JPS6220196B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、置換エストラテトラエン系の新規な
ステロイド、その製造法に関する。 本発明の主題は、次の一般式 〔ここでＲは水素又はR′（R′は１〜５個の炭素原
子を有するアシル基、置換若しくは非置換ベンゾ
イル基又はテトラヒドロピラニル、トリチル若し
くはトリメチルシリル基である）を表わし、R₁
は１〜５個の炭素原子を有するアシル基、置換若
しくは非置換ベンゾイル基又はテトラヒドロピラ
ニル、トリチル若しくはトリメチルシリル基を表
わす〕 のステロイドにある。 Ｒ及び（又は）R₁が１〜５個の炭素原子を有
するアシル基を表わすときは、それは例えばぎ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸又は吉草酸の残基
であつてよい。 Ｒ及び（又は）R₁が置換ベンゾイル基を表わ
すときは、それは、例えば、塩素若しくは臭素の
ようなハロゲン、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基、トリフルオルメトキシ基又は１〜５個
の炭素原子を有するアルキルオキシ基によつて置
換されていてよい。 式の化合物の中でも、特に、 11β−メトキシエストラ−１・３・５(10)・６−
テトラエン−３・17β−ジオール−17β−アセテ
ート、 11β−メトキシエストラ−１・３・５(10)・６−
テトラエン−３・17β−ジオールジアセテートが
あげられる。 一般式の化合物は、トリチウムで標識された
置換ステロイド誘導体の合成用の出発物質として
用いられる。 また、本発明の主題は、上記の一般式に相当
する化合物の製造法にある。 この方法は、11β−メトキシノルテストステロ
ンの17β位置のヒドロキシル官能基をエステル化
又はエーテル化剤によりブロツクし、得られた17
β−OR₁−11β−メトキシノルテストステロン
（R₁は前記の意味を有する。以下同じ）にハロゲ
ン化剤を作用させ、生じた17β−OR₁−２・６−
ジハロゲノ−11β−メトキシエストラ−４−エン
−３−オンに脱ハロゲン化水素剤を反応させて所
望の17β−OR₁−11β−メトキシエストラ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−オールを得、必
要ならばその３位置のヒドロキシ官能基をエステ
ル化又はエーテル化剤によつてブロツクして３−
OR′−17β−OR₁−11β−メトキシエストラ−
１・３・５(10)・６−テトラエン（R′は前記の意
味を有する）を得ることを特徴とするものであ
る。 好ましい実施条件下では、本発明の方法は次の
点によつて特徴づけられる。 17位置又は３位置のヒドロキシル官能基をブロ
ツクさせるエステル化剤は酸又は酸の官能性誘導
体である。この官能性誘導体は無水酢酸又は塩化
ベンゾイルであつてよい。 17位置又は３位置のヒドロキシル官能基をブロ
ツクさせるエーテル化剤は、ジヒドロピラン、塩
化トリチル又は塩化トリメチルシリルである。 17β−OR₁−11β−メトキシノルテストステロ
ンに作用させるハロゲン化剤は、酢酸中の臭素で
ある。 17β−OR₁−２・６−ジハロゲノ−11β−メト
キシエストラ−４−エン−３−オンに反応させる
脱ハロゲン化水素剤はジメチルホルムアミド中の
塩化リチウムであり、そして反応は不活性雰囲気
中で行なわれる。 既に示したように、一般式の化合物は、トリ
チウムで標識されたステロイド誘導体の合成用の
出発物質である。この合成方法は一般式（Ｒ及
びR₁は前記の意味を有する。）の化合物を触媒の
存在下にトリチウム化水素の作用により還元し、
生じた〔６・７−³H〕３−OR−17β−OR₁−11
β−メトキシエストラ−１・３・５(10)−トリエン
に強塩基又は水性媒質中の弱酸又は水素酸を作用
させて〔６・７−³H〕11β−メトキシエストラ
−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオール
を得、これをオペナウアー反応に従つてアルミニ
ウムイソプロピラートの存在下にシクロヘキサノ
ンにより〔６・７− ³H〕３−ヒドロキシ−11β
−メトキシエストラ−１・３・５(10)−トリエン−
17−オンに酸化し、後者の化合物にトルエン中で
ナトリウムｔ−アミラートの存在下にエチニル化
剤を作用させて〔６・７−³H〕11β−メトキシ
−17α−エチニルエストラジオールを得ることを
特徴とするものである。 この合成方法では、中間体としての下記の化合
物、即ち〔６・７−³H〕11β−メトキシエスト
ラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオー
ルジアセテート、〔６・７−³H〕11β−メトキシ
エストラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−
ジオール及び〔６・７− ³H〕３−ヒドロキシ−
11β−メトキシエストラ−１・３・５(10)−トリエ
ン−17−オンが得られる。 これらの化合物の中でも、〔６・７− ³H〕11
β−メトキシエストラ−１・３・５(10)−トリエン
−３・17β−ジオール及び〔６・７−³H〕３−
ヒドロキシ−11β−メトキシエストラ−１・３・
５(10)−トリエン−17−オンが特に有益である。 これらの化合物は、特に、52Ci／ｍＭ程度の
比放射能を有する〔６・７−³H〕11β−メトキ
シ−17α−エチニルエストラジオールを導く。 後者の化合物は、人間や動物において、エスト
ロゲン活性の的である組織又は器官、例えば子
宮、膣、下垂体、視床下部、そして例えば子宮や
前立腺腫瘍又は腺腫の細胞内に存在するエストロ
ゲン特異性受容体の研究及び定量を可能ならしめ
る。事実、この化合物は、テストステロンやエス
トラジオールのようなホルモンを結合する血漿た
ん白質により固定されない。女性の場合には、こ
の化合物はエストロゲン組織受容体の選択を際立
たせ、しかしてその他の種類のステロイドホルモ
ン（グルココルチコイド、ミネラロコルチコイ
ド、アンドロゲン又はプロゲストゲン）の組織受
容体と相互作用しないので大きな親和力及び大き
な安定性の複合体を形成する。 最後に、この化合物は、放射免疫試験による血
漿又はその他の生物学的液体中の11β−メトキシ
−17α−エチニルエストラジオールの定量を可能
ならしめる。 〔６・７− ³H〕11β−メトキシ−17α−エチ
ニルエストラジオールの使用は、J.P.Raynaud氏
他により、W.L.McGuire氏他編「正常及び新生
の組織中のプロゲステロン」171〜191頁（1977年
ニユーヨーク市ラベープレス社発行）に記載され
ている。 一般式の化合物の製造法の出発物質、即ち11
β−メトキシノルテストステロンは、フランス国
特許第2115033号に記載されている。 下記の例は本発明の実施を例示するもので、何
ら制限的なものではない。 例 １ 11β−メトキシエストラ−１・３・５(10)・６−
テトラエン−３・17β−ジオールジアセテート 工程Ａ：11β−メトキシ−17β−アセトキシノル
テストステロン 15ｇの11β−メトキシノルテストステロンを75
c.c.のピリジンと37.5c.c.の無水酢酸に溶解する。周
囲温度で13時間かきまぜ、次いで350c.c.の氷水を
加える。０゜〜＋５℃で30分かきまぜた後、真空
過し、氷水で洗う。周囲温度で真空乾燥し、
140℃で融解する16.7ｇの所望化合物を得る。こ
の化合物をイソプロピルエーテルから再結晶す
る。 融点：＋140℃ 分析：C₂₁H₃₀O₄ 計算：Ｃ％72.80 Ｈ％8.73 Ｏ％18.47 実測： 72.9 8.5
18.6 〔α〕_D＝＋58.35゜（ｃ＝1.2％、エタノール） 工程Ｂ：17β−アセトキシ−２・６−ジブロム−
11β−メトキシエストラ−４−エン−３−オン 工程Ａで得られた11.7ｇの化合物を117c.c.の無
水エーテルに溶解する。温度を20℃に保つて、
10.78ｇの臭素を58.5c.c.の酢酸に溶解してなる溶
液を30分間で加える。さらに15分間かきまぜ、エ
ーテルを30℃で真空下に追出す。乾燥抽出物を
250mlの水で溶解する。水性相を塩化メチレンで
抽出し、有機相を重炭酸塩飽和溶液で洗浄し、次
いで水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。17
β−アセトキシ−２・６−ジブロム−11β−メト
キシエストラ−４−エン−３−オンを塩化メチレ
ン中に含むこの溶液は、次の合成工程でそのまま
用いる。 工程Ｃ：11β−メトキシエストラ−１・３・５
(10)・６−テトラエン−３・17β−ジオール−17
β−アセテート 10.53ｇの塩化リチウムと117c.c.のジメチルホル
ムアミドを混合する。窒素下にかきまぜながら
110〜115℃に加熱し、先の工程で得られた塩化メ
チレン溶液を加える。塩化メチレンを蒸留により
除去し、窒素下にかきまぜながら110〜115℃で２
時間放置する。＋20℃に冷却し、500c.c.の氷水中に
注ぐ。得られたガム質を塩化メチレンで抽出す
る。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、次いで水洗する。硫酸ナトリウムで脱水す
る。30℃で真空蒸発させてからその残留物をシリ
カでクロマトグラフイーすることにより精製する
（溶離液はベンゼン及び酢酸エチル９：１）。得ら
れた生成物をベンゼンで洗い、乾燥する。4.267
ｇの所期化合物を得る。 融点：189℃ ベンゼンで溶解された母液からは、189℃で融
解する860mgの化合物が二次収量として得られ
る。 工程Ｄ：11β−メトキシエストラ−１・３・５
(10)・６−テトラエン−３・17β−ジオールジア
セテート 4.1ｇの上記工程で得られた化合物を20c.c.のピ
リジンと10c.c.の無水酢酸に溶解する。20℃で16時
間かきまぜ、次いで100c.c.の氷水を加える。生じ
たガム質を塩化メチレンで抽出する。有機相を
1N塩酸で、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、最後に水洗する。無水硫酸ナトリウムで
脱水し、真空下に蒸発乾固させる。4.49ｇの無色
油状物を得る。 分 析

【表】 参考例 〔６・７− ³H〕11β−メトキシ−17α−エチ
ニルエストラジオール 工程Ａ：〔６・７− ³H〕11β−メトキシエスト
ラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオ
ールジアセテート 45.2mgの11β−メトキシエストラ−１・３・５
(10)・６−テトラエン−３・17β−ジオールジアセ
テート、10mgのパラジウム炭及び0.6c.c.の再蒸留
した酢酸エチルよりなる反応混合物を液体窒素で
冷却し、次いで10Ciの全放射能を持つ3.87c.c.（０
℃常圧で測定して）のトリチウムを真空下に導入
する。次いで反応混合物を周囲温度に戻し、３時
間かきまぜ続け、過剰のトリチウムを回収し、
過し、溶媒を減圧蒸留し、不安定なトリチウムを
除去した後、54.03Ci／ｍＭの比放射能を持つ46
mgの所期の〔６・７− ³H〕11β−メトキシエス
トラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオ
ールジアセテートを得る。 工程Ｂ：〔６・７− ³H〕11β−メトキシエスト
ラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17βジオー
ル 41mgの上記工程で得られた化合物、４c.c.の再蒸
留したメタノール、0.5c.c.の水及び0.5c.c.の36゜Ｂ
ｅ´水酸化ナトリウム溶液を窒素気流下にかきまぜ
る。窒素下にかきまぜながら２時間還流させる。
20℃に冷却した後、0.5c.c.の酢酸と1.5c.c.の水を加
える。生成物が晶出する。１時間冷却し、真空
過し、氷水で洗浄する。無水りん酸の存在下に真
空乾燥する。30.6mgの所期化合物を得る。 融点：245℃ 比放射能：52Ci／ｍＭ 工程Ｃ：〔６・７− ³H〕３−ヒドロキシ−11β
−メトキシエストラ−１・３・５(10)−トリエン
−17−オン 20.9mgの上記工程で得られた化合物を５c.c.のト
ルエン及び２c.c.のシクロヘキサノンとともにアル
ゴン雰囲気下に50℃とする。アルゴンを通じなが
ら１c.c.のトルエンを留去する。次いで30分間にわ
たり、50c.c.のトルエンに溶解した１c.c.のアルミニ
ウムイソプロピラートの溶液を４回とも一度に導
入するとともに容積を一定に保つように漸次蒸留
する。さらに15分間アルゴン雰囲気下に還流させ
る。次いで、漸次蒸留しながら、１ｇの酒石酸カ
リウムナトリウムを10c.c.の水に溶解してなる溶液
を導入する。溶媒を水蒸気と連行させる。次いで
氷浴中で冷却する。生成物が晶出する。真空過
する前に０℃で30分間かきまぜる。水洗し、次い
で周囲温度で無水りん酸の存在下に真空乾燥す
る。18.8mgの粗製化合物を得、これはそのまま次
の合成工程に用いることができる。 工程Ｄ：〔６・７− ³H〕11β−メトキシ−17α
−エチニルエストラジオール 100c.c.当り2.8ｇのNaを含有する10c.c.のナトリ
ウムｔ−アミラート溶液にアセチレンを２時間吹
き込む。次いで、2.5c.c.のテトラヒドロフランに
溶解した上記工程で得られた化合物を加える。周
囲温度でかきまぜながら５時間アセチレンの吹き
込みを続ける。次いでアセチレンの吹き込みをア
ルゴンで代え、氷浴中で冷却してから50％の水を
含む２c.c.の酢酸で直ちに酸性化する。エーテルで
抽出し、中性となるまで水洗する。硫酸ナトリウ
ムで脱水し、その溶液を真空下に濃縮する。25mg
の生成物を得、これを１c.c.の純テトラヒドロフラ
ンに溶解し、ベンゼンと酢酸エチルの系（７：
３）による層クロマトグラフイーを行なう。生成
物を塩化メチレンとアセトンとの混合物（１：
１）で溶離して単離する。真空下に濃縮し、26％
程度に溶媒和した11.1mgの生成物を得、これは
8.17mgの非溶媒和化合物に相当する。比放射能：
52Ci／ｍＭ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔ここでＲは水素又はR′（R′は１〜５個の炭素原
   子を有するアシル基、置換若しくは非置換ベンゾ
   イル基、又はテトラヒドロピラニル、トリチル若
   しくはトリメチルシリル基である）を表わし、
   R₁は１〜５個の炭素原子を有するアシル基、置
   換若しくは非置換ベンゾイル基、又はテトラヒド
   ロピラニル、トリチル若しくはトリメチルシリル
   基を表わす〕 のステロイド。 ２ 11β−メトキシエストラ−１・３・５(10)・６
   −テトラエン−３・17β−ジオールアセテートで
   ある特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ３ 11β−メトキシエストラ−１・３・５(10)・６
   −テトラエン−３・17β−ジオールジアセテート
   である特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ４ 次の一般式′ 〔ここでR₁は１〜５個の炭素原子を有するアシル
   基、置換若しくは非置換ベンゾイル基、又はテト
   ラヒドロピラニル、トリチル若しくはトリメチル
   シリル基を表わす〕 のステロイドを製造する方法であつて、11β−メ
   トキシノルテストステロンの17β位置のヒドロキ
   シル官能基をエステル化又はエーテル化剤により
   ブロツクし、得られた17β−OR₁−11β−メトキ
   シノルテストステロン（R₁は前記の意味を有す
   る。以下同じ）にハロゲン化剤を作用させ、生じ
   た17β−OR₁−２・６−ジハロゲノ−11β−メト
   キシエストラ−４−エン−３−オンに脱ハロゲン
   化水素剤を反応させて一般式′の所望のステロ
   イドを得ることを特徴とする一般式′のステロ
   イドの製造法。 ５ 次の一般式″ 〔ここでR′は１〜５個の炭素原子を有するアシル
   基、置換若しくは非置換ベンゾイル基、又はテト
   ラヒドロピラニル、トリチル若しくはトリメチル
   シリル基を表わし、R₁は１〜５個の炭素原子を
   有するアシル基、置換若しくは非置換ベンゾイル
   基、又はテトラヒドロピラニル、トリチル若しく
   はトリメチルシリル基を表わす〕 のステロイドを製造する方法であつて、11β−メ
   トキシノルテストステロンの17β位置のヒドロキ
   シル官能基をエステル化又はエーテル化剤により
   ブロツクし、得られた17β−OR₁−11β−メトキ
   シノルテストステロン（R₁は前記の意味を有す
   る。以下同じ）にハロゲン化剤を作用させ、生じ
   た17β−OR₁−２・６−ジハロゲノ−11β−メト
   キシエストラ−４−エン−３−オンに脱ハロゲン
   化水素剤を反応させて次の一般式′ の17β−OR₁−11β−メトキシエストラ−１・
   ３・５(10)・６−テトラエン−３−オールを得、次
   いでその化合物の３位置のヒドロキシル官能基を
   エステル化又はエーテル化剤によつてブロツクし
   て一般式″の所望のステロイドを得ることを特
   徴とする一般式″のステロイドの製造法。