KR800000300B1

KR800000300B1 - 캘콘류의 제법

Info

Publication number: KR800000300B1
Application number: KR7402873A
Authority: KR
Inventors: 가스교구 게이교구; 가쓰오 하다게야마; 사다가스 요꼬모리; 대루야 아까
Original assignee: 우에하라 아끼지; 다이쇼오 세이야구 가부시끼가이샤
Priority date: 1974-06-24
Filing date: 1974-06-24
Publication date: 1980-04-14

Abstract

내용 없음.

Description

캘콘류의 제법

본 발명은 캘콘류의 제조법에 관한 것이며, 항위궤양 작용을 하는 신규물질의 제조법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 일반식

(식중, R은, 수소원자 또는 수산기를 표시한다. R₁및 R₂는, 그중 1개는 3-메틸-2-부테닐기(基)를 표시하고, 다른 1개는 수소원자를 표시한다.

Z₁은, R₁기 수소원자인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기를 표시하고, R₁이 3-메틸-2-부테닐기의 경우에는 수소원자를 표시한다. Z₂는 R₂가 수소원자인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기를, R₂가 3-메틸-2-부테닐기인 경우에는 수소원자를 나타낸다)

으로 표시되는 캘콘류를 제조하는데 있어서,

일반식

(식중, R은, 상기한 바와 같은 뜻이다. X₁은, 상기 R₁이 수소원자인 경우에는, 1, 1-디메틸아릴기를 표시하고, R₁이 3-메틸-2-부테닐기인 경우에는, 3-메틸-2-부테닐기를 표시한다. X₂는, 상기 R₂가 3-메틸-2-부테닐기(基)인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기(基)를 표시하고, R₂가 수소원자인 경우에는, 1, 1 디메틸 아릴기를 표시한다.)

으로 표시되는 화합물을 가열하여 전위시킨다.

본 발명에서 전위시키는데는 화합물(Ⅱ)을 디에틸아닐린, 디메틸 포름 알데히드, 디브틸아민, 헥사데실아민 등의 유기용매에 용해 또는 현탁되고, 혹은 용매를 사용하지 않고 질소의 존재하 또는 비존재 하에,100∼200℃의 온도로 서너시간 가열한다.

그리하여 얻어진 목적 화합물(I)은, 필요에 따라 재결정법 또는 컬럼크로마토그래피(column chromato-graphy)법 등으로 정제할 수가 있다.

본 발명에서 사용하는 원료화합물(Ⅱ)를 제조하는데 는 예를들면 일반식

으로 표시되는 화합물과 일반식

(상기 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)식중, R, X₁및 X₂는 전술한 바와 같은 뜻이다.)

으로 표시되는 화합물을 축합시킴으로써 얻을 수가 있다.

또한 화합물 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)는, 각각 아세토 페논 및 벤즈 알데히드를 원료로하여 제조할 수가 있다.

본 발명의 화합물은 쥐에 대하여 각종 위궤양실험을 한 결과 우수한 예방적 또는 치유적 효과가 있다는 것을 보여 주었다. 즉 본 발명의 화합물은 초산(초산 궤양)의 주입으로 유발된 만성 위궤양의 치유과정을 촉진시켰으며, 유문의 봉합(셰이(shay)의 궤양)에 의하여 형성된, 또는 감금 및 수중침지(스트레스 궤양) 방법으로 동물에 스트레스를 줌으로써 형성된 궤양과 미란(靡爛)을 억제 했으며, 또한 아스피린(아스피린 궤양)의 투여로 유발된 궤양과 미란을 억제하였다.

일반적인 약리작용으로서, 본 발명의 화합물을 투여하여 중추신경계 및 자율신경계에 어떤 언짢은 부작용은 아직 나타난 바 없다.

본 발명의 화합물은, 급성 및 만성위궤양에 모두 유효하며, 손상된 위점막조직의 회복을 촉진시키고, 궤양의 발생이나 재발을 방지하고, 기존의 궤양에 대하여 탁윌한 치유효과를 나타낸다. 그리고 본 발명의 화합물은 염산이나 펩신과 같은 궤양에 대한 공격적 인자의 분비를 억제하는 작용은 약하지만, 자율신경억제제의 투여시에 볼수 있는 부작용은 나타나지 않는다.

본 발명의 화합물에 있어서, 3-메틸-2-부테닐기는 점막저항력 및 조직회복 작용에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 그러므로 본 발명의 화합물은 그 화합물 자체만으로 우수한 항위궤양 작용을 나타내지만, 필요하면 다른 약물과 병용해서 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 독성은 극히 낮으며 생쥐와 쥐에 대하여 5g/kg의 경구 투여 또는 2g/kg의 복막내 투여로 96시간 내에 죽은 예가 없고, 따라서 본 화합물은 아무런 부작용없이 장기간 안전하게 투여할 수가 있다.

본 발명의 화합물은 위궤양과 십이지장궤양, 위산과다, 급성 및 만성위염, 만성변비, 만성실사, 하복통 및 기타 위장병에 대하여 경구투여 또는 주사로 투여할 수가 있다.

인체의 투여량 : 20-150mg

아래의 실시예들은 본 발명을 상세하게 나타낸 것이며 이것에 국한되는 것은 아니다.

본 실시예에 있어서 ''g''는 그램을, ''ml''은 밀리리이터를 표시한다.

[실시예 1]

p-(1, 1-디메틸알릴옥시) 아세토페논 6.0g 및 p-(3-메틸-2-부테닐옥시) 벤즈알데히드 6.1g을 에탄올 25ml에 용해하고, 여기에 포타슘하이드록사이드 50% 수용액 230g을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다.

얻어진 농축물인 9.8g의 4'-(1, 1-디메틸 알릴옥시)-4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘을 디에틸아닐린 70ml에 용해하여, 140℃에서 질소 존재하에 4시간 교반하였다.

그결과로서, 8.8g의 4'-하이드록시-3'-(3-메틸-2-부테닐)-4-(3-메틸-2-부테닐옥시)캘콘, 융점 145°-147℃을 얻었다.

[실시예 2]

2-하이드록시-4-(1, 1-디메틸프로파길옥시) 아세토페논 6.4g와, p-(3-메틸-2-부테닐옥시) 벤즈알데히드 5.4g을 에탄올 25ml에 용해하고, 거거에 포타슘하이드록사이드 50% 수용액 234g을 가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다.

얻어진 농축물인 2'-하이드록시-4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-4'-(1, 1-디메틸 프로파길옥시) 캘콘8.5g을 벤젠 85ml에 용해하여 린들러(Lindlar) 촉매 1.7g을 첨가하여 수소 처리하고, 2'-하이드록시-4'-(1, 1-디메틸알릴옥시)-4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘 8.4g, 비점 122°-124℃, 0.09mmHg를 얻었다. 얻어진 화합물 8.3g을 디에틸아닐린 60ml에 용해하여, 130℃에서 질소 존재하에 4시간 교반하였다.

아세톤-헥산 혼합물로부터 얻어진 화합물을 재결정한 후에 2', 4'-디하이드록시-3'-(3-메틸-2-부테닐)-4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘 5.5g, 융점 167°-168.5℃을 얻었다.

[실시예 3]

4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 아세토페논 170mg와 4-(1, 1-디메틸프로파길옥시) 벤즈알데히드 159mg을 에탄올 8m1에 넣어 현탁시키고, 50% 포타슘하이드록시이드 50% 수용액 30m1를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다.

반응생성물을 염산으로 산성화한 후, 용제를 증발시켰다.

얻어진 찌꺼기 매회 30m1의 에테르를 사용하여 3회에 걸쳐 추출하여, 겉에 묻은 에테르를 증류수로 세척하고, 무수황산 나트륨로 건조시켰다.

에테르를 증발시킨후, 찌꺼기를 감압증류하여 4-(1, 1-디메틸프로파길옥시)-4'-(3-메틸 -2-부테닐옥시) 캘콘, 비점 109°-113℃(0.06mmHg), 247mg을 얻었다.

이리하여 얻어진 화합물 240mg을 벤젠 7ml에 현탁시키고, 린들러(Lindlar) 촉매 50mg을 가한 후, 화합물을 수소 처리하기 위하여 동혼합물을 1시간 동안 교반하였다.

반응생성물을 여과한 다음 벤젠을 증발제거하여 4-(1, 1-디메틸알릴옥시)-4'-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘을 얻었다. 이것에 디에틸아닐린10ml을 가하여, 그 혼합물을 120°-125℃에서 5시간 교반하였다.

냉각후, 반응생성물을 빙냉 염산희석액에 부어 산성으로 만들고, 에테르로 추출하였다.

추출물을 염산희석액, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하여 무수황산나트륨으로써 건조하였다.

에테르를 증발시킨 후 얻어진 찌꺼기를 감압 증류하여, 155mg의 4-하이드록시-3-(3-메틸-2-부테닐)-4'-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘, 비점 130°-132℃(0.02mmHg), 융점 139.5°-140.5℃을 얻었다.

[실시예 4]

2-하이드록시-4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 아세토페논 6.2g와 p-(1, 1-디메틸알릴옥시) 벤즈알데히드 5.2g을 에탄올 25ml에 용해하고, 포타슘 하이드록사이드 50% 수용액 230g을 가한 후, 실온에서 6시간 교반하였다.

얻어진 농축물인 2'-(하이드록시-4-(1, 1-디메틸 알릴옥시-4'-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘 8.8g을 디에틸아닐린 60ml에 용해하여 질소 존재하에 130℃에서 4시간 교반하였다. 아세톤-헥산혼합물로 부터 얻어진 화합물을 재결정 한 후, 2', 4-디하이드록시-3-(3-메틸-2-부테닐)-4'-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘, 융점 142°-143℃, 비점 145°-147℃, 7.1g을 얻었다.

[실험예 I]

본 화합물의 유독성을 체중 130-150g 되는 위스터혈족의 쥐와 체중 13-15g 되는 디혈족의 생쥐로 조사하였다. 경구투여시는 1회 투여량을 5g/kg로, 복막내투여시는 1회 투여량을 2g/kg로 하여 생쥐 및 쥐에 투여하였다. 투약 후 96시간 지나도 쥐들은 죽지 않았다. 유독성의 정도는 치사율(=

×100)로 표시한다. 이 실험에서 얻어진 치사율은 각각 0이다.

[실험예 Ⅱ]

본 화합물의 항위 궤양작용은 다가끼의 초산궤양법(일본 약학잡지 19호 418면, 1970)에 따라서 시험하였다. 초산을 점액담백질에 주사하여 유발되는 만성 위궤양에 대한 본 화합물의 치료효과를 조사하기 위해 체중 230-250g의 돈류혈족의 쥐를 사용하었다.

쥐들을 에테르로 마취하여 개복하고 유문의 근육층과 계모막(機毛膜) 사이에 20%의 초산, 0.01ml를 주사하였다. 수술 후에, 복부를 봉합하고, 쥐들을 정상적으로 사육하였다. 시험용약을 수술 후 2일째부터 10일간 하루에 2회씩 경구투여하고, 궤양의 회복과정을 평가하기 위하여 수술 후 12일째에 살생하였다. 쥐의 위를 제거하여 l% 포르말린용액 15ml을 위에 채우고, 브로디의 방법(가스트로엔트로로지 38호, 353면, 1960)에 의해 위벽의 외부층을 고정시키기 위하여 약 10분간 동 용액속에 놓았다.

다음에, 위를 비교적 큰 굴곡을 따라 절개하여 대략적인 병해(病害)를 관찰하였다.

궤양이 발생한 부분은 궤양지수로써 표시하였다.

궤양지수를 사용하여, 궤양의 치료비율을 다음식으로 계산하였다.

치료비율(%)=100(C - S)/C

단, C는 대조표준의 궤양지수

S는 표본의 궤양지수

표 1에 각 화합물의 치료율이 표시되어 있다.

[실험예 Ⅲ]

또 다른 항위 궤양작용시험을 쇠이의 궤양법(가스트로엔트로로지 5호, 43면, 1945)에 따라 실시하였다.

유문을 졸라매서 생기는 소위 쇠이의 궤양에 대한 본 화합물의 예방효과를 조사하기 위하여 쳬중 200-230g의 돈류혈통의 쥐들을 사용하였다. 수술을 하기 위하여 쥐들에 물만 주고 48시간 동안 절식시켰다.

에테르로 마취하여 쥐의 중앙복부선을 절개하고 유문을 졸라맺다. 그런 다음 복부를 복원하고 시험용약을 복막내로 투여하였다. 수술 15시간 후에 쥐들을 에테르로 살생하였다.

식도를 졸라매고 위를 조심스럽게 제거하였다. 위액의 양을 측정하고 전위부(前胃部)의 병해를 육안으로 관찰하였다. 궤양 및 미란(靡爛)부분을 측정하고, 이들의 합을 궤양지수로 정하였다. 궤양지수를 사용하여 궤양의 예방비율을 다음식으로 계산하였다.

예방율(%) =100(C - S)/C

표 1에는 산출된 각 화합물의 궤양지수와 함께, 궤양의 예방비율과 동일방법으로 산출한 위액분비물의 예방율(%)이 요약되어 있다.

[실험예 Ⅳ]

본 화합물의 항위 궤양작용을 다가끼의 스트레스궤양법(일본약학잡지 18호, 9면 1968)으로 조사하였다.

쥐를 감금하거나 물속에 처박음으로써 생기는 위궤양에 대한 본 화합물의 예방효과를 조사하기 위하여, 체중 260-300g의 돈류 혈통의 쥐들을 사용하였다.

쥐들을 스트레스용 우리(stress cage)안에 넣고 23℃ 물에 7시간 동안 쥐의 가슴을 수직으로 담근다.

시험용약을 스트레스를 주기 30분전에 복막내에 투여한다. 스트레스 기간이 끝날 무렵에 쥐들을 물에서 꺼내고, 스트레스용 우리로부터 내놓은 후 타살하였다.

위를 절제하여 1% 포르말린용액 15ml속에 담가 부풀린 타음 브로디리 방법으로 위벽의 외부층을 고정시키기 위해 약 10분간 동 용액속에 방치한다.

그런 다음 위를 비교적 큰 굴곡을 따라 절개하여 병해를 육안으로 관찰하였다.

궤양 및 미란부분을 측정하고 이들의 합을 궤양지수로 지정하였다. 실험예 Ⅲ에 표시한 식으로부터 각각의 예방율(%)을 계산하고 표 l에 표시하였다.

[표 1]

(주 1)

화합물 1) 4'-하이드록시-3'-(3-메틸-2-부테닐)-4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘

화합물 2) 2', 4'-디하이드록시-3'-(3-메틸-2-부테닐)-4-(3-메틸-2-부테닐옥시) 캘콘

화합물 3) 4-하이드록시-3-(3-메틸-2-부테닐)-4'-(3-메틸-2-부테닐옥시)-캘콘

화합물 4) 2', 4-디하이드록시-3-(3-메틸-2-부테닐)-4'-(3-메틸-2-부테닐옥시)캘콘

Claims

일반식

(식중, R은 수소원자 또는 수산기를 표시한다. R₁및 R₂는, 그중 1개는 3-메틸-2-부테닐기를 표시하고, 다른 1개는 수소원자를 표시한다. Z₁은, R₁이 수소원자인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기를 표시하고, R₁이 3-메틸-2-부테닐기인 경우에는 수소원자를 표시한다. Z₂는, R₂가 수소원자인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기를 표시하고, R₂가 3-메틸-2-부테닐기인 경우에는 수소원자를 표시한다.)

으로 표시되는 캘콘류를 제조함에 있어서,

일반식

(식중, R은 전술한 바와 같은 뜻이다. X₁은 상기 R₁이 수소원자인 경우에는 1, 1-디메틸 아릴기를 표시하고, R₁이 3-메틸-2-부테닐기인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기를 표시한다.

X₂는, 상기 R₂가 3-메틸-2-부테닐기인 경우에는 3-메틸-2-부테닐기를 표시하고, R₂가 수소원자인 경우에는 1, 1-디메틸아릴기(基)를 표시한다.)

으로 표시되는 화합물을 가열전위시키는 것을 특징으로 하는 캘콘류 제조법.