JPH0725744B2 - アミノエポキシアルコ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 を有するペプスタチンは優れたペプシン阻害活性を有す
る化合物である〔梅沢ら、ジヤーナル・オブ・アンチバ
イオテイクス,25巻,689〜695頁，（1972年）〕。

本発明は、上記ペプスタチンの本質的な構成アミノ酸で
ある、（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン酸（以下スタチンと呼称）若しくはその
類緑体の重要な合成中間体であるアミノエポキシアルコ
ール誘導体及びその塩に関するものである。

従来、スタチンの製造方法としては、キラールなα−ア
ミノアルデヒド、例えばフタロイル−Ｌ−ロイシナール
と酢酸ｔ−ブチルエステル臭化亜鉛との反応〔ジー・ア
イ・グローバーら，ジヤーナル・オブ・オルガニツク・
ケミストリー,43巻,754頁（1978年））G.I.Grover,et a
l.,J.Org.Chem,43,754（1978）〕;t−ブチルオキシカル
ボニル（以下BOCと呼称）−Ｌ−ロイシナールとリチウ
ム酢酸エチルとの反応〔デイー・エツチ・リツチら，ジ
ヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー,43巻,36
24頁（1978年）（D.H.Rich,et al.,J.Org.Chem,43,3624
（1978）及び米国特許4,397,786号,1983年〕あるいはBo
c−Ｌ−ロイシナールと１−メトキシ−３−トリメチル
シリルオキシブタジエンとの反応で得られる化合物をオ
ゾン酸化（エス・ダニシエフスキーら，ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー,47巻,1981頁（1982
年）（S.Danishefsky,et al.,47,1981（1982）〕によつ
て製造する方法が知られている。しかし、これらの方法
ではいずれもスタチン及びその類緑体を選択的に製造す
ることは困難で、異性体の３（Ｒ）−ヒドロキシ体が副
生してくる。また、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）
−３−〔（メチルチオ）アセチル〕−２−オキサゾリジ
オンのボロンエノレートとBoc−Ｌ−ロイシナールとの
エナンチオ、エリスロ選択的アルドール縮合、脱硫反応
及び加水分解によるスタチンの不斉合成が報告されてい
る〔ピー・ダブリュー・ケー・ウー，テトラヘドロン・
レターズ,26巻,2973頁（1985年）（P.W.K.Woo,Tetrahed
ron Letters,26,2973（1985）〕。この方法は、反応操
作が煩雑であり、しかも全収率が24％と低収率である。

本発明者は、スタチン及びその類緑体の合成について、
長年に亘り鋭意研究を行つた結果、後記一般式（Ｉ）で
表わされる４−アミノ−2,3−エポキシアルコールが４
−アミノアリルアルコール（II）又は（III）の不斉エ
ポキシ化によつて容易に得られることを見出し、さらに
化合物（Ｉ）がスタチン及びその類緑体を立体選択的
に、かつ収率良く得るための重要な合成中間体となりう
ることを見出して本発明を完成させた。

〔構成〕

スタチン及びその類緑体の重要な合成中間体である、本
発明のアミノエポキシアルコール誘導体及びその塩は、 一般式 （式中、R¹は保護されていてもよいアミノ基又はモノ若
しくはジ低級アルキル置換アミノ基を示し、R²は保護さ
れていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、保護さ
れていてもよい水酸基又は、保護されていてもよいアミ
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、１又
は２個の置換基を有していてもよいフエニル基若しくは
C_3〜7シクロアルキル基が置換していてもよい低級アル
キル基を示す。）を有する。

上記一般式（Ｉ）において、R²の定義における「低級ア
ルキル基」並びにR¹及びR²の定義における「モノ若しく
はジ低級アルキル置換アミノ基」の低級アルキル基部分
としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、3,3−
ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチル
ブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、
2,3−ジメチルブチルのような直鎖または分枝鎖C_1〜6ア
ルキル基を示し、好適にはC_1〜4アルキル基であり、さ
らに好適にはメチル、イソプロピル又はイソブチルであ
る。

R¹及びR²の定義における「保護されていてもよいアミノ
基」の保護基分としては、特に限定はなく一般にアミノ
基の保護基として使用されている基を用いることができ
るが、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、
プロピオニル、ベンゾイルのような低級脂肪族又は芳香
族アシル基;t−ブチルオキシカルボニル（Bocと呼
称）、2,2,2−トリブロムエチルオキシカルボニル、２
−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、イソアミ
ルオキシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル（Ｚと呼称）、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル（PMZと呼称）、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニルのようなアラルキルオキシカルボニル基又はアリル
オキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル
基を示し、好適には、アルキルオキシカルボニル基又は
アラルキルオキシカルボニル基である。

R²の定義における「保護されていてもよいカルボキシ
基」の保護基分としては、例えば前記定義した低級アル
キル基;2,2,2−トリクロロエチル、２−ハロエチル、2,
2−ジプロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基； ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、
トリフエニルメチル、ジフエニルメチル、ビス（ｏ−ニ
トロフエニル）メチル、９−アンスリルメチル、2,4,6
−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ピペロニルのようなアラルキル基又はメ
トキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メト
キシエトキシメチルのようなアルキルオキシ、メチル基
を示し、好適には、ｔ−ブチル基、2,2,2−トリクロロ
エチル基、ベンジル基又はジフエニルメチル基であり、
さらに好適には、ｔ−ブチル基、ジフエニルメチル基又
はベンジル基である。

R²の定義における「１又は２個の置換基を有していても
よいフエニル基」の置換基としては、例えば前記保護さ
れていてもよいアミノ基；ニトロ基；弗素、塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子；前記低級アルキル基；
水酸基；低級アルキル基で置換された水酸基又はトリフ
ルオロメチル基を挙げることができフエニル基上の置換
位置はｏ−,m−，又は／及びｐ−である。

R²の定義における「C_3〜7シクロアルキル基」として
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシ
クロプロピル、３−メチルシクロブチル、４−メチルシ
クロヘキシルのようなメチル基で置換されていてもよい
C_3〜7シクロアルキル基を示し、好適にはシクロヘキシ
ル又はシクロペンチルである。

R²基全体として、好適には保護されていてもよいカルボ
キシ基；保護されていてもよいアミノメチル、２位が、
保護されていてもよいアミノエチル、３位が、保護され
ていてもよいアミノプロピル、４位が、保護されていて
もよいアミノブチルのような保護されていてもよいアミ
ノC_1〜4アルキル基；ベンジル、２−フエネエチル、３
−フエニルプロピル、４−フエニルブチルのようなフエ
ニルC_1〜4アルキル基;p−アミノベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−トリル、ｐ−ヒ
ドロキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−トリフ
ルオロメチルベンジルのような置換されたベンジル基；
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシ
ルプロピル、シクロヘキシルブチルのようなC_5〜6シク
ロアルキル−C_1〜4アルキル基又はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチルのようなC_1〜4アルキル基であり、さら
に好適には、保護されていてもよいカルボキシ基、４位
が、保護されていてもよいアミノブチル基、ベンジル
基、シクロヘキシルメチル基又はイソブチル基である。

前記一般式（Ｉ）において、R¹は保護されていてもよい
アミノ基を示し、さらにR²として保護されていてもよい
アミノ基を示す場合があり、これらの化合物は酸付加塩
の形にすることができる。そのような塩としては塩酸、
臭化水素酸のような鉱酸の塩あるいはシユウ酸、酒石
酸、クエン酸のような有機酸の塩をあげることができる
が、好適には塩酸塩である。

また、R²がカルボキシ基である場合は、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
のような無機金属の塩、リジン、アルギニンのような塩
基性アミノ酸の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類にすること
ができるが、好適にはナトリウム塩及びカリウム塩であ
る。

本発明化合物（Ｉ）は、少なくとも、２位、３位及び４
位に、不斉炭素を有するため、その各々がＲ配位、Ｓ配
位である合計８種の立体異性体が存在するが、その各
々、あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含さ
れている。

また、化合物（Ｉ）において、好適には、 （１）２位がＳ配位である化合物 （２）３位がＲ配位である化合物 （３）４位がα配位である化合物 （４）２位がＳ配位で３位がＲ配位である化合物 （５）３位がＲ配位で、４位がα配位である化合物 （６）２位がＳ配位で、４位がα配位である化合物 （７）２位がＳ配位で、３位がＲ配位で、４位がα配位
である化合物を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば第１表に記載する化合物を挙げることができ
るが、本発明はこれら化合物に限定されるものではな
い。

本発明のアミノエポキシアルコール誘導体（Ｉ）は、以
下に記載する方法によつて製造することができる。

上記式中、R¹及びR²は記載と同意義であり、R³は水素原
子又は「水酸基の保護基」を示し、例えば、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピ
ルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロ
ピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基；ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基又はホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリルのような低級脂肪族アシル基を挙げる
ことができ、好適には、トリ低級アルキルシリル基であ
る。R¹′はR¹の定義における保護されたアミノ基を示
し、R²′はR²の定義における、保護されたカルボキシ
基、カルバモイル基又は、保護されたアミノ基、１又は
２個の置換基を有していてもよいフエニル基（該置換基
としては、保護されたアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原
子、低級アルキル基、水酸基、低級アルキル基で置換さ
れた水酸基又はトリフルオロメチル基である。）若しく
はC_3〜7シクロアルキル基が置換していてもよい低級ア
ルキル基を示す。

Ａ法は、本発明化合物（Ｉ）の合成法である。

第１工程及び第１′工程は、化合物（II）又は（III）
を溶媒中で、有機過酸化物と反応させて、シス−エポキ
シ化し、R³が水酸基の保護基である場合には、これを除
去し、さらに所望により、R²′が保護されたカルボキシ
基若しくは保護されたアミノ基が置換された低級アルキ
ル基を示す場合等の保護基の除去及び／又はR¹′のアミ
ノ基の保護基の除去を行ない、４−アミノ−2,3−エポ
キシアルコール（Ｉ−1,I−2,I−３又はＩ−４）を、定
量的に製造する工程である。

エポキシ化反応に使用される溶媒としては、反応を阻害
しないものであれば特に限定はないが、好適には塩化メ
チレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又
はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類である。使用される有機過酸化物としては、
通常エポキシ化に使用される有機過酸化物であれば特に
限定はないが、好適にはメタクロロ過安息香酸、ｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド又はパラメチル過安息香酸を挙
げることができ、さらに好適にはメタクロロ過安息香酸
である。反応温度は、室温以下であれば特に限定はない
が、好適には−10℃乃至室温で実施され、反応時間は、
主に反応温度及び原料化合物により異なるが、通常12時
間乃至40時間である。

この反応において、原料として、R³が水素原子である化
合物（II）を用いた場合、（Ｉ−１）と（Ｉ−２）は約
10対１以上の比率で生成し、（Ｉ−１）を選択的に取得
できる。一方、原料として、R³がトリ低級アルキルシリ
ル基のような水酸基の保護基である化合物（II）を用い
て、反応を行なうと、（Ｉ−１）生成の選択比が落ち
る。化合物（III）を原料とした場合は、R³基に無関係
に、（Ｉ−３）と（Ｉ−４）の生成比率は、ほぼ１対１
である。

これら異性体は、高速液体クロマトグラフイーにより、
各々独立に分離精製することができる。

R³が水酸基の保護基である場合には、これを除去するこ
とが必要であり、この除去反応は水酸基の保護基が、ト
リ低級アルキルシリル基である場合は、保護基の除去
は、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素アニオ
ンを生成する化合物で処理することにより実施すること
ができる。使用される溶媒としては特に限定はないが、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が
好適である。反応は好適には、室温付近において10乃至
18時間処理することによつて行われる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基であ
る場合には、還元剤と接触させることにより除去するこ
とができる。例えば、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用い、常温にて接触還元を行うか、または硫化ナト
リウム、硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物を使
用して実施される。反応は溶媒の存在下で行われ、使用
される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特
に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類または酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度は通常、
０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および
還元剤の種類によつて異なるが、通常は５分乃至12時間
である。

水酸基の保護基が、低級脂肪族アシル基である場合に
は、水性溶媒の存在下に塩基で処理することにより除去
することができる。使用される溶媒としては通常の加水
分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水
あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ルのようなアルコール類もしくはテトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒との混
合溶媒が好適である。塩基としては、化合物の他の部分
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩またはアンモニアを用いて実施される。反応温
度は特に限定はないが、副反応を抑制するために０℃乃
至室温付近が好適である。反応時間は原料化合物の種類
および反応温度などにより異なるが、通常１乃至６時間
である。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

所望による保護基の除去工程はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によつて
以下の様に実施される。

アミノ基の保護基が、低級脂肪族又は芳香族アシル基又
はアルキルオキシカルボニル基である場合には、塩基で
処理することにより除去することができる。使用される
溶媒としては通常の加水分解反応に使用されるものであ
れば特に限定はなく、水あるいは水とメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類もしく
はテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。塩基とし
ては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアンモニアを用
いて実施される。反応温度は特に限定はないが、副反応
を抑制するために０℃乃至室温付近が好適である。反応
時間は原料化合物の種類及び反応温度などにより異なる
が、通常１乃至６時間である。

なお、アルキルオキシカルボニル基のうち、ｔ−ブトキ
シカルボニル基の除去については、塩基により処理する
ことによつて除去するよりも、好適には、例えばトリフ
ロロ酢酸又はジオキサン、メタノール、ジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒中の塩化水素のような酸で処理す
ることにより除去する。使用される溶媒としては、反応
を阻害しないものであれば特に限定はなく、好適には上
記の有機溶媒、またトリフロロ酢酸を用いる場合は塩化
メチレンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類を
挙げることができ、さらに好適には、ジオキサン、メタ
ノール、塩化メチレンである。反応温度は特に限定はな
いが、好適には０℃乃至30℃であり、反応時間は原料化
合物の種類及び反応温度などにより異なるが、通常15分
乃至30分間である。

アミノ基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基で
ある場合には、白金もしくはパラジウム炭素のような触
媒を使用して、常温で接触還元を行い、除去する方法が
好適である。使用される溶媒としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸類また
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反
応時間は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元触媒の種類によつて異なるが、通常
は５分乃至12時間である。

アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常、前記水酸基の保護基が低級脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル
基である場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理
することにより離脱させることができる。なおアリルオ
キシカルボニルの場合は、特にパラジウムおよびトリフ
エニルホスフインあるいはニツケルテトラカルボニルを
使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施す
ることができる。

なお、上記の様なアミノ基の保護基を除去する操作によ
つて、上述の水酸基の保護基又は／及びカルボキシル基
の保護基が同時に除去されることもある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

カルボキシル基の保護基の除去については、 カルボキシル基の保護基が低級アルキル基である場合に
は、塩基で処理することにより除去することができる。
反応条件は、アミノ基の保護基が低級脂肪族又は芳香族
アシル基又はアルキルオキシカルボニル基である場合に
おいて記載した除去反応の条件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である
場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基であ
る場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い
接触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実施される。反
応条件は、水酸基の保護基がアラルキルオキシカルボニ
ル基またはアラルキル基である場合において記載した除
去反応の条件と同様である。

カルボキシ基の保護基が、アルキルオキシメチル基であ
る場合には、溶媒中、酸で処理することにより、除去す
ることができる。使用される酸としては、好適には塩
酸、酢酸−硫酸などである。溶媒としては、本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類またはこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度は通常０
℃乃至50℃で実施され、反応時間は原料化合物および酸
の種類によつて異なるが、通常10分乃至18時間である。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操作
によつて、前記水酸基の保護基又は／及びアミノ基の保
護基が同時に除去されることもある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶、分取用薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフイー等により精製して、純品を得ること
ができる。

なお、上記の水酸基の保護基の除去反応、アミノ基の保
護基の除去反応およびカルボキシル基の保護基の除去反
応は、順不同で、希望する除去反応を順次実施すること
ができる。

さらに所望により、常法に従い、塩を形成することがで
きる。

上記式中、R¹，R¹′，R²，R²′及びR³は前記と同意義を
示し、R⁴は低級アルキル基又はベンジルのようなアラル
キル基を示す。

Ｂ法は、本発明の原料化合物（II）又は（III）の製造
法であり、例えば以下の反応式に示すように、式（IV）
を有する、公知のd,l−アミノ酸誘導体（例えば、ロイ
シン又はフエニルアラニン）から製造することができ
る。

第２工程は、化合物（IV）の各置換基を常法により前記
保護基で保護し、カルボン酸部分を、例えば常法により
低級アルキルエステル化した後、−78℃乃至−60℃で、
30分乃至１時間、還元を行なうことにより、化合物
（Ｖ）を製造する工程である。還元剤としては、通常、
エステルをアルコールまで還元できる試薬であれば特に
限定はないが、好適にはナトリウムボロンヒドリドと塩
化リチウムを使用し、浜田ら（Chem.Pharm.Bull.,30,92
1（1982））の方法に従つて実施するのがよく、使用溶
媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定は
ないが、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類
メタノール、エタノールのようなアルコール類又はエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類及びこれらの混合溶媒が好適である。

化合物（Ｉ）において、R²が保護されていてもよいカル
ボキシ基を示す化合物を製造するためには、dl−セリン
を用い、アミノ基及びカルボキシ基を保護することによ
り、化合物（Ｖ）を合成し、第３工程以下の工程に付
す。

この際、ｄ体の化合物（IV）を原料とした場合の保護さ
れてもよいアミノ基の立体配位に相当する化合物（Ｖ）
を、上記セリンから合成する場合は、ｌ−セリンを使用
し、ｌ体の化合物（IV）を原料とした場合に相当する化
合物（Ｖ）を、合成する場合は、ｄ−セリンを使用す
る。

第３工程は、化合物（Ｖ）のアルコール部分を、−78℃
乃至10℃で３分乃至0.5時間かけて、ジメチルスルホキ
シド酸化することにより、アルデヒド化合物（VI）を製
造する工程である。

第４工程及び第５工程は、アミノアルデヒド（VI）をス
テイルらの方法〔テトラヘドロン，レターズ24巻,4405
ページ（1983年）（Tetrahedron Lett.24,4405（198
3）〕に従つてウイテイツヒ反応によりα，β−不飽和
−γ−Ｎ−保護アミノ酸エステル（VII）又は（VIII）
にする工程である。ここで、ウイテイツヒ試薬としてビ
ス（2,2,2−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニ
ルメチル）ホスホネートを用いると第４工程により
（Ｚ）体の化合物（VII）が得られる。

一方、トリフエニルホスホラニリデンアルデヒドを用い
ると第５工程により、（Ｅ）体の化合物（VIII）が得ら
れる。

第６工程及び第７工程は、α，β−不飽和−γ−Ｎ−保
護アミノエステル（VII）又はアルデヒド（VIII）を適
当な溶媒中（例えば塩化メチレン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、エーテ
ルのようなエーテル類、及びトルエン、ヘキサンのよう
な炭化水素類）、−50〜−80℃で還元して４−アミノア
リルアルコールとし、所望により、アルコールを前記水
酸基の保護基R³で常法により保護し、本発明の原料化合
物（II）又は（III）を製造する工程である。ここで用
いる還元剤としては、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリ
ド（以下、レツド・アルと呼称）のようなアルミニウム
ヒドリド誘導体があげられる。

上記各工程終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合
物から単離することができる。例えば、再結晶、分取用
薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等
により精製して、純品を得ることができる。

上記式中、R¹及びR²は前記と同意義を示す。

ｃ法は、本発明化合物（Ｉ−１），（Ｉ−２），（Ｉ−
３）又は（Ｉ−４）を原料として、スタチン又はその類
縁体（IX）又は（Ｘ）を製造する方法である。

第８工程及び第８′工程は、本発明化合物（Ｉ−１），
（Ｉ−２），（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）を溶媒中、還元
し、エポキシを開環させて、ヒドロキシアミノアルコー
ル化合物を製造し、この化合物を溶媒中、塩基の存在
下、触媒を使用し、空気又は酸素ガスを通じて酸化し、
γ−アミノ酸を製造し、さらに所望により、R¹又は／及
びR²のアミノ基の保護基又は／及びR²のカルボキシル基
の保護基を除去することにより、化合物（IX）又は
（Ｘ）を製造する工程である。

前段の反応において、使用される溶媒としては、反応を
阻害しないものであれば、特に限定はないが、好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルのようなエ
ーテル類又はベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類を挙げることができ、さらに好適にはテトラヒドロ
フランである。使用される還元剤としては、通常、エポ
キシを開環し、水酸基を生成させるものであれば特に限
定はないが、好適には、レツド・アル又はジイソブチル
アルミニウムヒドリドを挙げることができ、さらに好適
にはレツド・アルである。反応温度は特に限定はない
が、通常−10°乃至室温で実施され、反応時間は主に、
反応温度及び原料化合物により異なるが、通常３時間乃
至10時間である。

なお、R²が保護されていてもよいカルボキシ基を示す化
合物（XI）又は（Ｘ）を製造する場合に、原料化合物
（Ｉ−１），（Ｉ−２），（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）に
おいて、R²は保護されていないカルボキシ基を使用する
のが好適であり、保護されたカルボキシ基を使用するこ
ともできるが、還元剤の種類により、この基が還元さ
れ、ヒドロキシメチル基になる場合がある。上記の様
に、R²が保護されていないカルボキシ基である化合物
（Ｉ−１），（Ｉ−２），（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）を
用いて反応を行ない、化合物（IX）又は（Ｘ）を製造し
た場合、所望により、常法に従つて、このカルボキシ基
を前記保護基で保護することができる。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

後段の反応において、使用される溶媒としては、反応を
阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば酢酸
エチルのようなエステル類、ベンゼン、トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、若しくは水又は上記有機溶
媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、水
と酢酸エチルの混合溶媒である。使用される塩基として
は無機塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属
炭酸水素塩又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩を挙げることができ、好適にはアル
カリ金属炭酸水素塩である。使用される触媒としては、
通常、酸化に使用される触媒であれば特に限定はない
が、例えば白金又は白金黒を挙げることができ、好適に
は白金黒である。反応温度は特に限定はないが、通常０
°乃至50℃で実施され、反応時間は主に、反応温度及び
原料化合物により異なるが、通常20時間乃至40時間であ
る。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

Ａ法,B法及びＣ法を通じて、R¹の立体配位は保持され
る。従つて、原料にｄ−アミノ酸（IV）（R²が保護され
ていてもよいカルボキシ基を示す化合物を製造する場合
には、ｌ−セリン誘導体（Ｖ））を使用した場合、本発
明化合物（Ｉ）並びにスタチン又はその類縁体（IX）及
び（Ｘ）の４位の立体配位は、Ｒ配位となり、ｌ−アミ
ノ酸（IV）（R²が保護されていてもよいカルボキシ基を
示す化合物を製造する場合には、ｄ−セリン誘導体
（Ｖ））を使用するとＳ配位となる。

〔効果〕

本発明の４−アミノ−2,3−エポキシアルコール（Ｉ）
を経由する方法によれば、スタチン又は類縁体（IX）又
は（Ｘ）をアミノ酸（IV）より６工程で、収率よく（例
えば、R²がイソブチルであり、R¹が水素原子である化合
物（IX）の製造においては、全収率55.8％）合成でき、
しかも本発明の方法は、ピー・ダブリユー・ケー・ウー
（P.W.K.Woo）の方法に匹敵する立体選択性を有してい
る。

次に実施例及び参考例を挙げて、本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例1. シス−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−メチル−２−ヘプテン酸メチルエステル 塩入らの方法（Chem.Pharm.Bull.,30,1921（1982））に
したがつて合成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシナールを原料としてステイルらの方法（Tetrah
edron Letters,24,4405（1983）にしたがつて以下のよ
うに合成した。

18−クラウン−６ 10.7g（35ミリモル）とビス（2,2,2
−トリフロロエチル）（メトキシカルボニルメチル）−
ホスホネート2.28g（７ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン140mlに溶解し、−78℃に冷却後0.5Mカリウムテ
トラメチルジシラジドのトルエン溶液14mlを加え30分撹
拌後Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシナール
1.75g（７ミリモル）のテトラヒロドフラン溶液5mlを加
えこのままの温度で40分間撹拌した後飽和の塩化アンモ
ニウム水溶液を加え室温とした後にエーテルで３回抽出
した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥しエーテルを留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ノルマルヘキサン−酢酸
エチル）で精製し無色の結晶1.85gを得た。

融点66−67°▲〔α〕²⁵ _D▼＋92.0°（C1.08,MeOH） 元素分析値 C₁₇H₂₃NO₄ 計算値 C,66.86;H,7.59;N,4.59 実測値 C,66.82;H,7.58;N,4.49 以下実施例２〜５の化合物も同様にして合成した。

実施例2. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ペンテン酸メチルエステル 融点 46−48℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋124.6°（C:1.0,メタノール） 元素分析 C₁₄H₁₇NO₄ 計算値 C,63.87;H,6.51;N,5.32 実測値 C,63.88;H,6.58;N,5.29 実施例3. シス−（4S）−４−ベンジルオキシ カルボニルアミノ
−５−メチル−２−ヘキセン酸メチルエステル 融点 81−82℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋116.4°（C:2.62,メタノー
ル） 元素分析値 C₁₆H₂₁NO₄ 計算値 C,65.96;H,7.27;N,4.81 実測値 C,65.90;H,7.30;N,4.66 実施例4. シス−（4S）−４−ベンジルオキシ カルボニルアミノ
−５−フエニル−２−ペンテン酸メチルエステル 融点 92−93℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋95.3°（C:1.06,メタノール） 元素分析値 C₂₀H₂₁NO₄ 計算値 C,70.78;H,6.24;N,4.13 実測値 C,70.71;H,6.13;N,4.09 実施例5. シス−（4S,5R）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヘキセ
ン酸メチルエステル oil 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋30.9°（C:1.0,メタノール） 元素分析値 C₂₁H₃₃NO₅Si 計算値 C,61.88;H,8.16;N,3.44 実測値 C,61.64;H,8.02;N,3.45 質量分析 m/e408（M⁺＋１） 実施例6. （4S）−シス−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−シクロヘキシル−２−ペンテン酸 メチルエス
テル 無水ジメチルスルホキシド36ml中に、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラニノール3.50g
（12ミリモル）及びトリエチルアミン5.02ml（36ミリモ
ル）を溶解し、窒素雰囲気下、三酸化イオウ・ピリジン
錯体5.74g（36ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド3
6mlに溶かした溶液を加え、室温にて10分間撹拌した。1
0分後反応混合物を氷水360ml中に注ぎ、ジエチルエーテ
ル200mlにて３回抽出した。10％クエン酸水溶液、水、
飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥。溶媒を減圧濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−シクロヘキシルアラニナールを3.35g得た。

ビス−（2,2,2−トリフルオロエチル）（メトキシカル
ボニルメチル）フオスフオネート3,82g（12ミリモル）
及び、18−クラウン−6/アセトニトリル錯体18.33g（60
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン240ml中に溶解
し、−78℃に冷却し、窒素雰囲気下、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド0.5モル、トルエン溶液24mlを
加え、さらに、先に合成したＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−シクロヘキシルアラニナールを加え、−78℃
にて30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、ジエチルエーテルにて抽出後、硫酸マグネシウムに
て乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
4）にて精製し、標記化合物を無色油状物質として、2.7
5g（66％）得た。

旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋75.2°（C:1.24,メタノール） 元素分析値：C₂₀H₂₇NO₄ 計算値 C,69.54;H,7.88;N,4.05 実測値 C,69.35;H,8.03;N,4.04 質量分析 m/e345（M⁺） 実施例7. シス（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
−メチル−２−ヘプテノール シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−メチル−２−ヘプテン酸メチルエステル1.34g（4.3
7ミリモル）を塩化メチレン80mlに溶解し−78℃に冷却
後1Mジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶液
17.5mlを加え40分間撹拌後メタノール5mlを加え室温と
した。この溶液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加
えた後、塩化メチレンで抽出。塩化メチレン溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製すると無色油状物質913mgが得られた。

旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋44.8°（C:1.10,メタノール） 以下実施例８〜11の化合物を同様にして合成した。

実施例8. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ヘプテノール 融点 40.5−41.5℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋63.5°（C:0.78,メタノール） 元素分析値 C₁₃H₁₇NO₃ 計算値 C,66.36;H,7.28;N,5.95 実測値 C,66.31;H,7.27;N,6.04 実施例9. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−メチル−２−ヘキセノール 融点 80−81℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋48.4°（C:1.11,メタノール） 元素分析値 C₁₅H₂₁NO₃ 計算値 C,68.42;H,8.04;N,5.32 実測値 C,68.33;H,8.12;N,5.25 実施例10. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−フエニル−２−ペンテノール 融点 87−88℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋8.9°（C:0.89,メタノール） 元素分析値 C₁₉H₂₁NO₃ 計算値 C,73.29;H,6.80;N,4.50 実測値 C,73.16;H,6.72;N,4.62 実施例11. シス−（4S,5R）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヘキセ
ノール oil 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋26.5°（C:1.14,メタノール） 元素分析値 C₂₀H₃₃NO₄Si 計算値 C,63.29;H,8.76;N,3.69 実測値 C,62.46;H,8.67;N,3.71 質量分析 m/e322（M⁺−57） 実施例12. （4S）−シス−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−５−シクロヘキシル−２−ペンテノール 実施例６にて合成したエステル体2.58g（7.47ミリモ
ル）を塩化メチレン40ml中に溶解し、−78℃に冷却し、
窒素雰囲気下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド1.0
モル、トリエン溶液36.2mlを加え、さらに、−78℃にて
２時間撹拌した。２時間後、メタノール5mlを加え、さ
らに10％ロツセル塩水溶液を加えた後、ジエチルエーテ
ルにて抽出。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢
酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）にて精製し、標記化合物
を白色結晶として、1.57g（66％）得た。

融点 55.0−57.5℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋33.8°（C:0.68,メタノール） 元素分析値 C₁₉H₂₇NO₃ 計算値 C,71.89;H,8.57;N,4.41 実測値 C,71.72;H,8.50;N,4.28 質量分析 m/e317（M⁺） 実施例13. （2S,3R,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−メチル−2,3−エポキシヘプタノール シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−メチル−３−ヘプテノール100mg（0.36ミリモル）
を塩化メチレン10mlに溶解し、−10℃でメタクロロ過安
息香酸220mgを加え１時間、さらに０℃で24時間撹拌し
た後、１規定水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩
化メチレンを留去すると無色の結晶104mgが得られた。
このものはシリカゲル薄層プレート（ヘキサン−酢酸エ
チル）で単一スポツトである。ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶した。

融点 99−100℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋16.7°（C:0.93,メタノール） 元素分析値 C₁₆H₂₃NO₄ 計算値 C,65.51;H,7.90;N,4.77 実測値 C,65.58;H,7.97;N,4.78 以下実施例14〜17の化合物を同様にして合成した。

実施例14. （2S,3R,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
2,3−エポキシペンタノール 融点 81−83℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋39.0°（C:0.81,メタノール） 元素分析値 C₁₃H₁₇NO₄ 計算値 C,62.14;H,6.82;N,5.57 実測値 C,62.03;H,6.76;N,5.34 実施例15. （2S,3R,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−メチル−2,3−エポキシヘキサノール 融点 115−116℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋24.2°（C:0.76,メタノール） 元素分析値 C₁₅H₂₁NO₄ 計算値 C,64.50;H,7.58;N,5.01 実測値 C,64.36;H,7.52;N,4.89 実施例16. （2S,3R,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−フエニル−2,3−エポキシペンタノール 融点 152−152℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼−10.1°（C:1.01,メタノール） 元素分析値 C₁₉H₂₁NO₄ 計算値 C,69.70;H,6.47;N,4.28 実測値 C,69.64;H,6.43;N,4.21 実施例17. （2S,3R,4S,5R）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−2,3−エポキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシヘキサノール Oil 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋27.3°（C:0.56,メタノール） 元素分析値 C₂₀H₃₃NO₅Si 計算値 C,60.73;H,8.41;N,3.54 実測値 C,59.23;H,8.20;N,3.42 質量分析 m/e396（M⁺＋１） 実施例18. （2S,3R,4S）−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−2,3−エポキシ−５−ｔ−シクロヘキシルプロパノ
ール 実施例12で合成した、シス−アリルアルコール体1.00g
（3.15ミリモル）を塩化メチレン100ml中に溶解し、メ
タクロル過安息香酸（85％）1.92g（9.46ミリモル）を
加え、−10℃にて16時間撹拌した。反応混合物を10％水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫
酸マグネシウムにて乾燥。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテルより再結晶することによ
り、標記化合物を白色結晶として850mg（81％）得た。

融点 76.5−78.0℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋6.3°（C:1.0,メタノール） 元素分析値 C₁₉H₂₇NO₄ 計算値 C,68.44;H,8.16;N,4.20 実測値 C,68.43;H,8.12;N,4.07 質量分析 m/e333（M⁺） 実施例19. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ペンテノール tert−ブチルジメチルシリルエーテ
ル シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ペンテノール118mg（0.5ミリモル）をジメチルホル
ムアミド1mlに溶解し、イミダゾール51mg（0.75ミリモ
ル）、塩化tert−ブチルジメチルシラン90mg（0.6ミリ
モル）を加え室温で20分間撹拌した後酢酸エチルエステ
ルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（ヘキサン−酢酸エチルエステル）
で精製し、無色の油状物質164mgを得た。

旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋62.8°（C:1.21,メタノール） 質量分析 m/e292（M⁺−57） 以下、実施例20〜22の化合物を同様にして合成した。

実施例20. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−フエニル−２−ペンテノールtert−ブチルジメチル
シリルエーテル 無色油状物質 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼−0.75°（C:0.80,メタノール） 質量分析 m/e368（M⁺−57） 実施例21. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−メチル−２−ヘキセノールtert−ブチルジメチルシ
リルエーテル 無色油状物質 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋49.2°（C:0.91,メタノール） 質量分析 m/e320（M⁺−57） 実施例22. シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−メチル−２−ヘプテノールtert−ジメチルシリルエ
ーテル 無色油状物質 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼＋55.8°（C:0.84,メタノール） 実施例23. （2S,3R,4S）および（2R,3S,4S）−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−2,3−エポキシペンタノール tert−ブ
チルジメチルシリルエーテル シス−（4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ペンテノール tert−ブチルエステル147mg（0.42
ミリモル）を塩化メチレン4mlに溶解し、85％メタクロ
ロ過安息香酸128mg（0.63ミリモル）を加え室温で20時
間撹拌した。酢酸エチルを加え１規定水酸化ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製すると無色油状物
質138mgが得られた。このものは高速液体クロマトグラ
フイーによる分析で２種の異性体の混合物（3:2）であ
ることが判明した。

実施例24. （2S,3R,4S）および（2S,3S,4S）−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−フエニル−２−ペンテノール tert
−ブチルジメチルシリルエーテル 実施例23と同様に実施し、高速液体クロマトグラフイー
による分析で２種の異性体の混合物（3:1）であること
が判明した。

参考例1. Ｌ−シクロヘキシルアラニン塩酸塩 Ｌ−フエニルアラニン10.4g（61.7ミリモル）を二規定
塩酸150ml中に溶解し、白金黒1gを加え、パールの装置
を用い、室温にて、中圧接触水素添加を24時間行つた。
析出している結晶を250mlの水にて溶解した後、接触を
去し、液を約150ml位迄、減圧濃縮し、一晩放置し
た。析出した結晶を取、乾燥し、標記化合物を白色結
晶として、12.8g（91％）得た。

融点 232−234℃ 元素分析値 C₉H₁₈NO₂Cl 計算値 C,52.05;H,8.73;N,6.74;Cl,17.04 実測値 C,51.97;H,8.75;N,6.69;Cl,17.21 参考例2. Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ シクロヘキシルア
ラニン メチルエステル Ｌ−シクロヘキシルアラニン塩酸塩6.5g（31.3ミリモ
ル）を氷冷下、一規定水酸化ナトリウム水溶液62.6mlに
溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド5.88g（34.
5ミリモル）と一規定水酸化ナトリウム水溶液31.3mlを
交互に約30分かけて加え、さらに氷冷下３時間攪拌し
た。反応液をジエチルエーテルにて洗浄した後、水層を
濃塩酸にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出し、これを水
洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去
し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニンを無色油状物質として6.4g（67％）得た。こ
の化合物6.3g（20.6ミリモル）をジアゾメタンのエーテ
ル溶液にて、メチルエステルとし、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:3）に
て精製し、標記化合物を無色油状物質として、5.5g（84
％）得た。

旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼−14.7°（C:2.0,メタノール） 元素分析値 C₁₈H₂₅NO₄ 計算値 C,67.69;H,7.89;N,4.39 実測値 C,67.68;H,7.78;N,4.22 質量分析 m/e319（M⁺） 参考例3. Ｎ−ベンジルオキシルカルボニル−Ｌ−シクロヘキシル
アラニノール エタノール：テトラヒドロフラン＝3:2混合溶液80ml中
に、塩化リチウム1.86g（43.9ミリモル）及び水素化ホ
ウ素ナトリウム1.66g（43.9ミリモル）を加え、30分攪
拌し、これに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニン メチルエステル4.9g（15.3ミリ
モル）をエタノール：テトラヒドロフラン＝3:2混合溶
液40ml中に溶かした溶液を、氷冷下、滴下し、室温に
て、一晩攪拌した。アセトンにて、過剰の試薬を分解し
た後、溶媒を減圧留去。残渣に酢酸エチルを加え、水洗
後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸
エチル:n−ヘキサン＝1:2）にて精製後、ｎ−ヘキサン
−ジエチルエーテルにて再結晶し、標記化合物を白色結
晶として、4.0g（90％）得た。

融点 59.5−60.0℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼−29.1°（C:1.08,メタノール） 元素分析値 C₁₇H₂₅NO₃ 計算値 C,70.07;H,8.65;N,4.81 実測値 C,69.98;H,8.74;N,4.78 質量分析 m/e291（M⁺） 参考例4. （3S,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノール （2S,3R,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−メチル−2,3−エポキシヘプタノール366mg（1.25ミ
リモル）をテトラヒドロフラン6mlに溶解し、０℃に冷
却後3.4Mナトリウムビス−２−メトキシエトキシアルミ
ニウムヒドリド（レツド・アル）のベンゼン溶液1.1ml
を加え５時間攪拌後メタノール2ml、酒石酸カリウムナ
トリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し無色結
晶342mgを得た。

融点 89−90℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼−35.5°（C:0.97,メタノール） 参考例5. （3S,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（Ｚ−スタチン） （3S,4S）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノール100mg（0.34ミ
リモル）、炭酸水素ナトリウム45mg（0.54ミリモル）白
金黒130mg、水10ml、酢酸エチル10mlの混合溶液に室温
で空気をふきこみながら24時間攪拌した。水層を分離
し、酢酸エチルで洗浄後、１規定硫酸水溶液で酸性とし
て、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧留去
すると無色結晶99mgが得られた。

融点 117−118℃ 旋光度 ▲〔α〕²⁵ _D▼−34.1°（C:1.25,メタノール） 元素分析値 C₁₆H₂₃NO₅ 計算値 C,62.12;H,7.49;N,4.53 実測値 C,62.12;H,7.46;N,4.53

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｂ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹は保護されていてもよいアミノ基又はモノ若
   しくはジ低級アルキル置換アミノ基を示し、R²は保護さ
   れていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、保護さ
   れていてもよい水酸基又は、保護されていてもよいアミ
   ノ基、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ基、１又
   は２個の置換基を有していてもよいフェニル基若しくは
   C3〜７シクロアルキル基が置換していてもよい低級アル
   キル基を示す。）を有するアミノエポキシアルコール誘
   導体及びその塩。