JPS62228069A

JPS62228069A - １，３−二置換−５−フルオロ−６−ヨ−ドウラシル誘導体及び抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS62228069A
Application number: JP61117196A
Authority: JP
Inventors: Takamasa Fuchigami; 渕上　高正; Mariko Tanaka; 田中　マリ子; Kaoru Yamada; 薫山田; Nobuko Toida; 樋田　伸子
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1985-06-04
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1987-10-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（１）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルケニル基、ア
ラルキル基又は含酸素複素環基である。）で表わされる
１、３−二置換−５−フルオロ−６−ヨードウラシル誘
導体及びそれを主成分とする抗腫瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

５−フルオロウラシルは広く汎用されている抗腫瘍剤で
あるが、毒性が強い為、通用範囲が限られたり、長期使
用が困難であったり、又、経口投与し難いなどの欠点を
有している。

近年、５−フルオロウラシルを化学修飾して前記欠点を
克服すべく研究が盛んに行われ、１位や３位の置換基を
導入した化合物が注目されている。

しかし化学修飾することにより、前記欠点はある程度克
服されるものの一般に悪性腫瘍細胞増殖抑制率が低下す
るという欠点が生じてくる。また、最近５−フルオロウ
ラシルの６位の化学修飾についても検討されており、６
−クロロ体、６−フェニルチオ体、６−アミノ体の抗腫
瘍性が認められ、なかでも６−クロロ体が最も活性が高
いと報告されている（山之内明子、日中まり子、渕上高
正、日本化学会第５０春季年会２Ｐ４４）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

今回発明者らは、従来の欠点を克服すべ（，５−フルオ
ロウラシルの１位及び３位を化学修飾した上で、６−ク
ロロ体より更に悪性腫瘍増殖抑制率が高い抗腫瘍剤の開
発を鋭意研究した結果、本発明の前記一般式（１）で表
わされる化合物がその目的を充分に達成できることを見
出し本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表わされる１、３−二置換
−５−フルオロ−６−コードウラシル誘導体は例えば下
記の反応式に従い製造することができる。

響Ｎ本発明において式中のＹはハロゲン、Ｒ′及びＲ２はア
ルキル基、アルケニル基、アラルキル基又は含酸素複素
環基である。具体的にアルキル基としては無置換あるい
は置換アルキル基、アルケニル基としては無置換あるい
は置換アルケニル基、アラルキル基としては無置換ある
いは置換アラルキル基であり含酸素複素環基としては無
置換あるいは置換基を有していてもよい含酸素複素環基
である。

更に上記各記号の定義を具体的に述べると、ハロゲンと
してはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを例示し
うるがＹで示されるハロゲンとしてはクロロ、ブロモ、
コードが好ましい。

無置換アルキル基としては低級アルキル、詳しくは炭素
数１〜８のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、オクチルなどを包含す
る。

置換アルキル基とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなどのハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリア
ルキルシリルオキシ、ニトロ、シアノ、アシル、アシル
オキシ、ベンゼン核にハロゲン、ニトロなどを有してい
てもよいフェニルオキシ、フェニルチオ、アロイルオキ
シなどを１〜３個置換基として有する前記アルキル基を
意味する。無置換アラルキル基とはベンジル、フェネチ
ルなどを意味し、置換アラルキル基とはアルキル、ハロ
ゲン、ニトロアルコキシなどで置換されたアラルキル基
を意味する。

無置換アルケニル基とは低級アルケニル、詳しくは炭素
数３〜５のアルケニル基を意味し、アリル、イソプロペ
ニル、ブテニル、ペンテニルなどを包含する。置換アル
ケニル基とはハロゲン、アルコキシなどで置換されたア
ルケニル基を意味する。

無置換含酸素複素環基とはテトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロピラニル、５−オキソ−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−２−フリル、２−オキソ−２゜３．４．５−テ
トラヒドロ−３−フリル、３−オキソ−１，３−ジヒド
ロ−１−イソベンゾフラニル、２−オキソ−テトラヒド
ロ−２−ピラニルなどの酸素原子を含む５又は６員複素
環基を意味する。置換含酸素複素環基とはヒドロキシ、
低級アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリルオキシ
、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ハロアルコキ
シカルボニルアミノ、二Ｉ・口、シアノ、カルボキシ又
はカルボキシアルキルなどで置換された前記含酸素複素
環基を意味し、置換基は１〜２個有していてもよい。ア
ルコキシとは炭素数１〜５のアルコキシであり、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペ
ンチルオキシなどである。トリアルキルシリルオキシと
は同一または相異なる炭素数１〜４のアルキル基を３つ
の有するシリルオキシであり、トリメチルシリルオキシ
、トリエチルシリルオキシ、トリプロピルシリルオキシ
、ジメチルエチルシリルオキシ、ジメチルプロピルシリ
ルオキシ、ジエチルメチルシリルオキシ、メチルエチル
プロピルシリルオキシ、ジメチルブチルシリルオキシ、
ジメチルｔ−ブチルシリルオキシなどを意味する。

アルコキシカルボニルアミノとは前述のアルコキシ基を
有するカルボニルアミノであり、ハロアルコキシカルボ
ニルアミノとはアルコキシカルボニルアミノのアルキル
部分にクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンを置換基
として有するものを意味する。

上記反応式に従って前記一般式（Ｉ）の１，３−二置換
−５−フルオロ−６−ヨードウラシル誘導体を製造する
方法は、まず１．３−二置換−５−フルオロウラシル類
を塩基の存在下に反応させて、対応するウラシル類の６
位のアニオン種を生成させるものである。塩基としては
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を例
示することができる。また本工程はジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒存在下に行うこ
とが好ましい、反応は一７８℃の温度でもすみやかに進
行する。次に生成した５−フルオロウラシル類の６位の
アニオン種とヨウ素化剤を反応させることにより前記一
般式（１）で表われる化合物を得る。ヨウ素化剤として
は一塩化ヨウ素、ヨウ素等を例示することができる。本
工程はエーテル系溶媒存在下に行うことが好ましく、反
応は一７８℃の温度でもすみやかに反応する。

以上の如くして得られる１、３−二置換−５＝フルオロ
−６−ヨードウラシル誘導体は抗腫瘍剤として使用する
ことができる。

抗腫瘍剤としての有用性は悪性腫瘍細胞増殖抑制試験を
行なうことにより確認した。試験はマウスのリンパ性白
血病細胞（ｐ３８８）を用いよく知られた方法で実施し
対照に対する５０％抑制濃度を求めた（下記試験側参照
）。

本発明に係る抗腫瘍剤は１．３−二置換−５−フルオロ
−６−コードウラシル誘導体自体を投与してもよいが、
通常用いられる方法により生理的に許容しうる担体、賦
形剤、希釈剤などを使用して、例えば粉末、顆粒、錠剤
、カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態で経口的あるい
は非経口的に投与することができる。

以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳しく説明
する。

実施例１ジイソプロピルアミン（１２２■、１．２０ｍ−ｍｏ　
１）のＴＨＦ　（５ｍｌ）ｔＰＪ液にＡｒ雰囲気下、−
７８℃で１．４Ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液（８６
０／ｊｊ！、１．２０ｍｍｏｆ）を加え、２０分間攪拌
した。１．３−ジメチル−５−フルオロウラシル（１０
５，９４１，０，６７ｍｍｏ　ｌ）のＴ　ＨＦ（５ｍｌ
）溶液にＡｒ雰囲気下、−７８℃で先に調製したリチウ
ムジイソプロピルアミドを滴下し１時間攪拌した後、−
塩化ヨウ素（２３８，２■。

１．４７ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｆｆＬ１）溶液を滴
−１１＝下し、２０分間攪拌した。反応温度を徐々に室温に戻し
、水冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、エーテル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：クロロホルム−１：５）で精製すること
により、１，３−ジメチル−５−フルオロ−６−ヨード
ウラシル８３．２■（収率４４％）を得た。

１．３−ジメチル−５−フルオロ−６−ヨードウラシル重Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３；ＴＭＳ）δ：３．３７（３
Ｈ，ｓ）、３．６９　（３Ｈ，ｓ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｉ　ＣＦＣＩ、）　δニー１３
２．４（Ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０，１６５０．１６２５（ｃｌ
ｌ−’）　。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ）Ｍ”２８４（
１００）、２２７　（１８，３）、１００−１２＝（８６，８）、　　７２　　（７０，５）、　　７０　
　（７，６）。

４５　　（８，１）　　。

ｍｐ：１６６〜１６９℃。

実施例２ジイソプロピルアミン（２４９■、２．４６ｍ−ｍｏ　
１）のＴＨＦ溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃でｎ−ブ
チルリチウム−ヘキサン溶液（１，５Ｎ。

１．８ｍｌ、２．７ｍｍｏ　１）を加え、２０分間攪拌
した。１．３−ジエチル−５−フルオロウラシル（２５
５，３ｎｇ、　　１．３７　ｍｍ　ｏ　Ｉ　）のＴ）（
Ｆ溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃で先に調製したリチ
ウムジイソプロピルアミドを滴「シ、１時間攪拌した後
、−塩化ヨ・′１素（４６８，３＋ｗ、　　２．９ｍｍ
　ｏ　１　）のエーテル（２ｍｌ）溶液を滴下し、徐々
に室温に戻した。水冷下で、チオ硫酸ナトリウム水溶液
を加え、エーテルで抽出し、チオ硫酸ナトリウム水、飽
和食塩水で洗浄し、　無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧上溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用い精製し、１゜３−ジエチル−５−フルオ
ロ−６−ヨードウラシル（１５４■、３６％）を得た。

このものをヘキサンを用い再結晶し、白色針状結晶を得
た。

１．３−ジエチル−５−フルオロ−６−ヨードウラシル ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ＦＴＭＳ）δ：１．２５（３７
（、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３１　　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．００　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ）。

Ｉ９Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ；　ＣＦＣＩｓ）　δニ
ー　１３２．９　（ｓ）　。

”ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　ｉ　ＴＭ　Ｓ）　　δ：１
２．６２　　（ｓ）、　　１３．８２　　（ｓ）、　　
３７．６０（ｓ）、４９．２７　　（ｓ）、９８．６６
　　（ｄ。

Ｊ＝３９Ｈｚ）、　　１４３．３８　　（ｄ、　　Ｊ＝
２２９Ｈｚ）、　　１４７．９４　　（ｓ）、　　１５
３．８６（ｄ、　　Ｊ＝２７Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：１６９５．　１６４５．　１６２
０Ｃｆｆｉ　−’　。

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ　　（ｔｅｌ、ｉｎｔ）Ｍ”３１２　
　（８１，１）、　　２８４　　（３３，２）。

１５７　　（４８，７）、　　１１４　　（９８，３）
。

８６　　（１００，０）　　７０　　（１２，３）、　
　５Ｂ（２１，７）。

ｍｐ：９５〜９７℃。

１５一実施例３ジイソプロピルアミン（４１８■、４．１４ｍ−ｍｏ　
ｌ）のＴＨＦ　（５ｍｌ）溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７
８℃で、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１，５Ｎ
、３．１ｍｌ、４．６５ｍｍｏ　１）を加え、３０分間
攪拌した。１，３−ジ−ｎ−プロピル−５−フルオロウ
ラシル（４７６，８可、　　２．．２ｍ　−ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、Ａｒ雰囲気下、−７８℃で、
先に調製したリチウムジイソプロピルアミド中に滴下し
、１時間２５分攪拌後、−塩化ヨウ素（７４７■、４．
６ｍｍｏ　１）のエーテル（２ｍｌ）溶液を滴下した後
、徐々に室温に戻した。水冷下でチオ硫酸ナトリウム水
を加え、エーテル抽出後、チオ硫酸ナトリウム水、飽和
量塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧上溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）を用いて、精製し、１．３−ジ−
ｎ−プロピル−５−フルオロ−６−ヨードウラシル（３
２６，６■、収率４４％）を得た。このものをヘキサン
を用い再結晶し、白色針状結晶を得た。

１．３−ジ−ｎ−プロピル−５−フルオロ−６−ヨード
ウラシル ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２；　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　
　６１．９６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９９
　　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ−６，６Ｈｚ）、１．７６〜１．９５　　（４Ｈ
。

ｍ）、３．９０　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，６Ｈｚ）。

３．９８　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

１９Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ；　ＣＦＣＩり　　δニ
ー１３１．１　（Ｓ）　。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　；　ＴＭ　Ｓ）　　δ
：１０．６４　（ｓ）、１１．２３　　（ｓ）、２０．
６７（ｓ）、２２．０３　　（ｓ）、４３．８９　　（
ｓ）。

５５．０１　　（ｓ）、９８．９６　　（ｄ、Ｊ＝３８
Ｈｚ）、１４３．２９　　（ｄ、Ｊ−２３０Ｈｚ）。

１４８．３１　　（ｓ）　　、　　１５４．０　（ｄ、
　　Ｊ＝２７Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０７．　１６３３ｃ＋ｏ−’。

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ　　（ｒｅｌ　　ｉｎｔ）Ｍ”３４０
　　（３３，４）、２９９　　（Ｌ６．Ｏ）。

２９８　　（６０，２）、２５７　　（２４，０）。

２５６　　（２９，７）、　　２４０　　（１２，６）
。

２２６　　（３７，１）、　　１７１　　（９４，３）
。

１２９　　（３７，４）、　　１２８　　（２０，０）
。

８６　　（４２，５）、　　４３　　（１００，０）、
　　４１（６２，３）。

ｍｐ：９３〜９５℃。

実施例４ジイソプロピルアミン（３６１■、３．６ｍ−ｍ０１）
のＴＨＦ　（５ｍｌ）溶液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃
でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１，５Ｎ、２．
７ｍｌ、４．０５ｍｍｏ　１）を加え、２５分間攪拌し
た。１，３−ジ−ｎ−ブチル−５−フルオロウラシル（
５００ｗｇ、２．０６ｍｍｏ　ｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
溶液を先に調製したリチウムジイソプロピルアミド中に
滴下し、１時間２０分間攪拌後、−塩化ヨウ素（６４９
■、４．Ｑｍ−ｍｏｌ）のエーテル（２ｒｎ　Ｉ　）溶
液を滴下した後徐々に室温に戻した。水冷下で、チオ硫
酸ナトリウム水を加え、エーテル抽出し、チオ硫酸ナト
リウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用い精製し、１．３−ジ−ｎ
−ブチル−５−フルオロ−６−ヨードウラシル（４０３
，３■、収率５３％）を得た。

１．３−ジ−ｎ−ブチル−５−フルオロ−６−ヨードウ
ラシル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋；ＴＭＳ）　　δ：ｏ、ｅ２
〜１．１３　　（６Ｈ，ｍ）、１．１５〜１．８９（８
Ｈ，ｍ）、３．９２　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、４．０９　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

１９Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊；　ＣＦＣＩｓ）　　δ
ニー１３２．６（ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７０８，１６４０゜１６２０ｃｍ
−’。

Ｍａｓｓ＝ｍ／ｅ　　（ｒｅｌ、ｉｎｔ）Ｍ”３６８　
　（１７，９）、３５１　　（３９，７）。

２５７　　（３０，５）、２２６　　（２９，９）。

１８５　　（１００，０）、１２９　　（３１，３）。

５７　　（９２，４）　　。

ｍｌ）：８６℃。

試験例増殖抑制試験は、マウスのリンパ性白血病細胞（ｐ　３
８８）を、１０％仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ−１６４
０培養液に加え、培養細胞数を５．４Ｘ１０’個／ｌに
調製し、本発明化合物の水溶液を加えた後、３７℃で４
３時間静置培養した。

測定はコールタ−カウンターを用い、浮遊細胞数を測り
対照に対する抑制率を求め、５０％増殖抑制濃度を計算
した。結果を表に示す。尚、従来の代表的化合物１．３
−ジメチル−５−フルオロ−６−クロロウラシル及びテ
ガフールのデータも比較のために示した。

マウスのリンパ性白血病細胞ｐ３８８５０％増殖抑制濃度ＩＣｓ。

ｅ □ＢｕＭｅ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１，３−二置換−５−フルオロ−６−ヨー
ドウラシル誘導体（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はアルキル
基、アニケニル基、アラルキル基又は含酸素複素環基で
ある。）。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１，３−二置換−５−フルオロ−６−ヨー
ドウラシル誘導体を主成分とする、抗腫瘍剤（式中、Ｒ
＾１及びＲ＾２はアルキル基、アルケニル基、アラルキ
ル基又は含酸素複素環基である。）。