JPS62205070A - アミノエポキシアルコ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 弐　　　　　　　　　　ｃＨ（ｃＨＳ）２を有するペプ
スタチンは優れたベズシン阻害活性を有する化合物であ
る〔悔涙ら、ジャーナル・オンｅアンチバイオティクス
、２５巻、６８９へ８９５頁、（Ｈ１２年〕〕。

本発明は、上記ペプスタチンの本質的な溝底アミノ酸で
ある。（３８，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルへブタン酸（以下スタチンと呼称）若しくは
その類縁体の重要な合成中間体であるアミンエポキシア
ルコール誘導体及びその塩に関するものである。

従来、スタチンの製造方法としては、キラールなα−ア
ミノアルデヒド、例えばフタロイル−Ｌ−ロイシナール
と酢酸ｔ　−７’チルエステル臭化亜鉛との反応〔ジー
・アイ・グローバーら。

ジャーナル拳オン・オルガニック・ケミストリー、４３
巻、７５４頁（１９７８年）　（Ｇ、Ｉ。

Ｇｒｏｖｅｒ、ａｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
　４３　、７５４　（１９７８）　）；ｔ−ブチルオキ
シカルボニル（以下Ｂｏｏ’と呼称）−Ｌ−ロイシナー
ルとリチウム酢酸エチルとの反応〔ディー・エッチ・リ
ッチら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー。

４３巻、　３６２４頁シ目７８年）　（、Ｄ、Ｈ，Ｒ１
０ｈ。

ｅｔ　ａユ、、Ｊ　、Ｑｒｇ　、（！ｍｅｎ　、　ｐユ
、３６２４（Ｎ１８）及び米国特許４，３９７．７８６
号、■１３年〕、あるいはＢｏａ　−Ｌ−ロイシナール
と１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシブタジェ
ンとの反応で得られる化付物をオゾン酸化（ニス会ダニ
シェフスキーら、ジャーナル・オン・オルガニック・ケ
ミストリー、４７巻、１１１頁（Ｈ目２年ン（Ｓ、Ｄａ
ｎｉ８ｈｅｆ８に７．ｅｔ　ａｌ、、４７．１９８１　
（１９１１２ノ〕によってａ造する方法が知られている
。しかし。

これらの方法ではいずれもスタチン及びその類縁体を選
択的に製造することは困難で、異性体の３（Ｒ）−ヒド
ロキシ体が副生じてくる。また。

（８）　−４−（１−メチルエチル）−３−（（メチル
チオ］アセチル〕−２−オキサゾリジオンのボロンエル
−トドＢＯＯ−Ｉ、−ロイシナールとのエナンチオ、エ
リスロ選択的アルドール縮曾、脱傭反応及び加水分解に
よるスタチンの不斉合成が報告されている〔ビー・ダブ
リュー・クー・クー、テトラヘドロン・レターズ、２６
巻、、２９７３頁（目１５年ン（Ｐ、Ｗ、に、Ｗ□ｏ、
Ｔ８ｔｒ−ａａ＠ａｒＯｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８．２
９７３（１９８５））。この方法は１反応縁作が煩雑で
あり、しか蝙全ｉ率が２４％と低収率である。

本発明者は、スタチン及びその類縁体の合成について、
長年に亘り鋭意研究を行った結果。

後記一般式（１）で茨わされる４−アミノ−２，３−エ
ポキシアル；−ルが４−アミノアリルアルコール（１）
又は（２）の不斉エポキシ化によって容易に得られるこ
とを見出し、さらに化付物（１）がスタチン及びその類
縁体を立体選択的に、かつ収率良く得るための重要な甘
酸中間体となりうろことを見出して本発明を完成させた
。

〔構成〕

スタチン及びその類縁体の重要な曾成中間体である１本
発明のアミノエポキシアルコール訪導体及びその塩は。

一般式 （式中、Ｒ１ｋｌ保賎されていてもよいアミノ基カルバ
モイル基又は、保−されていてもよいアミノ基、モノ若
しくはジ低級アルキル置換アミノ基、１又は２個のｔＩ
ｔ快基を有していてもよいフェニル基若しくｔｘｃ３〜
７シクロアルキル基が＆洪していてもよい低級アルキル
基を示す。ンを有する。

上記一般式（１）において、Ｒ２の定義における「低級
アルキル基」並びにＲ１及びＲ２の定義における「モノ
若しくはジ低級アルキル置換アミノ基」の低級アルキル
基部分としては２例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル。

ｎ−ブチル、ａ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、インペンチル、２−メチルブチル、ネオペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチ
ルペンチル、２−メチルペンチル、入３−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、１．１−ジメチルブチル
、１．２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、
２゜３−ジメチルブチルのような直鎖′または分枝鎖Ｃ
１，６アルキル基を示し、好適には○Ｉ　Ｓ４アルキル
基でめり、さらに好適にはメチル、イソプロピル又はイ
ソブチルである。

Ｒ１及びＲ２の定−における「保＆されていてもよいア
ミノ基」の保論基分としては、特に限定はなく一般にア
ミン１の保譲基として筐用石れている基を用いることが
できるが２例えは。

ホＡｔ　ｉル、アセチル、クロロアセチル、グロビオニ
ル、ベンゾイルのような低級脂肪族又は芳香族アシル基
；ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢｏＣと呼称）、　２
，２．２−トリブロムエチルオキシカルボニル、２−ト
リメチルシリルエチルオキシカルボニル、イソアミルオ
キシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル（２と呼称）、ｐ−、＋’ト
キシベンジルオキシカルボエル（ＰＭＺと呼称）。

ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−二トロベン
ジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基又は
アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカル
ボニル基ヲ示し、好適には、アルキルオキシカルボニル
基又はアラルキルオキシカルボニル基である。

Ｒ２の定義における「保護さｎ、ていてもよいカルボキ
シ基」の保護基分としては１例えば前記定躾しｆｃ低級
アルキル基；λλ２−トリクロロエチル、２−ハロエチ
ル、２．２−ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベ
ンジル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス
（０−ニトロフェニルンメチル、９−アンスリルメチル
、２，４．６−）ジメチルベンジル。ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ビベロニルのよ５なアラル
キル基又はメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−グロ
ボキオキシメチル基を示し、好適には、ｔ−ブチル基、
λ２．２−　）　ＩＪクロロエエチ基、ベンジル基又は
ジフェニルメチル基であり、さらに好適には、ｔ−ブチ
ル基、ジフェニルメチル基又はベンジル基である。

Ｒ２の足載における「１又は２個の置換基を有していて
もよいフェニル基」の置換基としては１例えば前記保護
されていてもよいアミノ基；ニトロ基；弗素、塩素、Ｊ
ｉｌ：素、沃索のようなハロゲン原子；前記低級アルキ
ルミ；水酸基；低級アル中ル基でに戻されに水酸基又は
トリフルオロメチル基を挙げることができフェニル基上
のａ換位置はｏ−、ｍ＋、又は／及びｐ−である。

Ｒ２の定義にシけるｌ”　０ｓ−７シクロアルキル基」
としては１例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メ
チルシクロプロピル、３−メチルシクロブチル、４−メ
チルシクロヘキシルのようなメチル基で置換されていて
もよいＣ５，７シクロアルキル基を示し、好適にはシク
ロヘキシル又ハシクロペンチルである。

Ｒ２ｆｉ全全体して、好適には保護されていてもよいカ
ルボキシ基；保護されていてもよいアミノメチル、２位
が、保表されていてもよいアミノエチル、３位が、保護
されていてもよいアミノグロビル、４位が、保護されて
いてもよいアミノブチルのような保謀されていてもよい
アミノＯＩ−４アルキル基；ベンジル、２−フエネエチ
ル、３−フェニルプロビル。４−フェニルーアミノベン
ジル、０−ニトロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ
−トリル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−）！Ｊフルオロメチルベンジルのような置換
され次ベンジル基；シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル□、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチ
ルのようなＣ５，６シクロアルキルー０１．４アルキル
基又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル。

Ｂ−ブチル、ｔ−ブチルのようなＣ１，４アルキル基で
あり、さらに好適には、保護されていてもよいカルボキ
シ基、４位が、保験されていて前記一般式（１）におい
て、Ｒ１は保赴されていてもよいアミノ基を示し、さら
にＲ２として保護されていてもよいアミノ基を示す場合
があり。

こわらの化付物はば付加塩の形にすることがでのような
鉱酸の塩あるいはシュウ酸、酒石ｒＲ。

クエン酸のような有機酸のｔ４をあげることができるが
、好適には塩酸塩である。

ｔ７’？、、Ｒ２がカルボキシ基である場會は１例えば
、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムのような無機金属の塩、リジン、アルギニンの
ような塩基性アミノ改の塩あるいを了アンモニウム、シ
クロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類
にすることができるが、好適にを１ナトリウム塩及びカ
リウム塩である。

本発明化付物（１）は、少なくとも＆２位、３位及び４
位に、不斉炭素を有するため、その各々がＳ配位、Ｓ配
位である合計８植の立体異性体が存在するが、その各々
、あるいはそれらの混曾物のいずれも不発明に包含され
る。

１翳化曾ｗ（υにおいて、好適には。

（１）２位がＳ配位でるる化合物 （２１３位がＳ配位でめる化ｆ吻 （３１４位がα配位である化合物 （４）　２位がＳ配位で３位がＳ配位でるる化合物（５
１３位がＳ配位で、４位がα配位である化合物 （６）２位がＳ配位でｈ４位がα配位である化付物 （７）２位が８配位で、３位がＳ配位で、４位がα配位
である化合物を塞げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化付物の具体例としては
２例えば第１表に記載する化合物を挙げることができる
が１本発明を１これら化合物に限定されるものではない
。

１．” 第　　　　１　　　　表 また１本発明化付物（１）を原料としてせ成されるスタ
チン及びその類縁体の具体例としては。

例えば第２淡に記載する化合物を挙げることができるが
、こわら化合物に限定されるものではない。

第　　　２　　　表 本発明のアミンエポキシアルコール妨導体（口は、以下
に記載する方法によって製造することができるＯ Ａ法 （ＩＩ） ＋　（ｉ−リ 上記式中、　Ｒ１及びＲ２はＭＩｌ記と同意騎でめり。

Ｒ３は水素原子又は「水酸基の保醜基」を示し。

例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル。

イングロビルジメチルシリル、　ｔａｒｔ−プチルジメ
チルシ、リル、メチルジイソグロビルシリル。

メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソグロピルシリル
のようなトリ（＃ｈ級アルキルシリル基；ベンジルオキ
シカルボエル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
、３．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、０−
ニトロペンシルオキシカルボエル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基又＆ｔホルミル、アセチル、クロロアセチル。

ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシアセチル、ゾロビオニル。ｎ−ブチ
リル、インブチリルのような囲域脂肪族アシル基を挙げ
ることができ、好適ｊＣは、トリ低級アルキルシリル基
でおる。Ｒｌ　／は　Ｒ１の短銃における保護されたア
ミノ無蛋示し、Ｒ２’＆了Ｒ２の定職における。保護さ
れ友カルボキン基、カルバモイル基又は、保睡され友ア
ミノ基、１又は２個の置換基を有していてもよいフェニ
ル基（該置換基としては、保護されたアミノ基、ニトロ
基、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アル
キル基で置換された水酸基又はトリフルオロメチル基で
ある。）着しくはＣ５〜７シクロアルキル基が置換して
いてもよい低級アルキル基を示す。

Ａ＠は、本発明化付物（１）のせ酸法である。

第１工程及び第１′工程は、化付物（■）又は（２）を
溶媒中で、有機過酸化物と反応させて、シス−エポキシ
化し、Ｒ５が水酸基の保護基でおる場合には、これを除
去し、さらに所望により、Ｒ２１が保皺されたカルボキ
シ蒸着しくけ保護されたアミノ基が置換された低級アル
キル式を示す場合等の保護基の除去及び／又はａ　１／
のアミノ基の保護基の除去を行ない＆４−アミノー２．
３−エポキシアルコール（、Ｉ　　’＝１　２，１　３
又はＩ−４）を、定置的に装造するエラである。

エポキシ化反応に使用されるｆｒ４ｍとしては。

反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適
には塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ中サ
ンのようなエーテル類である。使用される有機過酸化物
としては。

通常エポキシ化に使用される有機過酸化物であれは特に
限定はないが、好適にはメタクロロ過安息香酸、ｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド又ハパラメチル過安息香酸を挙
げることができ、さらに好適にはメタクロロ過安息香酸
でおる。反応温度は、鼠温以下であれば特に限定はない
が、好適には一１０℃乃至室温で夾施され１反応時間は
、主に反応温度及び原料化付物によりｉ４なるが１通常
１２時間乃至４０時間である。

この反応において：原料として、Ｒ３が水素原子である
化付物（Ｉｆ）を用いた場合＊１−１）と（１−２）は
約１０対１以上の比率で生成し。

（１−１）を選択的に取得できる。−万、原料として％
Ｒ３がトリ低級アルキルシリル基のような水酸基の保り
基である化付物（…）を用いて２反応を行なうと、（■
−１）生成の選シく比が洛ちる。化付物（２）を原料と
した場合は、Ｒ５基に無関係に、（１−３）と（１−４
）の生成比率は。

はぼ１対１である。

これらＪＩｔ１体は、１％速液体クロマトグラフィーに
より、各々独立に分離ｖＰ１＃！することができる。

Ｈｓが水酸基の保＠基である＃ｉｊ曾には、これを除去
することが必要であり、この除去反応は水酸基の保護基
が、トリ低級アル峰ルシリル基である場合をゴ、保謙基
の除去は、弗化テトラブチルアンモニウムのよ５な弗素
アニオンを組成する化付物で５６ｊｌすることにより実
施することができる。使用式れる齢媒としては軸に＠建
１ゴないが、テトラヒドロフラン、ジオキブンのような
エーテル類が好適でめる。反応は好適にを工。

富温付近において１０乃至１８時間処急することによつ
１行われる。

水ｍ基の保朕恭が、アラルキルオキシカルボニル基でお
る場曾に＆１＆瀉元卸ｊと接層δせることにより除去す
ることができる。例えば、パラジウム炭素、白金のよう
な触媒を用い、常温にて接触還元を行うか、まｆ：、は
硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアルカリ金ｌ１
４ｍ化物を使用して実施される。反応は溶媒の存在下で
行われ、使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定げないが、メタノール。

エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類または酢酸のような脂
肪酸およびこれらの有機溶媒と水との混曾溶媒が好適で
ある。反応温度は通常、０℃乃至鼠温付近であり２反応
時間を″ＳＳ原料化動物よび還元剤のａｔ類によって異
なるが、通常は５分乃至１２時間である。

水成基の保独基が、低級脂肪欣アシル基である場合には
、水注博媒の存在下に塩基で処理することにより除去す
ることができる。使用される溶媒としては通常の加水分
解反応に使用されるものでおれば特に限定はなく、水あ
るいは水とメタノール、エタノール、ｎ−１０パノール
のようなアルコール類もしくはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類のような有機溶媒との混曾
静媒が好適である。塩基としては、化合物の池の部分に
影響を与えないものでおれば特に限定汀ないが、好適に
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩またはアンモニアを用いて実施される。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑制するために０℃乃至
脂漏付近か好適でンコる。反応時間を″Ｘ原料化付物の
種類および反ｆ６温度などにより異なるが、通常１乃至
１時間でおる。

反応終了後、目的化付物は常法に従って反応混曾物から
単離することができる。例えば、Ａ結晶１分取用薄層ク
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等により
相大して、純品を得ることができる。

所望による保ａ！１基の除去工程げその穂刈によって共
なるが、−奴にこの分野のｖＬ術において周知の方法に
よって以下Ｖ様に夾施さｎる。

アミノ麺（ｔ）保−基が、囲域脂肋秩又は芳香族アシル
基又はアルキルオキシカルボニル基でめる場合には、塩
基で処理することにより除去することができる。使用さ
れる溶媒としては通常の加水分解反応に使用されるもの
でめれば特に限定はなく、水ろるい）２水とメタノール
、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール類
もしくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類のような有機廖媒との搗せ溶媒が好適でろる。塩
基としては、化付物の他の部分に影響を与えないもので
あれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金類炭酸塩ま友はアンモニ
アを用いて実権される。反応温度は特に限定はないが、
副反応を抑制するために０℃乃至姐温付近が好適である
。反応時間は原料化合物の種類及び反応温度などにより
異なるが、通常１乃至６時間である。

なお、アルキルオキシカルボニル基のうち。

ｔ−ブトキシカルボニル基の除去についてシア。

塩基により処理すること薯こよって鎮云するよりキサン
、メタノール、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中
の塩化水素のような飯で処理することにより除去する。

使用される溶媒として口酢酸を用いる場合は塩化メチレ
ンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類を挙げる
ことができ、さらに好適には、ジオキサン、メタノール
、塩化メチレンである。反応！１１１特に限定はないが
、好適には０℃乃至３０Ｃであり。

反応時間Ｉｔ原料化付物の種類及び反応温度などにより
異なるが、刑常１５分乃至３０分間である。

アミノ基の保跣基が、アラルキル１キシカルボニル基で
める場合には、白金もしく１′！パラジウム炭素のよう
な触１Ｌ１１１−を便用して、常温で接触還元を行い、
除去する方法が好適である。使用される継へとしては本
反工しにｔ！１与しないものでりれば竹に味定汀ないが
、メタノール、エタン−ルのようなアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類＆＃酸
のような脂肪款ｆＡまた会１これらの１゛愉浴媒と水と
の混せ＃ｔＩｋが好適である。反応時間は通常、０℃乃
至電電付近であり２反応時間は原料化付物および魚元触
媒の種類によって異なるが５通常は５分乃至１２時間で
ある。

アミノ基の保護基かアルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通富、前配水教基の保護基かは級脂肪族アシ
ル無、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル
基でるる場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理
することにより脱除させることができる。なおアリルオ
キシカルボニルの場合＆ゴ、特にパラジウムおよヒドリ
フェニルホスフィンおるいはニッケルテトラカルボニル
を使用して除去する方法か簡便で、刷反応が少なく実施
すること力１できる。

なお、上記の様なアミノ基の保娠基を除去する操作によ
って、上述の水酸基の保護基又は／及びカルボキシル基
の保護基が同時に除去されることもある。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
単離することができる。例えは、再結晶、分取用＃鳩り
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等により
精製して、純品を得ることができる。

カルボキシル基の保護基の除去については、カルボキシ
ル基の保護基が低級アルキｌｖ基である場合には、塩基
で処理することにより除去することができる。反応条件
は、アミノ基の保＠基が低級脂肪族又は芳香族アシル基
又はアルキルオキシカルボニル基である場合において記
載した除去反応の条件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保り基がハロゲン低級アルキル基である
場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基であ
る場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い
接触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実施される。反
応条件は、水酸基の保護基がアラルキルオキシカルボニ
ル基またはアラルキル基である場合において記載した除
去反応の条件と同様である。

カルボ卑シ基の保護基か、アルキルオキシメチル基であ
る場合には、姶媒中、酸で処理することにより、除去す
ることができる。使用される酸としては、好適には塩酸
、酢酸−硫酸などである。溶媒としては１本反応に関与
しないものであれは特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル胡またはこれらの有機溶媒
と水との混合溶媒が好適である。反応温度は通常Ｏ″Ｃ
乃至５０″Ｃで実施され。

反応時Ｍ１は原料化合物および酸の検知によって異なる
が、通常１０分乃至１８時間である。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操作
によって、前記水＃基の保ｍｈ又は／及びアミノ基の保
護基が同時に除去されることもある。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えは反・応混合物より析出した不溶物を
ｒ去して後、有機溶剤着を水洗、乾燥し、溶媒を餉去し
、例えは再結晶、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィー等により精製して、純品を得るこ
とができる。

なお、上記の水酸基の＆＆革の除去反応、アミノ基の保
護基の除去反応およびカルボキシル基の保護基の除去反
応は、１１１１４不同で、布置する除去反応を順次実施
することができる。

さらに所望により、常法に従い、瓜を形成することがで
きる。

Ｂ法 （ＩＶ）　　　　　　　　　　（ｖ） （Ｉｌｌ） 上記式中、Ｒ１，Ｒ１’　、　Ｒ２，Ｒ２’及びＲ５は
前記と同意へを示し、Ｒ４は低級アルキル基又はベンジ
ルのようなアラルキル基な示す。

Ｂ法は、本発明の原料化合物（１１）又は（Ｉｌｌ）の
製造法であり、例えは以下の反応式に示すように、式（
Ｗ）を有する、公知のｄ、　ｌ−アミノ酸酩導体（例え
ば、ロイシン又はフェニルアラニ／）から製造すること
ができる。

第２工程は、化合物（Ｎ）の各置換基を常法により前記
保独基で＆：論じ、カルボン飲部分を、例えは常法によ
り低級アルキルエステル化した後、−７８を乃至−ｓｏ
”ｃで、３０分乃至１時間、還元を行なうことにより、
化合物（Ｖ）を製造する工程である。還元剤としては、
通常、エステルをアルコールまで還元できる試薬であれ
は特に限定はないが、好悪にはナトリウムボロンヒドリ
ドと塩化リチウムを使用し、浜田ら（Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　ｎｕｌｌ、、　３０．９２１　（１９８
２）　）の方法に従って実施するのがよく、使用溶媒と
しては、反応を阻害しないものであれは特に限定はない
が、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水！類メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類又はエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
及びこれらの混合溶媒が好適である。

化合物ＣＩ）において、Ｒ２か保農されていてもよいカ
ルボキシ基を示す化合物を製造するためには、ｄｉ−セ
リンを用い、アミノ基及びカルボキシ基を保護すること
により、化合物（Ｖ）を合成し、第３工程以下の工程に
付す。

この際、４体の化合物（Ｉ／）を原料とした場合の保護
されてもよいアミン基の立体配位に相当する化合物（Ｖ
）を、上記セリンから合成する場合は、！−セリンを使
用し、１体の化合物（ｙ）を原料とした場合に相当する
化合物（Ｖ）を、合成する場合は、ｄ−セリンを使用す
る。

第３工合は、化合物１（ｖ）のアルコール部分を、−Ｔ
Ｂ’Ｃ乃至１０℃で３分乃至０．５時間かけて、ジメチ
ルスルホキシド酸化することにより、アルデヒド化合＊
　（Ｗ）を製造する工程である。

（Ｍ）をステイルらの方法〔テトラヘドロン、レターズ
２４巻、　　４４０５ページ（１９８３年）（Ｔｅｔｒ
ａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２４．４４０５　（１
９８３）　）に従ってウイテイツヒ反応によりα、β−
不飽和−ｒ−Ｎ−保護アミノ酸エステル（■）又は（■
）にする工程である。ここで、ウイデイツヒ試業として
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカ
ルボニルメチル）ホスホネートを用いると第４工程によ
り（Ｚ）体の化合物（■）が得られる。

一方、トリフェニルホスホラニリデンアルデヒドを用い
ると第５工程により、（Ｅ）体の化合物（■）が得られ
る。

ｊ−Ｎ−保蹟アミノエステル（■）又はアルデヒド（■
）を過当な溶媒中（例えは塩化メチレン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
エーテルのようなエータ１ｖｋ４、及ヒトルエ／、ヘキ
サンのような炭化水素類）、−５０〜−８０′Ｃで還元
して４−アミノアリルアルコールとし、ｐＪ（埴により
、アルコールを前記水酸基の保諌基Ｒ３で常法により６
ｍし、本発明の原料化合物（１）又は（ＩＩ）を製造す
る工程である。ここで用いる還元剤としては、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド、ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリド（以下、レッド・アルと呼称
）のようなアルミニウムヒドリド防導体があけられる。

上記各工程終了後、目的化合物は常法に従って反応混合
物から単離することかできる。例えは、再結晶、分取用
薄層クロマトグラフィー。

カラムクロマトグラフィー等により精製して、純品を得
ることかできや。

Ｃ法 Ｈ （Ｋ） ０Ｈ（Ｘ） 上記式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同を讃を示す。

Ｃ法は、本発明化合物（１−１＞＊　＜　Ｉ−２）。

（１−３）又は（’ｌ−４）を原料として、スタチン又
はその類縁体（Ｘ）又は（Ｘ）を製造する方法である。

第８工程及び第８′工程は、本発明化合物（Ｉ−１）ｔ
　　（１−２）、Ｃｌ−３）又は（１−４）を静媒中、
還元し、エポキシを開環させて、ヒドロキシアミノアル
コール化合物を製造し、この化合物を溶媒中、塩基の存
在下、触媒を使用し、空気又は酸素ガスを通じて酸化し
、ｒ−アミノ酸を製造し、さらに所望により、Ｒ１又は
／及びＲ２のアミノ基の保＠基又は／及びＲ２０カルボ
キシル基の保護基を除去することにより、化合物（ＤＣ
）又は（Ｘ）を製造する工程である。

前段の反応において、使用される溶媒としては、反応を
阻害しないものであれは、特に限定はないが、好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルのようなエ
ーテル類又はベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類な卆げることができ、さらに好適にはテトラヒドロ
フランである。使用される還元剤としては、通常、エポ
キシを開環し、水酸基を生成させるものであれは特に限
定はないが、好適には、レッド・アル又はジイソブチル
アルミニウムヒドリドを挙げることができ、さらに好適
にはレッド・アルである。反応温度は特に限定はないが
。

通常−１０°乃至型温で実施され、反応時間は主に、反
応温度及び原料化合物により異なるが、通常３時間乃至
１０時間である。

なお　１２が保釦されていてもよいカルボキシ基を示す
化合物０１１）又は（Ｘ）を製造する場合に、原料化合
物（１−ｔＬ　（１−ｚ）ｅ　（Ｉ−３）又は（Ｉ−４
）において、Ｂ２は保護されていないカルボキシ基を使
用するのが好適であり、＆諌されたカルボキシ基を使用
することもできるか、還元剤の１ｉＩＸにより、この基
が還元され％３ドロキシメチル基になる場合がある。上
記の様に、凡２が保護されていないカルボキシ基である
化合物（１−１）、Ｃｌ−２）、（１−３）又は（Ｉ−
４）を用いて反応を行ない、化合物（Ｋ）又は（Ｘ）を
製造した場合、所望により、常法に従って、このカルボ
キシ基を前記保＠基で保トすることができる。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応浪合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等により
精製して、純品を得ることができる。

後段の反応において、使用される溶媒としては、反応を
阻害しないもの℃あれば特に限定はないが、例えば酢酸
エチ、ルのようなエステル類、ベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、塩化メチン／、クロロホルムの
ようなハロケン化炭化水素類、若しくは水又は上記有＠
浴媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、
水と酢酸エチルの混合溶媒である。使用される塩基とし
ては無微温基であれは特に限定はないが、例えば、炭酸
水素ナトリ９ム、炭酸水素カリ９ムのようなアルカリ金
属炭酸水；４ｅ塩又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金踊炭酸塩を挙げることができ、好適に
はアルカリ金属炭酸水素塩である。使用される触媒とし
ては、通常、酸化に使用される触媒であれは特に限定は
ないが、例えは白金又は白金黒を挙けることができ、好
適には白金黒である。反応温度は特に限定はないが、通
常０°乃至５０℃で実施され、反応時間は主に、反応温
度及び原料化合物により異なるが、通常２０時間乃至４
０時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマドグシフイー、カラムクロマトグラフィー等により
梢製して、純品を得ることかできる。

Ａ法、Ｂ法及びＣ法を進じて、Ｒ２Ｏ立体配位は保持さ
れる。便って、原料にｄ−アミノ酸（ＩＶ）　（Ｒ２が
保諌されていてもよいカルボキシ基を示す化合物を製造
する場合には、！−セリン肪導体（Ｖ））を使用した場
合、本′！＃、明化合物次に実施例及び参考例を絡げて
２本発明をさくＩ）並びにスタチン又はその類縁体ＯＣ
）及び（Ｘ）の４位の立体配位は、Ｓ配位となり、−一
アミン＃　ＣＮ）　（Ｒ２が保＆されていてもよいカル
ボキシ基な示す化合物を製造する場合には、ｄ−セリン
訪ｉ体（Ｖ））を使用するとＳ配位となる。

〔効果〕

本発明の４−アミノ−２，３−エポキシアルコールＣＩ
）を経由する方法によれは、スタチ／又は類縁体ＣＫ）
又は（Ｘ）をアミノｆｉ　（Ｗ）より６エ程で、収率よ
く（例えば　１２がイソブチルであり、Ｒ１が水素原子
である化合物（Ｋ）の製造においては、全収率５５．８
％）合成でき、しかも本発明の方法は、ビー・ダブリュ
ー・クー・ウ−（ｐ、　ｗ、　ｘ、　Ｗｏｏ　）の方法
に匹敵する立体選択トラメキル・ジシラ：）　ト’のト
ルエン１ｌＡｆＧ　ＩＡ　Ｊルらに具体的に説明する。

実施例１゜ チル 塩入らの方法（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、
ｅ　３９＋　１９２１（１９８２）　）にしたがって合
成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシナー
ルを原料としてステイルらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

２４、４４０５　（１９８３）　）にしたかつて以下の
よ）に７−メ 合成した。

１８−クラウン−６１０，７ｇ（３５ミリモル）とビス
（２，λ２−トリフロロエチル）（メトキシカルボニル
メチル）−ホスホネート２．２８ｆ（７ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン１４０ｍ１に浴解し、−１８℃に
冷却佐０．５Ｍカリウムテ１−　／　／”　／　／−−
／　／　／　−／　ｌ−”／　ｌ−／１’　−ｊ−ｌｆ
ｆ！　醪１４１１ＣＺ７１１０　ｔ　３ｏ　分攪拌ｋ　
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシナール１．
７５Ｎ　（７ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液５　
ｍｌを加えこのままの温度で４０分間攪拌した後砲和の
塩化アンモニウム水溶液を加え室温とした後にエーテル
で３回佃出した。エーテル＃液をＢＩｉ和食塩水で洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥しエーテルを留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマル
ヘキサン−酢酸エチル）で梢製し無色の結晶Ｌａ５ｇを
得た。

融点６Ｂ　−６７’　［α〕ｑ＋９２．０°（Ｃ１，０
Ｂ、　ＭｅＯＨ）元素分析論　Ｃ１７Ｈ２３ＮＯＡ 計算値　Ｃ，６６，８６：　Ｈ，７，５９；　Ｎ、　４
．５９実測値　Ｃ，６６，８２；　）１．７゜５８　：
　Ｎ、　４．４９以下実施例２〜５の化合物もｔｍＪ＆
にして合成した。

実施例２ シス−（４８）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−ペンテン酸メチルエステル融点　４６−４８で 旋光度　〔α〕背＋１２４．６°（Ｃ：１．０．メタノ
ール）元素分９ｒ　　ｃ、４）１１．！１Ｊｏ４計算１
＠Ｃ，６３，８７：　Ｈ，６，５１；　Ｎ、５．３２実
測鋤　　Ｃ，６３，８８；　　Ｈ，６，５８：　　Ｎ、
５．２９実施例３ ルエステル 融点　８１−８２で 旋光度　　〔α］ｉ％’＋　１１６．４°（Ｃ：２．６
２．メタノール）元素分析ＩＩ　　Ｃ１６Ｈ２ＩＮＯＡ 討其１血　　Ｃ，６５，９６；　Ｈ，７，２７；　Ｎ、
　４．８１実測値　Ｃ，６５，９０：　Ｈ，７，３０：
　Ｎ、　４．６６実施例４゜ 融点　９２−９３で に光１ｔ　　［ａ）ｊ’＋９５．３°（ｃ：ｔ、ｏｓ、
　）Ｉ／−／ｌ／）元素分析［Ｃ２ｏＨ２ｔＮＯａ 計算ｆｉｇ　　Ｃ，７０，７８；　Ｈ，６，２４：　Ｎ
、４．１３実側＠　　Ｃ，？０．７１　；　Ｈ，６，１
３：　Ｎ、４．０９実施例４ 顛 ｉｌ 旋光度　〔α〕背＋３０．９°（ｃ：１．０．メタノー
ル）元素分？ｒ　ｆｍ　　Ｃ２１ＨｇＮＣ２１Ｈ計算値
　Ｃ，６１，８８；　Ｈ，８，１６；　Ｎ、　３．４４
夾測ｆ＠　　Ｃ，６１，６４：　Ｈ，８，０２：　Ｎ、
３．４５質鴬分’ｆｒ　　ｍ／ｅ　４０８　（Ｍ”＋１
）実施例６゜ 無水ジメチルスルホキシド３６ｇ／中に、Ｎ　−ペンジ
ルオキシカルホニルーＬ−シクロヘキシルアラニノール
３．ｓａｙ　＜　１２　ミリモル）及びトリエチルアミ
ン５．０２ｇ？　（３６ミリモル）ヲ治解し、屋索暮囲
気下、三酸化イオウ・ピリジン細体５．７４１　（３６
ミリモル）を２！≠水ジメチルスルホキシド３６ａｔｌ
Ｋ俗かした浴液を加え、昆温にて１０分間攪拌した。１
０分後反応混合物を氷水３８０　ｍ／中に注き°、ジエ
チルエーテル２００ｇ／にて３回抽出した。１０ｇ６ク
エン酸水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マ
グネジ９ムにて乾燥。溶媒を減圧−縮し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−し−シクロヘキシルアラニナールを
３．３５　ｆ％だ。

ビス−（２，λ２−　）　１７フルオロエチル）（メト
キシカルボニルメチル）フオスフオネート３．１Ｉ２ｆ
　（１２ミリモル）及び、１８−クラウン−６／アセト
ニトリル錯体１８．３３Ｆ　（６０ミリモル）を無水テ
トラヒドロフラン２４Ｇ＋＋＋／中に溶解し、−１８℃
に冷却し、窒素苓囲気下、　カリウムビス（トリメチル
シリル）アミド０．５モル、　トルエン浴液２４　ｍｌ
を加え、　さらに、先に合成しりＮ　−ヘンシルオキシ
カルボニル−Ｌ−シクロへキシルアラニナールを加え、
−７８℃にて３０分間攪拌した。比相塩化アンモニウム
水溶液を加え、ジエチルエーテルにて佃出後、誠酸マグ
ネジ９ムにて乾燥、溶媒を陳圧餉去恢、残虐を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン：１：４）にて精製し、標記化合物を無色油状物
質として、２．７５　ｆ　（８６集）得た。

旋光度　〔α〕貨＋７５．２°（ｃ：１．２４．メタノ
ール）元素分析１ｍ　：　Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ４計算触　
Ｃ，６９，５４：　Ｈ，７，８８；　Ｎ、　４．０５実
ｄ４リ　ｌｉ　　　　Ｃ，６９，３５：　　Ｈ，１１，
０３：　　Ｎ、４．０４５Ｍ貫分析　ｍｌｅ　　３４５
　ＣＭ＋）実施例７゜ シス−（４８）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６−メチル−２−へフ゛テン酸メチルエステル１．３
１　（４，３７ミリモル）を塩化メチレン８０ｍｔに＃
解し一７８℃に冷劫後　１Ｍジイソプチルアルミニワム
ヒドリドのヘキサン浴＠：１７．５厘ｌを加え４０分間
情拌後メタノール５　ｍｌを加え室温とした。この浴数
に酷石酸カリウムナトリ９ム水溶液を加えた後、塩化メ
チレンで抽出。

塩化メチレン浴液を無水＠Ｃ＃マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去し！！Ｒ，渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製すると無色油状
物質９１３　Ｉｔｇか寿られた。

旋光度　〔α〕甘せ４４．８°（ｃ：１．ｔｏ、メタノ
ール）以下実施例８〜１１の化合物を同様にして合成し
た。

実施例８゜ 融点　４０．５−４１．５　’Ｃ 旋光度　〔α］、＋６５．３°（ｃ：０．７８．メタノ
ール）元素分析値　Ｃｌ１ＳＨ１７ＮＯ！Ｓ 計其１１１　　Ｃ，６６，３６；　Ｈ，１，２８；　Ｎ
、５．９５実側値　Ｃ，６６，３１：　Ｈ，７，２７：
　Ｎ、　６．０４実施例９゜ 融点　８Ｏ−８１ｔ’ 旋光度　〔α］、＋４ａ、４°（ｃ：１．１１．メタノ
ール）元素分析１町　Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３ 計算餉　Ｃ，６８，４２：　Ｈ，８，０４；　Ｎ、　５
．３２実測値　Ｃ，６８，３３：　Ｈ，８，１２；　Ｎ
、　５．２５実施例１０゜ 融点　８７−８８で 旋光度　［ａ　］　％　＋　ｓ、　ｓ°（ｃ：ｏ、ａｓ
、メタノール）元素分析ｆｌｕ　　Ｃ１９Ｈ２，Ｎｏ。

計算値　ｃ、　？３．２９　：　Ｈ，６，８０：　Ｎ、
　４．５０実測値　ｃ、７λ１６　：　Ｈ，６，７２；
　Ｎ、４．６２実施例１１゜ ｉｌ 旋光度〔α］、＋２６．５°（ｃ：１．１４．メタノー
ル）元素分ｊｖ′ｒ（ｆｊ　　Ｃ２ｏＨｓＮＯａＳｊ計
Ｘ　１ｆｉｃ、　６３．２９　：　Ｈ，８，７６：　Ｎ
、　３．６９央測（ＪＡＣ，６２，４６：　Ｈ，１１，
６７；　Ｎ、３．７１’ｉｉｔ分析　ｍｌｅ　　３２２
　（Ｍ”−５７）実施例１２゜ メタノール 実施例６にて合成したエステル体２．５８１　（７，４
Ｔミリモル）を塩化メチレン４〇−中に浴解し、−１８
℃に冷却し、−案雰囲気下、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド１．０モル、トルエン静１＆３６．２ｇ／を加
え、さらに、−７８℃にて２時間撹拌した。

２時間後、メタノール５ｄを・加え、さらに１０％ロツ
七ル塩水齢准を加えた後、ジエチルエーテルにて抽出。

詭吊・マグネシワムにて乾燥後、溶媒を減圧留去。残漬
をシリカゲルカフムクロマトグラフイー（酸ハエチル：
ｎ−ヘキサン＝１＝２）にて梢製し％標記化合物を０色
結晶として、１．５７１　（６６％）得た。

融点　５５．０−５７．５℃ 旋光度〔α〕背＋３３．８°（ｃ：０．６Ｂ、メタノー
ル）元素分析値　０１９Ｈ２７Ｎ０５ 計算値　Ｃ，Ｔ１．Ｔ１９　：　）Ｉ、　１１．５７　
：　Ｎ、　４．４１実測詣［Ｃ，７！、了２　　：　　
Ｈｅ　ｇ−５ｏ　　：　　Ｎ、４２９＊：ｉｉ分析　ｍ
／ｅ　　３１７　（Ｍ＋）実施例１３゜ ブタノール シス−（４ｇ）　−４−ヘンシルオキシカルボニルアミ
ノ−６−メチル−３−へブチノール１００　Ｍｌ　（０
，３６ミリモル）を塩化メチレン１０−に浴解し、−１
０″Ｃでメタクロ口過安息香酸２２Ｇ哩を加え１時間、
さらに０℃で２４時間撹拌した後、１規定水酸化す）　
ＩＪウム′＃Ｉ液で況浄し、ついで唱和食塩水で＆浄恢
、無水＊隙マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去
すると無色の結晶１０４ｑが得られた。このものはシリ
カゲル薄１輪プレート（ヘキサン−酢酸エチル）で羊−
スポットである。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した
。

融点　ｓｓ　−ｔｏｏで 旋光度　〔α〕背＋１６．７°（Ｃ：０．９３．メタノ
ール）元素分析帥　Ｃ，６Ｈ２３ＮＯＡ 計算−Ｃ，８５，５１：　Ｈ，７，９０：　Ｎ、　４．
７７実測Ｉ＊Ｃ，６５，５８：　Ｒ，７，９Ｔ　：　Ｎ
、４．７８以下実施例１４〜ＩＴの化合物を同様にして
合成した。

実施例１４゜ 融点　８１−８３で 旋光度　　〔α〕背＋３９．０°（ｃ：０．８１．メタ
ノール）元素分ケｒ値　Ｃ１，Ｈ，７ＮＯ。

計算値　Ｃ，８２，１４：　）Ｉ、　６．８２　：　Ｎ
、　５．５７実測ｆｆ［Ｃ，８２，０３；　Ｈ，６，７
８：　Ｎ、５．３４実施例１５゜ キサノール 融点　１ｔ５−１１６　”Ｃ 旋光度　　［α］、＋２４．２°（Ｃ：０．７６、メタ
ノール）元累分ヤ■餉　Ｃ，５１１２，ＮＯ４ 計餌（ｌＩ　　Ｃ，ｌ！４．５Ｑ　：　１（、？、５８
　：　Ｎ、Ｓ、Ｑ１ター昭ヒ６濃＋３（［４Ｃ，６４，
３６；　　Ｈ，７，５２：　　Ｎ、４．８９実施例１６
゜ 融点　　１５２−　１５３　　’Ｃ 旋光度　　〔α〕背−１０，１°（ｃ：１．ｏｌ、メタ
ノール）元素分析１１１４　　Ｃ１９Ｈ２１”ＯＡ計算
１ｆｔＩ　　Ｃ，６９，７０：　Ｈ，６，４７；　Ｎ、
４．２８実測餉　Ｃ，８９，ｔｉ４　；　Ｈ，６，４３
：　Ｎ、　４．２１実施例１７゜ ｉＪ 旋光度　　〔α〕ぴ＋２１．３°（ｃ：０．５６．メタ
ノール）元素分析ｔｌＴＩ　　Ｃ２ｏＨ５３ＮＯ５Ｓ　
ｉ計算１泊　Ｃ，６０，７３；　Ｈ，８，４１：　Ｎ、
３″５４実側値　　Ｃ，５９，２３：　　Ｈ，１１，２
０：　　Ｎ、３．４２９ｊ！ｍ分析　ｍ／ｅ　　３９Ｂ
　（Ｍ＋＋１）実施例１８゜ 実施例１２で合成した、シス−アリルアルコール体１．
００ｇ（１１５ミリモル）を塩化メチレフ１０Ｑｇｔ中
に浴解し、メタクロル過女、１査［（ＩＩｓ＊　）　１
．！１２　ｆ　（９，４６ミ１７　モル）　ヲ７１Ｌｌ
、ｔ、　−１０℃にて１６時間指拝した。反応掘合物を
１０％水酸化ナトリウム水浴液、剖和負塩水にて１１１
次仇＃後、１訛酸マグネジ９ムにて礼法。酊媒を諏圧曽
去し、残漬をｎ−ヘキサン−ジエチルニーデルより再結
晶することにより、俸記化合４グを白色結晶として８５
０１９　（８１％）得た。

融点　７６．５−７８．０℃ 旋光度　〔α〕昭＋６．３°（ｃ：１．０．メタノール
）元素分析ＭＣ１９Ｈ２７ＮＯ４ 計算値　Ｃ，６８，４４；　Ｈ，１１６；　Ｎ、　４．
２０実測ｆｉｇ　　Ｃ，６Ｂ、４３　：　）１，８．１
２　：　Ｎ、４．０７質量分析　ｍ／ｅ　　３３３　（
Ｍ”　）実施例１９゜ Ｈ５ シス−（４Ｂ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−ベンテノールｔｔａ■（Ｏ，Ｓ　ミリモル）をジ
メチルホルムアミド１１１１に溶解し、イミターゾール
５１■（０，７５ミ　リモル）、塩化ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシラン９ＱＮ　（０，６ミリモル）を加え呈温
で２０分間慣拝した後酢酸エチルエステルを加え、水つ
いで飽和食塩水で洗浄後、（！Ｉｆ酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄ｌ曽クロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルエステル）で梢製
し、無色の油状＃實１６４１１％Ｔを侍た。

旋光度　〔α）、＋６２．８°（Ｃ：１．２１．メタノ
ール）質量分析　ｍ／ｅ　　２９２　（Ｍ”−５７）以
下、実施例２０−コンの化合物を同様にして合成した。

実施例２０゜ 無色油状物質 旋光度　　〔α）’１％−０．７５°（ｃ：ｏ、ｇｏ、
メタノール）個被分析　ｍ／ｅ　　３６８　（Ｍ”−５
７）実施例２１゜ ニルアミノ−５−メチル−２−ヘキセノール＃芭油状物
質 旋光度　　〔α〕廿＋４９．２°（ｃ：０．９１．メタ
ノール）ｉｔ分析　ｍ／ｅ　　３２０　（Ｍ＋−５７）
実施例２２゜ 無色油状物質 旋光度　　〔α］、十５５．１１°（Ｃ：０．８４ｅ　
メタノール）実施例２ふ ンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−エボキエーテ
ル シス−（４Ｂ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−ベンテノール　ｔｅｒｔ　−／’？ルエステル１
４７η（０，４２ミリモル）ヲ埴化メチレン４ｄに溶解
し、８５％メタクロロ過安息香酸１２８　！　（０，６
３ミリモル）を加え室温で２０時間攪拌した。酢酸エチ
ルを加え１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後誠酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を協゛去後残
渣をシリカゲル薄Ｊ曽クロマトグラフィー（ヘキザンー
酢酸エチル）で精製すると無色油状物質１３８ｍｙが得
られた。このものは筒速液体クロマトグラフィーによる
分析で２徨の異性体の混合物（３：２）であることが判
明した◎ 実施例２４゜ （２８，３Ｂ、　４Ｂ　）および（２８，３８，４８）
−ぺ。

実施例２３と同様に実施し、高速液体クロマトグラフィ
ーによる分析で２指の異性体の混合物（３：１）である
ことが判明した。

参考例１゜ し−シクロヘキシルアラニン塩酸塩 Ｌ−フェニルアラニン１０．４　ｇ（６１，７ミリモル
）を二脱定堰酸１５０ｇｔ中に溶解し、白金黒１ｇを加
、ｊ、バールの装置を用い、呈温にて、中圧接触水素冷
加な２４時Ｍｊ行った。引出している緒島を２５０ｓ＋
ｔの水にて溶解した後、触媒をｒ去し、ｆＩ敵を約１５
０ｓ＋を位進、減圧−動し、−晩装置した。析出した結
晶をｆＪ取、乾燥し、株配化合物を白色結晶として、１
２．８１　（９１％）得た。

融点　２ｍ２−２３４で 元素分析値　Ｃ９Ｈ１８ＮＯ２Ｃｊ 計Ｘ１ｌｆ　　Ｃ，５２，０５；　Ｈ，８，７３；　Ｎ
、６．７４　：Ｃｊ、１７．０４ 実測値　Ｃ，５１，９７：　Ｈ，８，７５；　Ｎ、　６
．６９　：ＣＪ、１７．２１ 参考例λ Ｌ−シクロヘキシルアラニン塩［４８，５９（３１，３
ミリモル）を水冷下、−規定水酸化す）　ＩＪウム水餅
液６２．８ｓ＋７に溶解し、ベンジルオキシカルボニル
クロリド５．８８　ｆ　（３４，５ミリモル）と−規定
水酸化ナト１ウム水浴准３１．３　ｍｌを父互に約３０
分かけて加え、さらに水冷下３時間撹拌した。

反応液をジエチルエーテルにて′ｆｃ浄した後、水ノー
を一塩酸にて酸性とし、酢酸エチルに℃細めし、これを
水洗した。誠敵マグ不シワムにて乾燥し、溶媒を減圧留
去し、Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−Ｌ−シクロへキ
シルアラニンを無色油状物質として６．４９　（６７％
）得た。この化合物６．３１　（２０，６ミリモル）を
ジアゾメタンのエーテル溶液にて、メチルエステルとし
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン：１：３）にて精製し、標記化合物を無色
油状物置として、５．５１Ｃ８４％）ＰＩｐた。

旋光度　　〔α〕廿−１４，１°（ｃ：２．０．メタノ
ール）元索分伯油　Ｃｌ８Ｈ２５Ｎ０４ 計算１鉋　Ｃ，８７，６９；　Ｈ，７，１１９；　Ｎ、
　４．３９実測値　Ｃ，６７，６８：　Ｈ，７，７８；
　Ｎ、　４．２２ｉｔ分析　ｍｌｅ　　３１９　（Ｍ＋
）参考例λ エタノール：テトラヒドロフラン＝３：２混合溶液８０
露を中に、塩化リチウム１．８６ｆ　（４３，９ミリモ
ル）及び水素化ホウ累ナトリタム１．６６ｆ（４１９ミ
ＩＪモル）を加え、３０分攪拌し、これに、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラニン　メ
チルエステル４．９ｆ（１５，３ミリモル）をエタノー
ル：：７’−）ラヒドロフラン＝３＝２混合溶液４０　
ｍｌ中に溶かした浴数を、氷冷下、ｒ画工し、室温にて
、−晩攪拌した。ア七トンにて、過剰の試薬を分解した
後、溶媒を減圧餉去。残渣に酢酸エチルを加え、水洗後
、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサ／＝１：２）にて梢裂後、ｎ−ヘキサン
−ジエチルエーテルにて再結晶し、標記化合Ｗを白色結
晶として、４．０ｆ（９０９６）得た。

融点　５９．５−６０．０℃ 旋光度　　〔α〕廿−２９，１°　（ｃ：１．０８．　
メタノール）元素分析値　Ｃ１７Ｈ２５Ｎ０５ 計ｓ＠　　ｃ、ｙｏ、ｏｙ　；　Ｈ，１１，６５；　Ｎ
、４．８１実測値　Ｃ，６９，９１１；　Ｈ，８，７４
：　Ｎ、　４．７８ｉｔ分析　ｍｌｅ　　２９１　ＣＭ
＋）参考例４゜ ルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノール （２８，３Ｒ，４８）　−４−ベンジルオキシカルボニ
ル−’ｙミノーｔｓ−メチルー２．３−エポキシヘプタ
ノール３６６１ｙ　（１，２５ミリモル）をテトラヒド
ロンラン６耐に＃解し、０℃に冷却’１３．４Ｍナトリ
ウムビス−２−メトキシエトキシアルミニウムヒドリド
（レッド・アル）のペンセン浴液１．１　ｍｌを加え５
時間ル拌後メタノール２耐、酒石酸カリウムナトリウム
水浴液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
ｆ６液を厖オロ食塩水で洗浄後誠酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカケル＃頷クロマトグ
ラフィー（ヘキザンー酢酸エチル）で梢裂し無色結晶３
４２１１１ｉ’を慢だ。

融点　８９−９０℃ 旋光度　〔α〕廿−３５，５°（ｃ：０．９７．メタノ
ール）参考例５゜ Ｈ （３８，４８）　−４−ペンジルオキシ力ルホニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノール１Ｇ（Ｉ
　呻（０，３４ミリモル）、　炭酸水素ナトリウム４５
■（０，５４ミリモル）白金黒１３０■、水１０ｉｚＪ
、酢酸エテル１０＋＋＋ｌの混合浴数に室温で空気をふ
きこみながら２４時間攪拌した。水層を分離し、酢酸エ
チルで抗浄後、１規定誂臥水浴液で酸性として、酢酸エ
チルで抽出した・酢酸エチル浴液を妃オＵ食塩水で洗浄
後、１賦叡マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去すると
無色結晶９９ｍｇが得られた。

融点　１１７−１１８１： 旋光度　〔α〕習−３４，１°（ｃ：１．２５．メタノ
ール）元素分析値Ｃ１６Ｈ２５”０５ 計算値　Ｃ，６２，１２：　Ｈ，７，４９；　Ｎ、　４
．５３笑６（すｆｌ　　　　Ｃ，８２，１２；　　Ｈ，
？、４６　　；　　Ｎ、４．５３％許出願人三共抹式会
社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいアミノ基又はモ
   ノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基を示し、Ｒ＾２
   は保護されていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基
   又は、保護されていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ
   低級アルキル置換アミノ基、１又は２個の置換基を有し
   ていてもよいフェニル基若しくはＣ＿３＿〜＿７シクロ
   アルキル基が置換していてもよい低級アルキル基を示す
   。）を有するアミノエポキシアルコール誘導体及びその
   塩。