで、
BSは胃にごく弱い潰瘍誘発効果を示したがSZよ
り約10倍少ない。 ２ BSとSZの潰瘍性大腸炎患者の維持療法での
二重盲目テスト。 75人の潰瘍性大腸炎の患者（男51名、女24
名）、平均年齢43歳（19〜79歳）を、任意にBS
（41名）、SZ（34名）に、６ケ月間配分した。４
名の患者を中止し、BSで39名、SZで32名が分析
対象となつた。SZ投与でさらに２名の患者は副
作用のため中止した。６ケ月での緩解割合〔BS
で59％（95％CI42〜74％）、SZ73％（95％CI54〜
88％）〕で有意な差異はなかつた（X²＝1.0、ｐ＞
0.05）。なお、SZで32名の中９例に、BSで39名中
３例に副作用を認めた（ｐ＝0.048フイシヤーエ
クザクト）。 BSは、緩解期間での潰瘍性大腸炎の維持にSZ
と同程度で有効で、より副作用が少ないと認めら
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ａ）： 〔式中Ｘはスルホニル基又はカルボニル基；Ｒ
   は式―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中Ｙとｎは後述）で任
   意に置換されたフエニル基であるか又は式： ―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中、Ｙはヒドロキシ基、
   非置換もしくはアルキル化（ただし、アルキル分
   子は６までの炭素原子を有する）されたアミノ
   基、カルボキシ基又はスルホン酸基；ｎは１〜６
   であり、アルキレン基の中の一つもしくはそれ以
   上の水素原子は非置換もしくはアルキル化（ただ
   し、アルキル分子は６までの炭素原子を有する）
   されたアミノ基もしくはアルキル基（ただし、ア
   ルキル分子は６までの炭素原子を有する）で置換
   していてもよい。）で表される基である。但しＲ
   ―NH―Ｘ―は基―CO―NH―CH₂―COOH以外
   の基とする〕の２―ヒドロキシ―５―フエニルア
   ゾ安息香酸誘導体又はその非毒性の医薬的に受容
   な塩類。 ２ ５―（４―フエニルスルフアモイルフエニル
   アゾ）―サリチル酸及びそのナトリウム塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ５―（４―カルボキシメチルカルバモイルフ
   エニルアゾ）―サリチル酸ジナトリウムである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ５―（カルボキシエチルカルバモイル―４―
   フエニルアゾ）―サリチル酸及びそのジナトリウ
   ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ５―（スルホエチルカルバモイル―４―フエ
   ニルアゾ）―サリチル酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６ ５―（４―ヒドロキシエチルカルバモイルフ
   エニルアゾ）―サリチル酸及びそのナトリウム塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ５―（α―メチルカルボキシメチルカルバモ
   イル―４―フエニルアゾ）―サリチル酸である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ５―〔（４―カルボキシメチルフエニル）―
   スルフアモイル―４―フエニルアゾ〕―サリチル
   酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ５―（カルボキシペンチルカルバモイル―４
   ―フエニルアゾ）―サリチル酸である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １０ ５―（α―ジメチルアミノカルボキシペン
   チルカルバモイル―４―フエニルアゾ）―サリチ
   ル酸及びそのジナトリウム塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １１ ５―（ジエチルアミノエチルカルバモイル
   ―４―フエニルアゾ）―サリチル酸である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 一般式（）： 〔式中Ｘはスルホニル基又はカルボニル基；Ｒ
   は式―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中Ｙとｎは後述）で任
   意に置換されたフエニル基であるか又は式：―
   （CH₂）ｎ―Ｙ（式中、Ｙはヒドロキシ基、非置
   換もしくはアルキル化（ただし、アルキル分子は
   ６までの炭素原子を有する）されたアミノ基、カ
   ルボキシ基又はスルホン酸基；ｎは１〜６であ
   り、アルキレン基の中の１つもしくはそれ以上の
   水素原子は非置換もしくはアルキル化（ただし、
   アルキル分子は６までの炭素原子を有する）され
   たアミノ基もしくはアルキル基（ただし、アルキ
   ル分子は６までの炭素原子を有する）で置換して
   もよい。）で表される基であり、但しＲ―NH―Ｘ
   ―は基―CO―NH―CH₂COOH以外の基とする〕 の化合物及び／又はその非毒性の医薬的に受容な
   塩の少なくとも１種及び医薬的に受容な固体もし
   くは液体の希釈剤もしくは担体からなる潰瘍性大
   腸炎治療用組成物。 １３ 一般式：（） 〔式中Ｘはスルホニル基又はカルボニル基；Ｒ
   は式―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中Ｙとｎは後述）で任
   意に置換されたフエニルであるか又は式： ―（CH₂）ｎ―Ｙ（式中、Ｙはヒドロキシ基、
   非置換もしくはアルキル化（ただし、アルキル分
   子は６までの炭素原子を有する）されたアミノ
   基、カルボキシ基又はスルホン酸基；ｎは１〜６
   であり、アルキレン基の中の１つもしくはそれ以
   上の水素原子は非置換もしくはアルキル化（ただ
   し、アルキル分子は６までの炭素原子を有する）
   されたアミノ基又はアルキル基（ただし、アルキ
   ル分子は６までの炭素原子を有する）で置換して
   いてもよい。）で表される基である。〕のアミンを
   ジアゾ化し、次いでサリチル酸をカツプリングさ
   せて式 （）： （式中、Ｒ及びＸの定義は前記と同一、但しＲ
   ―NH―Ｘは基CO―NH―COOH以外の基とす
   る） で表される化合物とし、これを必要に応じて、対
   応する塩に導くことよりなる２―ヒドロキシ―５
   ―フエニルアゾ安息香酸誘導体及びその塩類の製
   造法。