JPS62238253A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、消化器官の機能とりわけＭ動機能の促進を
計るための活性作用を持つ新規化合物を提供するもので
ある。

従来、消化器官殊に胃の運動を活発にさせる作用を持っ
ている化合物として、一般名称メトクロプラミドなる化
合物が知られていて、治療に使用されている。ところで
、より強い作用を持つか、又はより低毒性であるか、あ
るいは作用持続時間をより長くするか等々を目指して次
々と新規な化合物が合成されている。例えば＋　Ｕ、Ｓ
、ｐａｔ、Ｎ　ｏ　。

４３０１１５９、ＮＬ、８０　０３６６１、ＣＡ。

１１３２６１０などである。

本発明者らは、胃、腸の運動を活発にする薬物を探索す
るため、新規な化合物を合成し、その生物活性について
測定を行い本発明に到達した。

本発明によって提供される新規化合物は次の化学構造式
で示される。即ち、 ［式中Ｒ４はアルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を、
Ｒ２、Ｒ１はそれぞれ水素原子、アルコキシ基、ニトロ
基、アミノ基＆、Ａはアルキレン基を、Ｒ４は低級アル
キル基を示す］ である。

」二記一般式に含まれる化合物は次のようにしてつくら
れる。即ち、 勺 ［式中Ｒ１，Ｒよ、Ｒ３は前記と同じ］で示される化合
物又はその反応性誘導体と［式中Ａ、　Ｒ，は前記と同
じ］ で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることによっ
て式（１）で示される化合物を得ることがジルカルボジ
イミド、三塩化燐、オキシ塩化燐などの縮合剤を使用す
るとよい。式（ＩＩ）で示される化合物の反応性誘導体
を用いる場合における反応性誘導体としては、酸ハライ
ド、炭酸モノエステルとの混合酸無水物、活性エステル
（例えばｐ−二１−口フエノールエステル、シアノメチ
ルエステル）が挙げられる。又式（Ｉｌｌ）で示される
化合物のアミノ基を活性にして式（１）で示される化合
物と反応させることも可能で、かＮる活性化には、三塩
化燐、王臭化燐、オキシ塩化燐などでアミノ基を活性に
する方法がある。反応に際し、溶媒を使用することは好
ましく、か＼る溶媒としてはベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙
げられる。式（■）で示される化合物の反応性誘導体の
中、酸ハライドを用いる場合には酸受容体として第三級
アミン例えばＩ−リエチルアミン、ジメチルアニリン、
ピリジン、ピコリンなどを使用するのが良く、これら第
三級アミンは前記溶媒を代替することもできる。

かくして１（）られた（１）で示される化合物は、犬の
胃、十二指腸、幽門＾τ１庭部、うさぎの幽門前庭部、
回腸、及びラット、マウス、モルモツ１−５うさぎなど
から摘出した消化器官標本に対し運動機能に作用を及ぼ
すことが判った。

以下本発明を具体的に説明するために実施例を記述する
。

実施例１ ２−ニトロ−３，５−ジメトキシ安息香酸５゜Ｏｇをテ
トラヒドロフラン５０ｎ＋１に溶かし、氷水冷下Ｎ、Ｎ
−ジエチルエチレンジアミン２．６ｇ。

１−ヒドロキシ−Ｌ　Ｈ−ベンゾトリアゾール３゜４ｇ
、ジシクロへキシルカルボジイミド５．０ｇのテトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）溶液を順次加え、室温で１７時間
攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、残渣
を塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸で抽出した。水溶
液層を炭酸力りで中和し、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層からＮ−（ジエチルアミノエチル）−２−
二トロー３，５−ヅメ１−キシベンズアミド６．８７＆
を得た。得られた化合物３．１ｇをメタノール１５ｍ１
に溶解し、冷却下３０％塩酸メタノール溶液１．４ｇを
加え、析出物を濾取してＮ−（ジエチルアミノエチル）
−２−二トロー３，５−ジメトキシベンズアミド塩酸塩
２．５２ｇを得た。

ｍｐ、２１８〜２２２℃（メタノール）元素分析８　Ｃ
ＬＳＨ，、Ｎ、Ｏ，・ＨＣＩとして理論値：Ｃ＝４９．
７９　　　Ｈ＝６．６９Ｎ＝１１．６１　　　Ｃ１＝９
．６９ 分析値：Ｃ＝４９．６４　　　Ｉ−Ｉ＝６．７３Ｎ＝１
１．７９　　　Ｃ１，＝９．８０ＩＲ（ａｎ）： ３２００．２６００．１６７０．１５４０、３４　Ｏ ＮＭＲ（［）ＭｓＯ−ｄ６）δ　（ｐｐｍ）ニア、０５
　（ｄ）　　　６．９３　（ｄ）３．８７　（ｓ）　　
　　３．８６　（ｓ）３．５８　（ｂｑ）　　３．２３
　（ｂｔ）ａ、１７　（ｑ）　　　　１．２３　（ｔ）
実施例２ 実施例１で得た化合物（塩酸塩）１．１ｇを９０％ａｑ
、エタノール５０ｎ＋１に溶解し、これに１０％Ｐｄ−
Ｃ（５０％ｗｅｔ）　０．２ｇを加えオー１−クレープ
中、室温で加圧水添を行った。触媒を濾別後、ａ縮し、
カラムクロマト精製（クロロホルム：メタノール＝７：
］、）し、濃縮物をアセトンで分散、結晶化させ、これ
を濾取してＮ−（ジエチルアミノエチル）−２−アミノ
−３，５−ジメトキシベンズアミド９７５ｎ＋ｇを得た
。

ｍｐ、１４５〜１−４９℃（イソプロピルアルコール） 元素分析８　Ｃ，ｓ　Ｉ（２５Ｎ３０ｓ・ＨＣＩとして
理論値：Ｃ＝５４．３０　　Ｈ＝７．９ＯＮ＝１２．６
６　　ＣＩ＝１０．６８ 分析値：Ｃ＝５４．０４　　Ｈ＝８．０４Ｎ＝１２．７
４　　Ｃ１＝１０．７９ ＪＲ（ｃｎ）： ３４９０．３３５０．３２７０．２６５０、ｔ　６４５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　（ｐｐｍ）：８．８０　（ｂ
）　　　　　７．１４　（ｄ）６．６３　（ｄ）　　　
　　３．９０　（ｓ）３．８７　　（Ｓ）　　　　　　
３．２７　　（４）３．２１　　（（（）　　　　　　
１．４２　　（ｔ）実施例３ ２−アミノ−４，５−ヅメ１−キシ安息香酸９゜８６ｇ
をテトラヒドロフラン１００ｍ１に溶かし５〜１０℃で
Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン５゜８１ｇ、１−ヒ
ドロキシ−１１１−ベンゾ１−リアゾール７、６ｓｇ、
ジシクロへキシルカルボジイミド１１．３５ｇのテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を順次加え、室温で２１
時間攪拌した。不溶物を濾別後、濃縮し、残液に塩化メ
チレン１００ａ＋１を加え、１０％塩酸で抽出し、水溶
液層をアンモニア水で中和し、クロロホルムで抽出した
。クロロホルム層からクロロホルムを留去し、残渣をア
セトン１００ｍ１に溶解しこれに３５％塩酸９ｍｌを加
え、水浴上攪拌した。析出した結晶を濾取してＮ−（ジ
エチルアミノエチル）−２−アミノ−４，５−ヅメ１−
キシベンズアミドニ塩酸塩】５゜０ｇを得た ｍｐ、１５７〜１６５℃（エタノール）元素分析８Ｇ、
、Ｈ□Ｎ、０．・２ＨＣ１として理論値：Ｃ＝４８．９
２　８＝７．３９Ｎ＝１１．４１　　　Ｃ１＝１９．２
５分析値：Ｃ＝４８．７７　　Ｈ＝７．４２Ｎ＝１１．
３０　　　ＣＩ＝１９．１０ＩＲ（ロ　）　： ３３５０、２６００．　１６５Ｏ ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ａ　６）　　δ　（ｐｐｍ）：８．
８０　　（ｂ）　　　　７．８６　　（ｓ）７．２６　
　（ｓ）　　　　３．９７　　（ｓ）３．８９　　（ｓ
）　　　　３．３８　　（ｂｔ）３．３１　　（ｂｑ）
　　　１．２７　　（ｔ）実施例４ ２−ニトロ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸２．５
７ｇ、テトラヒドロフラン２５屓１．Ｎ。

Ｎ−ジエチルエチレンジアミン１．１６ｇ、１−ヒドロ
キシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール１．５３ｇ、ジシクロ
へキシルカルボジイミド２．２７ｇのテトラヒドロフラ
ン（５耐）溶液を実施例３と同様の反応を行い（室温、
５．５時間）、Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−２−二
１へロー３，４゜５−トリメトキシベンズアミドをほぼ
定欲的に得た。得られた化合物２．０８ｇをイソプロピ
ルアルコール６＋＋＋１に加熱溶解し、水冷下３５％塩
酸イソプロピルアルコール溶液０．７ｇを加え、室温で
２０分間攪拌した。エーテル１０耐を加え、析出した結
晶を濾取し、Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−２−ニト
ロ−３，４，５−トリメ１−キシベンズアミド塩酸塩の
結晶１゜９９　ｇを得た。

ｍｐ、１３９〜１４０℃（イソプロピルアルコール） 元素分析：　ＣＬＧ　Ｈｚｓ　Ｎ３０Ｇ−ＨＣＪとして
理論値：Ｃ＝４９．０４　　Ｈ＝６．６９Ｎ＝１０．７
２　　Ｃ１，＝９．０５ 分析値：Ｃ＝４９．１８　　Ｈ＝６．７９Ｎ＝１０．６
６　　Ｃ１＝８．９６ ＩＲ（ｒｕ）： ３３７０．２６５０．１６７５．１５４０、３５Ｏ ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　３）　　δ　（ｐｐｍ）　　　：７
．５１　　（ｓ）　　　　４．０１　　（Ｓ）３．９０
　　（ｓ）　　　　３．２８　　（ｂ　し）３．２１　
　（ｂｑ）　　　１．４３　　（Ｌ）実施例５ 実施例４で得た化合物（塩酸塩）１゜５７ｇ、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）０．３ｇ、メタノール１５ｍ］
をオートクレーブに入れ、常温、加圧下、水添を行った
。触媒を濾別したのち、メタノールを留去し、残渣をカ
ラムクロマト精製（クロロホルム：メタノール＝４：１
）してＮ−（ジエチルアミノエチル）−２−アミノ−３
，４，５−トリメトキシベンズア゛ミド塩酸塩１．２５
ｇを得た。

ＩＲ（ロ）。

３４５０．３３５０．２６５０．１６４ＯＮＭＲＣＣＤ
ＣＬ）　　δ　（ｐｐｍ）：８．６５　（ｂ）　　　　
７．３０　（ｓ）５．８０　（ｂ）　　　　３．９０　
（ｓ）３．８５　　（ｓ）　　　　３．２２　　（し）
３．１６　（（１）　　　　１．３７　（ｔ）実施例６ ２．５−ジメトキシ−３−二１−ロ安息香酸】。

４８ｇのテトラヒドロフラン（１５ｏ＋１）溶液にＮ。

Ｎ−ジエチルエチレンジアミン０．７６ｇ、］、−］ヒ
ドロキシーＬＨ−ベンシト・リアゾール１．００ｇ、ジ
シクロへキシルカルボジイミド１．４８ｇのテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）溶液を水冷下に加え、室温で５．
５時間攪拌した。不溶物を濾別したのち濃縮し、残渣に
塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、１０％塩酸で抽
出した。塩化メチレン層は重曹水次いで飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシラ１１で乾燥した。塩酸水溶成層は
アンモニア水で中和後、クロロホルム抽出を行い、ａ化
メチレン層と合わせて濃縮し、残渣をカラ１１クロマト
精製（クロロホルム：メタノール−１０：］−）してＮ
−（ジエチルアミノエチル）−２，５−ジメトキシ−３
−ニトロベンズアミドをシロップとして１．８８ｇ得た
。

上で得た化合物０．８１ｇをイソプロピルアルコール１
０ｍ、Ｌに溶解し、これに３５％塩酸イソプロピルアル
コール溶液０．３ｇを加え密栓して室温で３時間攪拌し
た。反応溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマト精製（グ
ロロホルム：メタノール＝１０：ｌ）してＮ　−（ジエ
チルアミノ）−２゜５−ジメトキシ−３−ニトロベンズ
アミド塩酸塩０．５ｇを得た。

ＩＲ（個）： ３４００．２６５０．１６６０．１５４０、ＮＭＲ（Ｃ
，Ｄｅ１３）　　δ　（ｐｐｍ）：８．１０　（ｂ）　
　　　７．８１　　（ｄ）７．４３　（ｄ）　　　　３
．９０　（ｓ）３．８５　（ｓ）　　　　３．５７　（
ｂｑ）２．７３　（ｔ）　　　　２．６４　（ｑ）１．
０７　（ｔ） 実施例７ Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−２，５−ジメトキシ−
３−二トロペンズアミド１．０４ｇをエタノール２０ｍ
１に溶解し、１０％Ｐ　ｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）０．２
ｇを加え、オートクレーブ中。

常温、加圧下水添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留
去して残渣をカラムクロマト精製（クロロホルム：メタ
ノール＝３：１）してＮ−（ジエチルアミノエチル）−
２，５−メ１−キシー３−アミノベンズアミドをシロッ
プとして定ｈｋ的に得た。

上に得た化合物０．８９ｇをイソプロピルアルコール８
ｍｌに溶解し、これに３５％塩酸イソプロピルアルコー
ル溶液を加え、室温で：３時間攪拌した。濃縮後、カラ
ムクロマト精製（グロロボルム：メタノール＝４＝１）
してフオーム状のＮ　−（ジエチルアミノエチル）−２
，５−ヅメ１−キシ−３−アミノベンズアミド塩酸塩１
．０２ｇを得た。

ＩＲ（（７）−１）： ３４００．２４６０．１６５Ｏ ＮＭＲ（ｅｏｃ　　Ｌ　３）　　δ　（ｐｐｍ）：（但
し、遊離塩基の訓定結果） ８．２５　（ｂ）　　　７．００　（ｄ）６．４５　（
ｄ）　　　３．９５　（ｂ）３．７ｆｉ　（ｓ）　　　
３．６］、、（ｂｑ）２．７５　（ｔ）　　　２．６８
　（ｑ）１、　１０　　（ｔ、） 実施例８ ２．５−ジメトキシ−４−ニトロ安息香酸】−５゜９ｇ
のテトラヒドロフラン（３００ｍ１．）溶液に。

Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン８．２ｇ、１−ヒド
ロキシ−Ｌ　Ｈ−ベンゾトリアゾール１０゜７ｇ、ジシ
クロへキシルカルボジイミド１５．９ｇのテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液を水冷下に加え、室温で５時間
攪拌した。不溶物を濾別後、濃縮し、残渣にクロロホル
ム５００ｍ１を加え、１０％塩酸で抽出した。クロロホ
ルム層は重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、塩酸水溶液層はアンモニア水で中和したの
ちクロロホルムで抽出した１両クロロホルム層を合わせ
て濃縮し、Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−２゜５−ジ
メトキシ−４−ニトロベンズアミド２２゜８ｇを得た。

ｍｐ９６．５〜９９．５℃（メタノール：水＝１＝１゜
） 上で得た化合物２２．８ｇをイソプロピルアルコール１
２０ｍ１に加熱溶解し、３５％塩酸イソプロピルアルコ
ール溶液１１．　ｇを加え、室温で１゜５時間攪拌した
。析出した結晶を濾取して、Ｎ−（ジエチルアミノエチ
ル）−２，５−ジメトキシ−４−二トロペンズアミド塩
酸塩２２゜ＯＫを得た。ｍｐ、１７８〜１８４℃（イソ
プロピルアルコール） 元素分析：　ＣＩ　Ｓ　ＩＩ　ｚ　ａ　Ｎ　）　Ｏｓ・
ｔＩ　Ｃ１として理論値：Ｃ＝４９．７９　　　Ｈ＝６
．６９Ｎ＝１１．６１　　　ｃｉ＝９．ａ。

分析値：　Ｃ”４９．５２　　　Ｈ＝６．６３Ｎ＝１１
．４３　　　Ｃ１＝９．６２ ＩＲ（ＣＭ）： ３３５０．２６００．１６６０．１５２０、３５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）　δ　（ｐｐｍ）：１２．２　（
ｂ）　　　　９．０７　（ｂｔ）７．９５　（ｓ）　　
　　７．５５　（ｓ）４、Ｌ７　（ｓ）　　　４．０６
　（ｓ）ａ、３’７　ｃｕ）　　　３．３１　（ｑ）１
．５７（ｔ、） 実施例９ 実施例８で得た化合物２２．０ｇのメタノール（４５０
ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）４　、、
４　ｇを加え、常温、常圧で水添した。触媒を濾別後、
溶媒を留去し、Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−２，５
−ジメトキシ−４−７ミノベンズアミド塩酸塩１０．０
ｇを得た。これをイソプロピルアルコールから１耳結晶
した。得ｉ１８．３ｇｍｐ、　　１　！］　Ｏ〜１９６
℃ 元素分析：　Ｃ１，ＩＩｚｓ　Ｎ、　Ｏ，・ＨＣｌとし
て理論値：Ｃ＝＝５４．３０　　Ｎ−Ｉ＝７．９ＯＮ＝
１２．６６　　Ｃ１＝１０．６８ 分析値：Ｃ＝５４．０Ｌ　　Ｈ＝７．９１Ｎ＝１２．６
０　　　Ｃ１＝１０．５３１、　Ｌ＜　（イ１）； ３２４０．３３７０．３３００．２６０ＯＮＭＲｃｃＤ
ｃｉ、）δ　（ｐｐｍ）：８．５７　（ｂｔ）　　７．
５５　（ｓ）６．３５　（ｓ）　　　４．４０　（ｂｓ
）３．９７　　（ｓ）　　　　　３．８７　　（ｓ）３
．３０　　（ｔ）　　　　３．２０　　（ｑ）１．４７
　　（ｔ） 実施例で得られた化合物及びメトクロプラミド（ＭＣＰ
と略記する）について、各種消化器官への作用を測定し
た。その結果を表１に示す。表１においてそれぞれの記
号は次の意味を表わしている。

＋　：　作用を促進 Δ　：　作用を抑制 ×　：　影響なし −二　未測定 尚、十又はΔの数が多いほどその影響が大きいことを表
わしている。

参考例 ２−メトキシ−４−アミノ−５−タロロ安、Ｑ、香酸カ
リウム２．４ｇ、トリエチルアミン１１．Ｏｇ。

イソプロピルアルコール２５耐の混合物にＮ、Ｎ−ジエ
チルアミノエチレンクロリド１．７２ｇを加え、９０℃
で２時間攪拌した１反応溶液を濃縮し、残渣に水５０ｎ
＋、Ｉを加え、不溶物を濾別後、炭酸カリウムでアルカ
リ性とし、析出した結晶を濾取、水洗して２−メトキシ
−４−アミノ−５−クロロ安息香酸ジエチルアミノエチ
ルエステル１゜８９ｇをｔ：）た。

上で得た化合物］、、７４ｇをイソプロピルアルコール
２Ｏｎ＋１に溶解し、これに３５％塩酸イソプロピルア
ルコール溶液１．５ｇを加え、室温で３０分間攪拌し、
析出した結晶を濾取、イソプロピルエーテル洗浄して２
−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸ジエチル
アミノエチルエステル塩酸塩１．８９ｇを得た。

ｍｐ、２１３〜２］、４℃（メタノール）元素分析：Ｃ
Ｌ４Ｈ，□ｃｌＮ、ｏｉ・ＨＣｌとして理論値：Ｃ＝４
９．８５　８＝６．５８Ｎ＝８．３１　　　Ｃ１＝２１
．０３ 分祈値：Ｃ＝４９．８８　　Ｈ＝６．５７Ｎ＝８．３８
　　　Ｃ１＝２１．０２ Ｉ　Ｒ（ｍ−’）　　： ３４５０．３３５０．２６００．１６７ＯＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　　δ　（ｐｘ）ｍ）：１０．８５　　（
ｂ）　　　　　７．７０　　（ｓ）６．５３　　（ｓ）
　　　　　　６．２０　　（ｂｓ）４．５０　　（ｂｔ
）　　　　　３．７０　　（ｑ）３．３６　　（ｂｔ、
）　　　　　３．　１７　　（ｑ）１．２３　　（ｔ） 得られた化合物について、各種消化器官への作用を測定
した（表１参照）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１はアルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を
   、Ｒ＿２、Ｒ＿３それぞれは水素原子、アルコキシ基、
   ニトロ基、アミノ基を、Ａはアルキレン基を、Ｒ＿４は
   低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ＿１がアルコキシ基
   のとき、Ｒ＿２、Ｒ＿３の中いずれかがニトロ基又はア
   ミノ基で他は水素原子であり、Ｒ＿１がアミノ基又はニ
   トロ基のときＲ＿２、Ｒ＿３は少なくとも一つがアルコ
   キシ基である。］ で示されるベンズアミド誘導体