JPS6219560A - 塩酸４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フエニルブタン酸、その製法およびそれをベ−スとするヌ−トロピツクおよび血圧上昇効果を有する製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔適用すべき産業分野〕 本発明は、有機化学および医学に関し、更に詳細には塩
酸≠−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸
、その製法およびそれをペースとしかつヌートロピック
（ｎｏｏｔｒｏｐｆａ　）　　および血圧上昇（ｈｙｐ
ｓｒｔｅｎａｌマ・）効果を有する製剤に関する。

〔従来技術〕

医療において新規の糧類の精神作用薬、即ちヌートロピ
ック（ｎｏｏｔｒｏｐｌａ　）　　製剤を提供しかつ実
施することは、神経疾患および精神疾患の現代薬物療法
の顕著な達成である。この種の第一製剤は、ピラセタム
（Ｐｙｒａｃｅｔａｍ　）　’　ＣベルギーのＵＣＢカ
ンパニーから入手可能なヌートロビル（ｎｏｏｔｒｏｐ
ｙｌ　）　）　　である。

ビラセタムのヌートロピック効果は、記憶および教育の
プロセスに対する正の影響において、各種の起源の中枢
神経系の機能障害〔神経組織内の代謝障害（タンパク質
およびリボ核酸（ＲＮＡ）の合成障害）、エネルギーバ
ランス障害、低酸素症、情緒ストレス、脳血液循環障害
〕における保護作用にお込て示される。ビラセタムは、
各種の起源の器質性精神（ｐｓｙａｈｏｏｒｇａｎｌｏ
　）障害の治療用および神経薬化学療法（ｎ＠ｕｒｏｐ
ｈａｒｍａａｏａｈｅ−ｍｏｔｈｓｒａｐｅｕｔｉｃａ
ｌ　）目的用の矯正剤として小児科学、老人医学、精神
医学におＡて使用される。

その構造に関しては、ピラセタムは、ｒ−アミノ酪酸（
ＧＡＢＡ）のＮ−置換ラクタムである。

ＧＡＢＡをベースとする他の製剤、即ちガマロン（ｇａ
ｍｍａｌｏｎ　）　（アミナロン（ａｍｌｎａｌｏｎ　
）　）パントガム（ｐａｎｔｏ５ｉａｒｎ　）は、ビラ
セタムの性質に類似の成る性質を示すが、それらの活性
および治療作用の範囲においてビラセタムよシも劣うて
おシ、副作用も有する。

従って、現在、ヌートロピック剤の選択は、ピラセタム
のみに限定されている。このことは、ヌートロピック剤
の備蓄を作ろ５とする新規の類似の化合物の探索を刺激
する。

〔解決すべき問題〕

本発明の目的は、明瞭に顕著なヌートロピック性を有し
かつヌートロピック効果を示す製剤の調製用の有効成分
として役立つことができる化合物を提供することにある
。

問題の解決手段 この目的は、式 ｋ相当する塩酸グーアミノ−３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルブタン酸の提供によって達成される。

この化合物は、新規であシ、そして文献では従来未知で
ある。前記塩酸≠−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルブタン酸は、生物活性化合物であ）、そしてヌート
ロピック性番よび血圧上昇効果を示し、そして医学にお
いて有用である。

本発明によれば、前記式の塩酸μｍアミノ−３−ヒドロ
キシ−３−フェニルブタン酸ハ、ω−アセチルアミノア
セトフェノンを亜鉛の存在下で不活性有機溶媒中にお込
て加熱下でブロモマロン酸ジエチルエステルと反応させ
て、式 ＯＨ ０Ｃ６Ｈ。

の≠−アセチルアミノー３−ヒドロキシ−３−７エニル
ーコーエトキシカルボニルブタン酸エチルエステルを生
成し、次いでこのエステルを塩酸の水溶液で処理するこ
とからなる方法によって生成される。

ω−アセチルアミノアセトフェノンとブロモマロン酸ジ
エチルエステルとの反応は、３０〜デＯ℃の範囲内の温
度にお込て行われる。

溶媒としてジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフランおよび他の好適な溶媒を使用できる。

出発試薬、即ちω−アセチルアミノアセトフェノン、ブ
ロモマロン酸ジエチルニスｒ　ルｋ　よＵＮ。

鉛の量は、化学量論割合で使用され得るが、１８八！：
／、！のモル比で使用することが望ましい。

その理由は、とのモル比が反応生成物の収量を増大する
からである。

得られる係−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルーコーエトキシカルボニルプタン酸エチルエステ
ルは、如何なる追加の精製もなしに、塩酸の水溶液と反
応される。反応は、３〜３０℃の範囲内の温度で進行で
きるが、最も迅速かつ有効には反応混合物の還流下で生
ずる。

前記エステルと塩酸の溶液との反応は、成分の化学量論
比で生ずるが、最大の可能な収率での生成物の単離のた
めには、過剰の塩酸を使用することが望ましい。参−ア
セチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−７エニルー２−エ
トキシカルボニルでタン酸エチルエステル／Ｉｔ部当だ
シコ重量部の塩酸が、使用されるべきである。

また、本発明は、有効成分としての式 の塩酸≠−アミノー３−ヒドロキシ−３−７エ二ルブタ
ン酸およびその裏薬上許容可能なキャリヤーを含有する
ヌートロピックおよび血圧上昇効果の両方を有する製剤
に関する。

本発明に係る化合物およびその製法の実用性は、本発明
の以下の具体的説明から更に十分に明らかになるであろ
５゜ 〔発明の詳細な説明〕 前記塩酸≠−アミノー３−ヒドロキシ−３−７エニルプ
タン酸は、ω−アセチルアミノアセトフェノンを亜鉛の
存在下で不活性有機溶媒の媒体中において加熱下でブロ
モマロン酸ジエチルエステルと反応させて式 のぴ−アセチルアミノー３−ヒドロキシ−３−フェニル
−２−エトキシカルボニルブタン酸エチルエステルを生
成し、次いでこのエステルヲ塩酸ノ水溶液で処理するこ
とからなる方法によって生成される。

ω−アセチルアミノアセトフェノンとブロモマロン酸ジ
エチルエステルとの反応は、大気圧下１、ｙｏ　−ｔｔ
ｏ℃の範囲内の温度において行われる。この温度範囲は
、中間体、即ち≠−アセチルアミノー３−ヒドロキシ−
３−フェニル−λ−エトキシカルボニルブタン酸エチル
エステルの十分に高い収率を得るのを可能にする。この
反応用の溶媒として、ジエチルエーテル、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフランおよび他の好適な溶媒を使
用できる。

前記出発成分、即ちω−アセチルアミノアセトフェノン
、ブロモマロン酸ジエチルエステルおよび亜鉛は化学量
論割合で使用され得るが、次のモル比／１／、！１／、
ｊで使用することが好ましい。

その理由は、とのモル比が反応生成物のよ〕高い収率を
可能にするからである。

反応完了時に１反応混合物は、塩酸で酸性化され、そし
てエーテルまたは他の許容可能な溶媒で抽出される。抽
出物に、実質上蒸発乾固され、そしてμｍアセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−７エニルーλ−エトキシカル
ボニルブタン酸エチルエステルは、単離される（　４０
　’４以上の収率）。

これは、融点７ｒ”Ｃを有する結晶性生成物である。

この中間体は、如何なる追加の精製もなしに、塩酸の水
溶液と反応される。との反応は、大気圧下で３−３０℃
の範囲内の温度にお−て実施され得るが、反応の促進の
ためには反応を反応混合物の還流下で行うことが望まし
い。

前記エチルエステルと塩酸との相互作用は、化学量論に
従りて進行するが、目的生成物、即ち塩酸弘−アミノー
３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸の収率を増大す
るためには、過剰の塩酸を使用しかつ成分のモル比をｌ
！コに維持することが望ましい。

前記エチルエステルと塩酸との反応にお込で、保護アセ
チル基の脱離、エステルの加水分解および得られるジカ
ルボン酸の脱炭酸が、同時に生ずる。反応完了時に、塩
酸の水溶液は、例えば減圧を連層することによって除去
されて目的生成物を与える（収率約２０４）。得られる
塩酸弘−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン
酸は、水に易溶性の白色または黄色の色合いを有する白
色の結晶性物質からなる。

使用される出発成分は、周知の容易に入手可能な物質で
ある。

前記説明から明らかなように、生成物の製法は。

むしろ単純であシ、そして特殊な複雑な装置を必要とせ
ず、それ故商業的スケールで容易に実施され得る。

塩酸φ−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン
酸は、生物活性化合物である。本発明者等は、この生成
物がヌートロピックおよび血圧上昇効果の両方を有する
ことを見い出している。

塩酸弘−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン
酸は、ヌートロピックおよび血圧上昇効果を有する製剤
用の製薬上許容可能なビヒクルと組み合わせて有効成分
として使用され得る。ビヒクルとして、固体充填剤、即
ちラクトース、デンプンなどを使用できる。

本発明に係る製剤の前記の価値がある性質は、薬理研究
についての以下の説明において更に十分に示されるであ
ろう。ここで１本発明に係る化合物は、簡潔さの目的で
、塩酸塩と称されるであろう。

〔本発明の塩酸塩の向神経性疋ついての薬理研究〕

本発明に係る塩酸塩の向神経活性は、以下の一般に認め
られた方法を使用して雑種の白マウス（体重２１）−：
２３１１）およびラット（体重／１０５２２０．９）に
ついての実験において研究されている。

ｒ穴（ｂｕｒｒｏｗ　）　Ｊ　行動のモデルに対するラ
ットの見当識応答 「オープンフィールド（ｏｐ＠ｎ　　ｆｉｅｌｄ　）Ｊ
　　におけるマウスの自発的運動活性 電流のシ璽ツクによって惹起されるラットの攻撃行動 ラットの電気疼痛感度（電圧増大時に電気床から足を急
に引き戻すことによる疼痛応答の閾値および鳴くことに
よる疼痛刺激の耐性の閾値の測定）直腸体温（電熱工学
、マウス） 筋緊張（負荷保持時間によシ） 痙撃性製剤、即ちコラゾール（ｋｏｒａｚｏｌ　）　、
チオセミカルバジド（ｔｈｉｏｓ＠ｍ１ｃａｒｂａｚｉ
ｄｓ　）およびピクロトキンの毒性効果（生理溶液また
は予備投与塩酸塩の背景に対するこれらの製剤のＬＤ５
゜の測定） フェナミンの「群毒性（ｇｒｏｕｐ　　ｔｏｘｉｃｉｔ
ｙ　）（生理溶液または本発明に係る予備投与塩酸塩の
背景に対する、群別動物におけるフェナミンのＬＤ５０
の測定） ヘキセナールの催眠効果（塩酸塩または生理溶液が投与
された動物におけるヘキセナールのＬＤ５゜の測定。「
横の位置」状態の外観によシ）フイゾスチグミ７の毒性
効果（生理溶液または本発明に係る予備投与塩酸塩の背
景に対するフィゾスチグミンのＬＤ５Ｑの測定） 本発明の塩酸塩を投与するμ時間前に投与されたレセル
ピン（マウスに３■／に９皮下投与）の微温効果 レセルピン処理（実験を行５３時間前に）されたマウス
におけるエタノールの催眠効果：本発明の塩酸塩は、エ
タノールを投与してからｉｓ分後に投与され、潜伏期お
よび麻酔の持続期間が記録される。

本発明に係る塩酸塩の向神経活性についてのこの主要薬
理研究の結果を、以下の表１に示す。

塩酸塩の影響下では、主要行動および生理特性、即ち実
験動物における自発的運動活性、見当識応−答、攻撃行
動、体温、筋緊張および疼痛感度は未変化のままである
ことが、表かられかる。よシ高い［研究（ｒｅｓ＠ａｒ
ｃｈ　）　Ｊは、「穴」行動のモデルにおいて、この化
合物の影響下でラットにおいて認められる。更に、ラッ
トの行動に対するこのモデルの製剤の「ディスプレーキ
ング（ｄｌｓｂｒａｋ−ｉｎｇ　）　Ｊ　効果が認めら
れる。このことは、コントロール動物と比較して、塩酸
塩が投与されたラットにおけるボールの数の成る減少に
よって立証される動物内の情緒ストレスの低下において
明示される。

中枢神経系に影響を及ぼす薬剤によって生ずる効果につ
いての塩酸塩の影響も、マウスにつイテの実験において
研究されている。この実験のデータを以下の表２に示す
。

これらの実験の結果は、／　００　叩／に９の投与量の
塩酸塩の投与がヘキサナールの催眠効果を変えず、コラ
ゾール、チオセミカルバジドおよびピクロトキシンの毒
性効果を高めず、フィゾスチグミンの毒性効果に影響を
及ぼさないことを示している。

このことは、製剤の向神経効果の範囲においてデブリミ
ング（ｄｅｐｒｉｍｌｎｇ　）性の不存在によって立証
されている。更に、これらの実験の結果は。

塩酸塩がＧＡＢＡ系の神経媒介（ｎｅｕｒｏｍ＠ｄｌａ
ｔｌｏｎ　）および中枢神経系内のコリン作用媒介を乱
さないことを示す。

塩酸塩は１群別マウス内で７エナミンの毒性効果を高め
ることが見出されている。また、レセルピン投与マウス
におけるエタノール催眠の持続期間を短くする傾向が、
示された。これらの２つの事実は、この物質の作用機構
におけるカテコールアミン作用性（ｃａｔ＠ｃｈｏｌａ
ｍｉｎ＊ｒｇｌｃ）成分の確率（ｐｒｏｂａｂｌｌｉｔ
ｙ　）を示す。

それ故１本発明に係る塩酸塩の向神経性の研究は、その
影響下では動物の自律神経応答および行動が未変化のま
まであシ、動物の研究活性が高められ、そして「オープ
ンフィールド」内での情緒応答の程度が減少されること
を示している。本発明に係る化合物の前記向神経性の組
み合わせは。

この化合物を、教育および記憶のプロセスに対して明瞭
に顕著な選択作用を有しかつ行動および自律神経応答に
対して副作用を有していない潜在的向神経剤として特徴
づけることを可能にする。

脳構造の生物電気的活性に対する塩酸塩の効果実験は、
電気生理学研究の一般に認められた方法に従って実施さ
れている。

脳の生物電気的活性に対する本発明に係る塩酸塩の効果
は、人工呼吸条件下で、麻酔されておらず、かつツボク
ラリンで不動化されたウサギ（体重２．２〜３ｋｇのｔ
匹のウサギ）について研究された。バイオポテンシャル
（ｂｌｏｐｏｔ＠ｎｔ１ｍｌ　）は、大脳半球の前頭皮
質、中脳の網様体および背海馬から双極的にとられた。

塩酸塩（１００！１１９７ゆ）およびビラセタム（ｒｏ
ｏｍｇｓ／ｋＩＩ）によって生じた効果は、皮質および
皮質下の脳構造の自発的生物電気的活性、網様体の電気
刺激によって生ずる活性化応答の変化およびこの脳構造
の電気刺激によって誘発される海馬の痙撃活性の変化に
関して比較された。

網機体は、全身上行性（ｇ＠ｎ＠ｒａｌ　ｍｓｃｅｎｄ
ｌｎｇ　）活性化層系の一部分であることが既知であシ
、そして向神経物質の影響下での網機体の興奮性の変化
は、それらの中枢神経興奮または抑制効果を評価するの
を可能にする。中枢神経系に対する化合物の効果の研究
用の海馬の選択は、この構造の活性の変化が高級脳機能
（記憶、学習１条件反射活性。

見当識応答）に対する化合物の作用特性と関連するとい
う事実のために行われている。

脳皮質の生物電気的活性は、脳皮質の前頭葉からとられ
た皮質脳波の特性によって目視的に評価された。脳皮質
の機能変化は、皮質脳波上の遅い高振幅波（化合物の抑
制効果）の存在によシ、または迅速な低振幅活性（化合
物の興奮効果）の出現によシ決定された。

誘発８ＡＶｃ係る塩酸塩の静脈内投与は、脳造影図と同
時に記録される心電図上の波の徐脈および高振幅の効果
の結果として発現する脳皮質の脳波での活性化応答を生
じた。本発明に係る塩酸塩の血管効果は心臓活性に対す
る塩酸塩の正変力効果が立証されている「全身血行力学
に対する塩酸塩の効果の研究」において以下に詳述され
る。本発明者等の実験においては、これらの効果は、網
機体および海馬の興奮閾値の測定を妨害し、それ故実験
は、この化合物を脳室内に投与することによって行われ
た（ｌ＊／ｋｐの投与量に大体相当する／憾溶液０．　
／　ｍｌ　）。このことは、徐脈効果の時間遅れ、およ
び投与してから１Ｏ−Ｘ）分後忙消失した化合物の投与
に応答しての低波活性の成る増大の明示を可能にした。

海馬の興奮性は、化合物の影響下で未変化のままであっ
た。これらの実験での網機体の興奮性は、変化したが、
後側であった。活性化応答の持続期間の短縮に伴って興
奮性閾値のわずかの減少が、観察された。このようにし
て得られた実験データを以下の表３に示す。

表３ 塩酸塩およびピラセタムの影響下での網様体および海馬
の興奮性閾値の変化 網様体　　海馬 この実験において、本発明に係る塩酸塩の効果およびＵ
ＣＢ（ベルギーの会社）から入手可能なピラセタム（ヌ
ートロピル；４ｃ００Ｗ／に１１の投与量）の効果を比
較する。

ピラセタム投与後の脳皮質の活性変化の脳波パターンは
、背景脳造影図と比較して変化しなかった。海馬の興奮
性も、変化しなかった（表３参照）。

この系列の実験で得られた結果は、ピラセタムのように
本発明に係る塩酸塩が脳波特性に対して懸著な効果を与
えず、そしてピラセタムのように網機体の興奮性のわず
かの増大を生ずることを示す。これらの事実は、塩酸塩
およびピラセタムのヌートロピック性の明示に寄与する
因子として計画され得る。脳内での合成および異化の二
一一ロノデイエータ−（ｎｓｕｒｏｍ＠ｄｉａｔｏｒ　
）　、それらの代謝物質および酵素の含量に対する本発
明に係る塩酸塩の効果の生化学研究。

メディエータ−の合成および遊離および他のシナプスの
プロセスに影響を与えるか、脳細胞の生化学代謝プロセ
スへの介在によってシナプス伝達量で中枢神経系の活性
への薬理介在は、学習および記憶のプロセスの変化を若
干生ずる。脳構造内の二、−ロメディエーターの含量を
大幅に乱す化合物の使用は、中枢神経系の一体活性を損
なう。

この点で、ヌートロピック剤に負わされる主要な要件の
１つは、シナプス伝達および二、−ロメディエーターの
含量に重大な影響を与えるべきではないことである。

生化学実験においては１本発明者等は、脳構造内のＧＡ
ＢＡ、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびその代謝物
質、ホモバニリン酸、ジヒドロキシフェニル酢酸の含量
並びにグルタミン酸デカルボキシラーゼのＧＡＢＡ合成
酵素およびＧＡＢムトランスアミナーゼのＧＡＢＡ破壊
酵素の活性忙対する本発明に係る塩酸塩の効果を研究し
ている。

二二一ロメディエーターおよびそれらの代謝物質の含量
の測定のためには、セファデックス（Ｓａｐｈａｄ＠ｘ
　）充填カラム内でのゲル濾過によるモノアミンの分離
法が、使用された。脳の線条体および縁構造（ｌｉｍｂ
ｉｃ　　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　）内の二島−ロメデイエ
ータ−の含量は、ケイ光分光光度計によって測定された
。研究用のこれらの脳構造の選択は、縁構造が学習およ
び記憶のプロセスにおいて決定的な役割を果たすという
事実に基づいた。

線条体の機能は、大いに動物の運動活性と関連する。Ｇ
ＡＢＡおよびドーパミンの最高含量は、線条体において
見い出される。

実験は１体重コ！Ｏ〜ＪＯ０，９のＶスターライン（６
％ａｒ　　１ｉｎｅ　）の薯匹の雄ラットについて行わ
れた。塩酸塩は、実験を行つｔｏ分前１ｃ　／　００１
Ｒ９／ｋｌｌの投与量で１変復腔内投与された。コント
ロールとして、生理溶液が腹腔内投与された動物が、使
用された。

グルタミン酸デカルボキシラーゼの活性は、３ｔ℃の温
度での培養１時間後ＧＡＢＡ含量の変化に従ってケイ光
測定法で測定された。実験は、■スターラインのラット
の全層を使用して行われた。

ＧＡＢＡトランスアミナーゼの活性は、分光測光法で測
定された。同一系列の実験において、全脳内のＧＡＢＡ
含量の変化は、３種の投与量、即ちｉｏ、ｓｏおよびｌ
５０ｍｇ　／　ｋｇ（実験を行う３時間前に腹腔内投与
）で投与された塩酸塩の影響下で測定された。ＧＡＢＡ
の量は、ケイ光測定法で測定された。実験は、ＡＫＰラ
インの功匹のマウスについて行われた。

このようにして行われた実験（結果を以下の表参、！お
よび乙に示す）は、コントロールに比較して約４０４を
構成するＧＡＢＡ量の中位の増大およびラットの線条体
内でコントロールと比較して約／１４に等しいドーパミ
ン含量のわずかの増大を示している。同時に、ドーパミ
ンの量の変化が観察された。ジヒドロキシフェニル酢酸
の含量は増大し、ホモバニリン酸の含量は減少した（表
参）。

表！ ラットの脳の縁構造内のＧＡＢＡ、ドーパミンおよびノ
ルエピネフリンの含量に対する塩酸塩の効果 生理溶液　　ｔ、り１−に−０，７７Ｊ、７／±０．７
弘　Ｏｌり弘±０．０り塩　酸　塩　ｔ、タコ±０．Ａ
ｔ　　Ｊｊ−±０゜り７　０，７２±ｏ、ｏｔ表ｔ マウス脳内のＧＡＢＡの含量およびＧＡＢＡ　）ランス
アミナーゼの活性に対する塩酸塩の効果コントロール 塩酸塩＝　３・±０．０４４　　　４０７±７４′ｉｏ
ダ／＃　　Ｊ、コ／±０．１７　　　　　参コア士参ｊ
”〃ダ／ｋｌ　　Ｊ、ｊ／±０．／！”　　　３！６士
参／”／　！０１１９　／ｋｌ　　　３　、４４　ｒ±
０，１０”　　　　　　　Ｊ／Ｊ±３２”肴　コントロ
ールからの統計的有意差ｐ＜０．０！（ｔ−スチ、−プ
ント基準） 縁構造内のＧＡＢＡ、ドーパミンおよびノルエピネフリ
ンの含量に対する塩酸塩の効果は、検知されなかった（
表１）。

グルタミン酸デカルボキシレートの活性に対する塩酸塩
の効果も、検知されなかった。フントロール実験におい
て、グルタミン酸デカルボキシラーゼの活性は、り、／
ｊ±１．／７μＭ／ｍ織ｇ／時間に等しく、塩酸塩での
実験においては１０．ｌＪ±ｉ、ｏｒμＭ／組織ｇ／時
間に郷しかった。

マウスについての実験においては、ＧＡＢＡの含量に対
する塩酸塩の効果は、立証された。即ち、ＧＡＢＡの量
は、すべての３種の試験投与量にお１て塩酸塩を投与し
てから３時間後に増大した。

３　Ａ　Ｂ　Ａの量の増大につれて、マウス脳内のＧＡ
ＢＡ）ランスアミナーゼの活性の減少が認められた（表
ｔ）。

これらの実験での塩酸塩の影響下でのＧＡＢＡ含ｔの増
大は、ＧＡＢＡ）ランスアミナーゼの抑制、即ちシナプ
ス鎖からの逆捕獲後のＧＡＢＡ分解のプロセスの乱れと
関連するらしい。本発明者等は塩酸塩の影響下でオープ
ンフィールドにおける低下された運動活性および見当識
応答の形態の行動応答の鋭い乱れを認めていないので、
多分、このＧＡＢＡ含量の増大は、本質的ではない。更
に、脳内のＧＡＢＡの含量の増大は、ビクロトキシンお
よびチオ上Ｓカルバジド、即ちＧＡＢＡ系の乱れた機能
の検知を可能に薬理剤が使用された実験の結果と関連し
なかった。

ドーパミンおよびその主要代謝物質、即ちジヒドロキシ
フェニル酢酸の量の信頼できる増大は。

通常、ドーパミンおよびその分解物の神経内蓄積の増大
の結果として解釈される。ドーパミンの含量の増大は、
塩酸塩の影響下で脳内のＧＡＢＡの増大量によって表わ
されると仮定できる。それらのメディエータ−としてＧ
ＡＢＡを有するニューロンは、「フィードバック」機構
に従って行われるニグロ線条体（ｎｉｇｒｏｇｔｒｉａ
ｔｕｍ　）系内のドーパミン作用性ニューロンの活性の
制御に関係することが既知である。ＧＡＢＡは、ビーフ
５フ作用性系に対して抑制効果を与え、このことはドー
パミン代謝の補償増大を生ずる。

従って、実施された生化学研究の結果は、塩酸塩の影響
下ではＧＡＢＡの含量が、ドーパミンの含量がラットの
脳の線条体内で増大されるよシも少ない程度で中位に増
大されることを示している。

縁構造内では、二一一ロメディエーターの含量の変化は
観察されず、そしてこの事実は塩酸塩のヌートロピック
性の明示に関して重要性を有するらしい。その理由は、
縁構造は、記憶および学習のプロセスにおいて線状体よ
シも大きい程度で関連するからである。

〔本発明の塩酸塩のヌートロピック活性の薬理研究〕

本発明忙係る塩酸塩のヌートロピック活性の研究のため
に、参種の方法が使用される。これらの方法は１行動応
答の参種のモデル（主要フンボネントは記憶および学習
である）、即ち能動および受動回避の条件反射の創始、
連孔条件下での学習および健忘因子、即ち電気ジーツク
およびタンパク質合成の遮断剤、即ちシクロヘキシ２ド
の背景に対する学習に相当する。

受動回避の条件反射は、安全な明室および電流伝導床が
設けられた暗室からなる実験ユニットに入れられたマウ
スに形成される。回避の条件反射は、実験の終シに付勢
される電気床からの電流のパルス（３ｓ−ＩＡｏｖ）に
よって形成される。「危険な」暗室に来る動物の数およ
びこの暗室内での動物の合計滞留期間が、記録される。

本発明忙係る塩酸塩の効果は、コントロール（実験前に
動物に生理溶液を投与）、並びにピラセタム、即ち記憶
および学習のプロセスを改善する薬剤として一般に認め
られた製剤と比較して評価される。／　００１ｎ９７　
ｋｌＦの投与量の塩酸塩、ｔ、ｏｏｏｍ。

／ゆの投与量のピラセタムおよび生理溶液は、実験を行
５４＜分前に腹腔内（１／ｐ　）投与される。統計的確
実性は、フィッシャー法およびステ、−プント基準によ
って評価される。

能動回避の条件反射は、ＩＯ日間ラットにおいて形成さ
れ、獲得した条件反射の保持は２ケ月後に試験される。

使用されるユニットは、一方の区画室から別の区画室〔
「シャｙ）ル（５ｈｕｔｔｌｅ　）Ｊ室〕への動物の通
路用の小さい穴によって互いに連通する２つの区画室か
らなる。毎日、ユニットに入れられた各ラットは、電気
床からのシ１ツクと前の光信号との３種の組み合わせに
付される。

所謂「正しい（ｃｏｒｒｅｃｔ　）Ｊ走行（逃避）、即
ち電気床をつける前で光信号をつけた後に生ずる走行の
数が、記録される。１０■／ゆの投与量の塩酸塩が投４
された動物の学習の結果は、実験を行う抑分前に１００
■／に９の投与量のピラセタム、および生理溶液で（１
／ｐ　）処理された動物の学習の結果と比較される。統
計的確実性は、ウィッ）二−−マンーウィルコキンン（
Ｗｂ　ｉ　ｔｎ＠ｙ　−Ｍａｎｎ　−Ｗｉｌｋｏｘｏｎ
　）基準おヨヒスミルノフーコルモゴロ７　（Ｓｍ１ｒ
ｎｏｖ　−Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ　）基準を使用して評
価される。

水速路中での学習法は、ラットがｊレフスフ時に／ｊ　
−／Ａ　’Ｃの水が充満された迷路からの通路を見つけ
なければならないことに存する。実験前、長時間迷路か
らの通路を見つけるのに使用される動物が１選択される
。電気シ璽ツク処理の多数回使用後に乱された学習能力
を有するラットを試験することに基づく修正法が、使用
される。水速路中での動物の教育は、１８２回（朝晩）
弘日間行われる。実験は、成熟した雑種の白ラットを使
用して行われる。前記化合物は、１０ｒ！１９　／ｋｌ
ｌの投与量で腹腔内投与され、１００１１９７ｋｌの投
与量のビラセタムおよび生理溶液はｉ／ｐ投与される。

コントロールおよび試験群の動物の学習特性の統計的確
実性は、ウィット二−−マンーウィルコキソン基準およ
びステ、−プント基準によって評価される。

健忘因子、即ち電気シ璽ツクおよびタンパク質合成遮断
剤、即ちシクロヘキシドの背景に対する教育は、受動回
避の条件反射の形成のモデルについて研究される。、％
られた条件反射の保持は、教育を施してから７日後にチ
ェックされる。実験は。

成熟した雑種の白うッ）Ｋついて行われる。３群の動物
は、各々ｉｏ匹のラットである。詳工のラットには、教
育を施す釦分前忙生理溶液が投与され；群■のラットに
は、生理溶液を投与してからｍ分間に０．６ｍ９７に９
の投与量のシクロヘキシミドがｌ／ｐ投与され；群■の
ラットには、７０■／時の投与量の塩酸塩なｉ／ｐ投与
してからｙ分径に０．６■／ゆの投与量のシクロヘキシ
ミドが投与される。

暗室を訪問するラットの数、このような訪問の回数、実
験の開始から暗室への最初の訪問までに経過した時間お
よび暗室内での合計滞留時間が、記録される。有意差は
、ステニープント基準によって評価される。

受動回避の条件反射の形成についての実験忙おける本発
明に係る化合物のヌートロピック活性の研究は、学習の
初日に投与された塩酸塩の影響下で、記憶の形成のプロ
セスが改善されること、即ち教育を施してから２日月に
獲得条件反射を試験する際に動物が暗室に訪問するのを
拒否することを実証している（表７）。これらの実験で
のピラセタムは、余シ勇−トロビック効果を示さなかっ
た。

また、習性試験を行う２日前に投与された本発明に係る
塩酸塩は、受動回避の条件反射の再現性を改善しく表ｒ
）、一方これらの条件下でのピラセタムはヌートロピッ
ク効果を与えないことが見出されている。

表７ 受動回避の条件反射の形成に対する塩酸塩およびピラセ
タムの効果 生理溶液　　　　　　　！！ 塩酸塩　　　　ｉｏｏ骨 ピラセタム　　　　　　　　　１０ 養　コントロールからの統計的有意差（フィッシャー基
準）ｐ＜００ｏｊ 表を 受動回避の条件反射の再現性に対する本発明に係る塩酸
塩およびピラセタムの効果 塩　　酸　　塩　　タ３．コ±／２．／　　　０．０士
ｏ、ｏｏ”＝ｒｙ）ａ−ルア４Ａ、２±ｉ３．ｏ　　ｔ
ｘ、ｒ±２０．ｒピラセタＡ　　／／４４．２±／７．
　弘４０．ｒ−ｔｌ弘、　ｊコントロール　　ｔ２．！
±／１２．ｊ　　ｊ！、Ｏ−！ｒ−／７．７４Ｎ）統計
的有意差（ステ、−プント基準）ｐ　（０，００／ 「シャツトル」室内でのラットの行動の研究は、試験化
合物の影響下での条件反射の形成速度を評価するのを可
能にする。実験結果を以下の表りに示す。

前記表りに示される実験の結果かられかるように、ピラ
セタムは、学習の改善を生じない（フントロール群と比
較して）。しかしながら、能動回避の条件反射を形成し
てからコケ刃径に、この条件反射は、ピラセタムが投与
された動物の群において、より高い結果で再現された。

塩酸塩は、ラットの学習に対して、ピラセタムに比較し
て更に顕著な効果を与えた。即ち、改善された学習（フ
ントロールに比較して）が１個々の学習レッスン（レッ
スンμ、６．？およびＩＯ）時に観察され。

そして全体として教育の全ダイナミックは、「正しい」
応答の数の統計上有意な増大によって特徴づけられた。

λケ刃径、獲得条件反射は、コントロール動物とかなシ
同一の方法で再現された。

迷路中の動物の教育結果は、化合物のヌートロピック活
性の研究に特に重要である。水迷路中でのラットの教育
法は、この点で最も便利である。

このモデルについては、ピラセタムのヌートロピック活
性が、先ず確立された°。このモデルは１本発明者等の
実験室において／ＤＯダ／ゆの投与量の標準参照ヌート
ロピック製剤ピラセタム（ベルギーの会社ＵＣＢから商
品名ヌートロビルで入手可能）として詳細に再現されて
いる。得られた結果を以下の表ｉｏに示す。

表ＩＯ 水迷路中でのラットの教育に対する塩酸塩（ｔｏ　ｍｇ
ｙ”ｋｇ　）およびピラセタム（１０ｏｒｎｇ、Ａｃｇ
）の効果 教育−−−−一竺ｉ！二巳曹−可門竺び一入−−−−−
−レッスン　コントロール　　　塩酸塩　　　　　ビラ
セタムｌ　　　　　　　　２　　　　　　　　３　　　
　　　　　　　　≠２　　　　　　　Ａｒ、９±／Ｉ１
．／　　　　ＪＪ、７±４４Ａ＊　　　　　　　４！ｉ
、ｏ±６．！＊３　　　　　　＃、ｌＩ±　１．／　　
　／／、ｔ±／、り＊＊　　　　２０．−±３．２４ｔ
　　　ａｚ、ｉ±７．Ｊ　　１０．ｒ±／、Ｐ＊”　　
　１０．Ｊ＊／、７ｚ　　　　　　　／Ｊ、／±　４４
．４　　　　４（，７±０．ｔ＊　　　　　　　４Ｌ、
７±ｏ、ｒ乙　　　　／ψ、３±≠、／　　　４’、７
±０．６＊　　　　　ｔ、２±１．ｊ７　　　　　　　
　タ、４ｔ±　！、Ｊ　　　　　　ｊ１≠±Ｏ，タ　　
　　　　　　　ｊ、ｔ±／、ｔｒ　　　　　　　　ｚ、
ｒ±　ＪＪ　　　　　’Ｉ−、９±０．ｙ　　　　　　
　　ｓ、　４ｔ＋−ｏ、ｚ＊、＊＊：それぞれコントロ
ールからの統計的有意差　ｐ＜０．０！および　ｐ＜０
．００／得られた結果は、このモデルの使用でのピラセ
タムのヌートロピック効果を立証している。即ち一試験
群ラットの滞留時間は、コントロール群に比較して短縮
される。これらの実験ですべてのレッスンにおいて、本
発明に係る塩酸塩は、学習に対してピラセタムよシも顕
著な活性化効果を生じている。

３週間の電気シ曹ツクの予備効果は、水迷路中で学習す
るラットの能力をかなシ損なう。データを以下の表／／
に示す。

表／／ 電気ショック後の水迷路中でのラットの学習に対する本
発明の塩酸塩（１０ｒａｇ７’ｋｇ　）およびピラセタ
ム（１００ｍｇ７４ｇ）の効果 ス　　コントロール　　塩酸塩　　　ビラセタムン ｌ　　　≠Ｏぶ、Ｊ±５０．≦　　３１０．／±３７．
２　３００．μ±乙！、り２　　　ＪＪＩＩ−，９±！
３．６　　２Ｚ／、９±３ａ　Ｊ＊　　Ｊ７？、ｚ　＋
−ｕｒ、ｔＪ　　　／７２．Ｊ±３ｙ、ａ　　　　ｔｒ
、ｙ±／ｒ、０　　　／！７．１１±３２．７４ｔ　　
　　　　１７．９±、２／、ｊ　　　　　　ｊＯ，２±
９．／　　　　　　７７．２±／Ｉ？、／ｊ　　　Ａ／
、Ａ±／２．Ｊ　　　ＩＩ７．ｒ＋　９．７　　　ＪＪ
Ｊ±１３＊＊ｔ　　　　ＪＪ、７±ｊ、≠　　３０．３
±ｌ、、０　　３／、７±ｊ、弘＊７　　　　Ｊｔ、０
±！、７　　　３０．を士　ｚ、ｚ　　　　３４ｔ、ｏ
＋−ｔ、≠、ｒ　　　ＪＪ、、Ｚ±！、Ｊ　　　２４Ｌ
、ＩＩ−±ｌＡ、Ｊ　　　２７．４士３．３＊、＊＊！
前記表ＩＯと同一の意味 ｎ二　動物数 表／／に示される実験結果から明らかなように、電気シ
璽ツク後の塩酸塩およびピラセタムの投与は、教育前に
生理溶液が投与されたラットのコントロール群に比較し
て、最初のレッスンで迷路からの出口を見つける時間を
短縮する。また、動物の更なる教育は、塩酸塩およびピ
ラセタムの影響下で更に成功裡に進行する。明らかに電
気シｍｙりの効果に対する動物の具なる感度によって惹
起されるデータの大きい変動のため、これらの実験での
教育結果の改善の統計的確実性を確立することが不可能
である。εの事実は、ビラセタムのヌートロピック活性
の研究においてＵＣＢカンパニーの研究者によっても認
められている。

受動回避の条件反射の形成前にラットに投与されたシク
ロヘキシミドの健忘効果は、７日後の獲得条件反射の保
持のチェック時に動物が暗室に訪問しかつそこに教育の
日と同一の期間とどまるので示された。即ち、動物は、
電気床からの電流の効果を「忘れて」いる。学習の日に
、シクロヘキシミドを投与する３０分前に塩酸塩を投与
することは、シクロヘキシミドの健忘効果を妨害する。

即ち、暗室内でのラットの滞留時間は、教育の日のこの
特性の大きさに比較してほとんどコ倍にだけ短縮される
。塩酸塩は、そのままの動物およびシクロヘキシミドに
よって記憶を弱くした動物の両方においてチェックの日
に受動回避の条件反射の再現性を改善した。即ち、この
改善は、コントロール群の動物に比較して統計的に有意
であった。

試験結果を表１コに示す。

表１２ シクロへキシミドの健忘効果に対する本発明の塩酸塩の
影響 生理溶液／３７．２±３／ｊ　Ａ／ｊ　−ｆ＝　２．！
シクロヘキシミド　ｌ弘２．！±／ｊ、０　１３／、ｌ
ｒ±３３．２養塩　　酸　　塩　　１００．ｌｒ±！Ａ
、ｒ　　　２６．４ｔ±３０戸”シクロヘキシミド　　
／３！、Ｊｒ士ｌＩ−タ、ｔ　　　７，０３±３．４Ａ
”＋塩酸塩 骨、養臀統計的有意差（ｐ　（０，０１およびｐ＜０，
００／ステニープント基準） それ故１本発明に係る塩酸塩のヌートロピック活性の研
究は、その影響下での実験動物における記憶および学習
のプロセスがこれらの実験で使用されたすべてのモデル
において改善されることを示している。塩酸塩のヌート
ロピック活性の研究についての実験結果と参照ヌートロ
ピック製剤。

即ちビラセタムの効果との比較は、塩酸塩がピラセタム
よυも顕著なヌートロピック効果を呈することを示して
いる。

塩酸塩のヌートロピック活性について行われた研究の結
果、受動および能動回避の条件反射の形成および水速路
中での動物の教育は、この製剤の影響下で改善されるこ
とが見出されている。この化合物は、動物の教育条件を
損な５電気シ曹ツクおよびシクロヘキシミドを使用する
実験において保護効果を示す。塩酸塩のヌートロピック
効果は、神経細胞内でのタンパク質合成、ＲＮＡ合成お
よびエネルギー交換を活性化する神経代謝（ｎａｕｒｏ
ｍ＠ｔａｂｏｌｌａ　）効果によるらしい。この点で１
本発明に係る化合物の効果は、ビラセタムのヌーロトロ
ピック効果に類似である。ピラセタムと対照的に、わず
かの興奮効果が、塩酸塩のヌーロトロピック効果の範囲
において存在する。このことは、フェナミンまたは低酸
素状態の効果によって変えられる動物の研究行動の活性
化および運動活性の増大において示される。また、塩酸
塩の弱い興奮効果は、この化合物のヌートロピック活性
の明示に成る寄与をさせることが可能である。

即ち、記憶パターンの形成は１本発明に係る化合物の精
神刺激（ｐａｙｃｈｏｓｔＬｍｕｌ＠ｔｉｎｇ　）効果
の結果として改善され得る。また、興奮効果は、記憶痕
跡のよシ良い強化を生ずることができる中脳の網様体の
興奮性の成る増大において示される。

本発明に係る塩酸塩は、動物の行動における自律神経応
答の顕著な変化を生じず、中枢神経系内の神経媒介を乱
さず、学習および記憶のプロセスに応答できる脳の主要
構造の機能の脳波特性を乱さない。

本発明に係る化合物のヌートロピック活性は。

ｌｏｏｍｇ／ｋＩＩ（／回投与）およびｔｏｍｔｌ／ｋ
ｇ（多数回投与）の投与量での効果を研究する際に示さ
れている。ピラセタムは、よシ多い投与量、即ち／、０
００１Ｒ９／ｋｌｌ　（／回投与）および１００ＴＩＩ
９７ゆ（多数回投与）で余シ顕著なヌートロピック効果
を示さない。

このよ５にして得られた結果は、本発明に係る°化合物
を神経代謝効果のある潜在的ヌートロピック剤として分
類することを可能にする。

本発明者等は、塩酸参−アミノー３−ヒドロキシ−３−
フェニルブタン酸がヌートロピック性に加えて血圧上昇
効果も有することを見出している。

〔本発明に係る塩酸塩の血圧上昇性の薬理研究〕塩酸弘
−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸は、
明瞭に顕著な血圧上昇効果、酸素での脳組織の飽和を増
大する能力を有し、脳血管の圧力（ｔｅｎｓｉｏｎ）を
下げ、そして脳血液循環を増大する。

この化合物は、比較的高い血圧上昇活性および低い毒性
（ＬＤ５０：経口で２．ｏｒ４Ａ■／ゆ）を有する。

心臓血管系に対する本発明に係る化合物の効果は、ラッ
トおよび猫について研究されている。動物は、ネムプタ
ールで麻酔されるＣ３ＯＴｎ９７に９．腹腔内投与）。

総置動脈内の全身動脈圧（ＳＡＰ）の水準は、常法によ
って記録される。毎分血液容量ＣＭＢＹ）は、熱希釈法
によって測定される。

通常の末梢抵抗（ＣＰＲ）は、ビガーズ（Ｖｉｇｇ＠ｒ
ｓ　）　　式によって計算される。ストローク容量（５
ｔｒｏｋ＠ｖｏｌｕｍｅ、　ＳＶ　）　、左心室仕事（
ＬＶＷ）は、計算によって求められる。心機能は。

３種の標準誘導（１ａｎｄｓ　）　ｉｃ記録される心電
図（ＥＣＧ　）によって評価される。若干の実験は、２
つのカテーテルが埋め込まれている非麻酔猫について行
われている。一方のカテーテルは自由行動忙おけるＳＡ
Ｐを記録する総置動脈に埋め込まれ、他方のカテーテル
は塩酸塩の投与のため忙外頚静脈に埋め込まれる。動物
は、前記操作を行ってから２〜３日後に実験用に使用さ
れる。脳血液循環に対する化合物の効果は、電気層造影
法および流量測定法によって研究される。ネムプタール
麻酔下で（ＳＯ■／’Ｑ　”）　、猫の頭の軟組織は解
剖され、直径／　−２Ｈの針屋電極は前頭部の２点およ
び後頭部の一点に挿入されて眼窩後頭誘導内で総脳血液
流を記録する。血液の供給強度は、レオグラフ指数（ｒ
ｈｅｏｇｒａｐｈｌｃ　　１ｎｄｅｘ、Ｊ　）　、相対
容量′ゝルス（ＰＰ４ｖ　）によって評価される。大血
管の圧力は、指数Ａ／　Ｔ　ｘ　／　００４　、即ちレ
オグラムの上行脚隆起相の期間対全心臓サイクルの比率
（ＬＳで表示）によって評価される。脳血管内の総容量
血液流は、電磁血液流量計を２つの椎骨動脈および１つ
の肉類動脈内で使用してケイ光測光法によって研究され
る。

別個の系列の実験においては、ラットの層構造および大
腿筋向の酸素の圧力に対する化合物の効果は、研究され
ている。研究は、ポーラログラフで行われた。作用電極
は、高純度白金（２り、タタ鴫）製の作用表面の直径０
．２ｍの電極からなる。照合電極（補助）は、カロメル
電極である。本発明に係る塩酸塩は、水溶液の形態で３
０１ｎ９／−の投与量で腹腔内投与される。各実験圧お
いて、酸素の圧力は、７「点」で測定される（それらの
総数はコ１０である）。別個の系列の実験においては、
酸−アルカリバランスは、水溶液の形態の塩酸塩をｏ、
　ｉ　ｍｌ　／体重１０ｋｌｌの割合で３０１１　／　
ｋＪの投与量で腹腔内投与した後研究される。酸−アル
カリバランスのパラメーターの測定は、酸−アルカリバ
ランス分析器を使用してアストラップ（Ａｍｔｒｕｐ　
）　平衡法に従って行われる。このよ５にして得られた
データは、統計的に処理される。急性毒性（ＬＤ５０）
は、白マウスについての実験において測定される。デー
タは、ミラーおよびティンターによって示唆の方法に従
って処理される。

麻酔された猫についての実験において、全身動脈圧（Ｓ
ＡＰ）の明瞭な長時間持続性増大は、１０、ｊｊ、　！
；０．１００およびコ００ダ／ｋｇの投与量の塩酸塩の
静脈内投与後に認められる。実験結果を以下の表１３に
示す。

全身動脈圧の水準および血管効果の持続期間に対する本
発明に係る化合物の効果も、麻酔された猫（表／弘）お
よび自由行動の麻酔されていない猫（表１５）について
研究した。

本発明に係る塩酸塩の投与後の血行力学のン７トの構造
を見つけるために、猫についての実験が行われた。これ
らの実験においてＳＡＰ、ＭＢＶ。

ＣＰＲｌＬＶＷ、ＲＨＢ、ＳＹが記録された。猫につい
ての実験において１本発明に係る塩酸塩は、なお更に顕
著な血圧上昇効果を示すことが見出された。これらの実
験のデータを以下の表／Ａに示す。

それ故、ラットおよび猫についての実験で得られたデー
タは、ｉｏ、ｘ、ｒｏ、ｉｏｏおよび２００ｍｇ／−の
投与量の塩酸塩が明瞭に顕著で特効性の血圧上昇効果を
有することを実証する。これらのデータによれば、１０
〜／ｋｇの投与量は、ＳＡＰの顕著な増大を生ずる最小
投与量である。増大する血圧上昇効果は、ｓｓ、ｓｏお
よびｉｏｏｍｇ７に９の投与量の塩酸塩の投与後、特に
麻酔されていない猫に投与した後に観察される。これら
の実験圧おいて、血圧上昇は、徐々に発現し、そして３
〜弘時間保持される。

塩酸塩の投与時のＳＡＰ上昇は、増大された心臓毎分血
液容量によシ生ずる。猫についての実験における心臓の
拍動速度は、実質上未変化のままであシ、一方ストロー
ス容量はＭＢＶ変化と平行に増大される。通常の末梢抵
抗は、余り著しくは変化せず、一般に短時間である。左
心室仕事（ＬｖＷ）は、最初の３０分間はかなり増大さ
れ、一方その後には初期のものと実質上具ならない。大
脳動脈内の臆面液流が流量測定法によって測定される個
々の実験においては、塩酸塩は大脳血液流を顕著に増大
することが認められる。このことは。

ＲＥＧデータと良く一致する。大脳血液循環に対する本
発明に係る化合物の効果の追加的評価の目的で、層構造
内の酸素の圧力に対する影響が、研究される。比較のた
め、大腿筋向の酸素の圧力も。

記録される（これらの実験の結果を以下の表１７に示す
）。

得られた結果は、脳組織内の酸素圧力が本発明に係る塩
酸塩の投与後に顕著かつ統計的に有意に増大されること
を実証する。同時に、大腿筋肉の酸素圧力の増大は、余
シ明瞭には示されない。゛血液ｐＨ値の変化は、血圧に
対して顕著な影響を示すことが既知である。血液の酸−
アルカリバランスおよびガス組成の特性に対する本発明
に係る化合物の効果を測定するために、別個の系列の実
験が１行われている。このようにして得られた結果を以
下の表ｉｔに示す。

本発明に係る化合物は、有機体の酸−アルカリ状態の重
大な変化を与えない。これらの変化は。

統計的に有意ではなく、通常の値の範囲内に入る、それ
故、本発明に係る塩酸塩は、明瞭に顕著な血圧上昇性、
酸素での大脳組織の飽和を増大する能力を示して大脳血
管の圧力を下げ、そして大脳血液流を増大する。

表／ｒ ラットの血液の酸−アルカリバランスおよびガス組成の
パラメーターに対する塩酸塩（！；０１１９／に９の投
与量）の効果 血液の酸−アルカリバランスおよびガス組成の特徴初期
　７．ＪＪ＋０．０／ｒ　−３，り±０．１１０　６２
．７±０．７り／！；分後分径７．Ｊｒ±０−０／Ｉ　
　−／−Ｊｉ±０．Ｊ／　　　Ｊ−２，３±ｏ、ｒｔｔ
ｌｊ分後　２分径３±ＯＭ　　　ＪＪ、Ｊ±Ｑ　７７　
　　ｊＪ、　、ｇ±−、ｐｐ’ｔｏ分後　　分径。弘±
０．４ｔ９　　　２２．Ｉ＋０．９Ｊ　　　　ｊ／、１
±３．０り〔注）　　ＳＢＢ：緩衝剤ペースのシフトＲ
Ｂ：参照重炭酸塩 ｐＯ２：酸素の分圧 Ｐ２Ｏ：酸素での血液半飽和の値 Σｃｏ２　：二酸化炭素の総含量 ＢＯ：緩衝剤ベース ＴＢ：真の重炭酸塩 ＨｂＯ２ニオキシヘモグロビンの量 ｐｃｏ２：二酸化炭素の分圧 本発明のより良い理解のために、塩酸弘−アミノー３−
ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸の製法を例示する若
干の例が、以下に与えられる。

例１ （ａ）　　ｆｇ水ベンゼンｌユゴ中のブロモマロン酸シ
エチルエステルコ、３り、９　（０，０／ｊモル）と亜
鉛粉末／、≠ｔ　、９　（ｏ、ｏｉｚモル）との混合物
を３ｏ〜７０℃の範囲内の温度に加熱する。加熱混合物
に、無水ベンゼン／２ｖＪ中にω−アセチルアミノアセ
トフェノン２、！　、９　（０，０１モル）を含有する
溶液を添加する。

反応混合物をＳＯ〜７０℃の範囲内の温度ＪＩＣ／、！
−２時間保つ。その後１反応混合物を酢酸の２４溶液ｔ
ｕｙｍｌで処理し、そしてジエチルエーテルで抽出する
。次いで、溶媒を抽出物から留去して、７ｊ　”Ｃで溶
融する弘−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−７エ
ニルーコーエトキシカルボニルブタン酸エチルエステル
／、Ｏｇ（／り、コ４）を与える（ＣＣ１１１）。

実測値４　：　Ｃ４０，ｒ２，６０，７ｓ　；　Ｈ＆、
９１Ａ　、　ＩＧ、？／；Ｎ弘、弘Ｏ１μ、３４　、　
Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６としての計算値憾：Ｃ６０，１０；
Ｈ６４／　；Ｎ４Ｃ１／ｊ　、Ｉ　Ｒスペクトル（りｏ
ｏホＡム、ｃｍ−１）　：　／、６り０　；　ｉ、ｙａ
ｏ　（νＣ＝＝　０　）　、　３．２００〜３，６ｏｏ
　（νＯＨ％ＮＨ）。

（ｂ）　　得られた弘−アセチルアミノ−３−ヒドロキ
シ−３−７エニルーコーエトキシカルボニルブタン酸エ
チルエステｌｖ（如何なる追加の精製もなし）を希塩酸
（／：／）１０−とともにｓｏ℃の温度で評時間加熱す
る。エステル対ＨＣＩのモル比は。

／：ｌである。反応混合物を１０−／ｊｆｌＨｇの残余
圧力下で蒸発して、１７２℃で溶融する塩酸弘−アミノ
ー３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸０、／ｊｑ（
／μ、７４）を与える（アルコール−水）。

実測値４：Ｃ！λ、／Ｊ　；　ＨＡ、２μ；　Ｎ　ｔ、
０／　。

ＣｘａＨｔｑＮＣ）５ＣＩとしての計算値４　：　ｃ　
ｓｔ、ｒ３；Ｈｔ、Ｏφ；Ｎ６．Ｏ弘。ＩＲスペクトル
（過フッ素化油、α−１）　：　／、ｙ２ｏ　（νｃ＝
ｏ’）、２．７００−　Ｊ、７００　（νＯＨ，製Ｈ３
）。

例２ （、）　　反応温度がざ０℃でありかつω−アセチルア
ミノアセトフェノン、ブロモマロン酸のジエチルエステ
ルおよび亜鉛のモル比が７：／、ｊ：１．ｊに等しい以
外は、出発物質を前記例／（ａ）に記載の方法と類似の
方法で反応させる。弘−アセチルアミノ−３−ヒドロキ
シ−３−フェニル−２−エトキシカルボニルブタン酸エ
チルエステルの収量は、ｉ、ｊｐ　（ｘｒ、ｙｅｓ）ｃ
アル。

（ｂ）　　反応混合物を１０℃の温度に加熱する以外は
、このエステルを例／　（ｂ）に記載の方法と類似の方
法で塩酸の水溶液と反応させる。塩酸弘−アミノー３−
ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸の収量は、ｏ、１４
ｃｐ＜ｗ憾）である。

例３ （畠）　　出発物質を前記例２（烏）に記載のように反
応させる。７０℃の温度に加熱されたブロモマロン酸ジ
エチルエステルと亜鉛との混合物に、ω−アセチルアミ
ノアセトフェノンＪ、ｚ　、９　（ｏ、ｏ１モル）およ
び無水テトラヒドロ７ラン／Ａｎｔを含有する溶液を添
加する。反応混合物の滞留および処理を例１（ａ）に記
載のよ５に行って、７３”Ｃで溶融する≠−アセチルア
ミノー３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−エトキシカ
ルボニルブタン酸エチルエステルＪ、３３．９　（４ダ
４）を与える。

（ｂ）　　粗４’−アセチルアミノー３−ヒドロキシ−
３−フェニルーコーエトキシ力ルポニルブタン酸エチル
エステル／　、９　（０，０／モル）を希！酸（／：ｔ
）ｓｏｕｌとともにエステル対塩酸のモル比／：コでり
時間還流する。生成物の回収を前記例ｉ　（ｂ）に記載
のように行って、１７２℃で溶融する塩酸≠−アミノー
３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸ｏ、　ｔ　ｌ　
（Ｉｔ　４　）　ヲ与、ｔ６゜〔発明の効果〕 塩酸弘−アミノー３−ヒドロキシ−３−フエニルブタン
酸は、輸送に便利な固体結晶性生成物である。生成物は
、複雑な装置または製法を必要としない方法によって生
成される。生成物は、低い電力消費速度によって特徴づ
けられる。

生成物は、新規の種類の製剤、即ちヌートロピック剤の
代表としての分類を可能にする明瞭に顕著なヌートロピ
ック性を示す生物活性化合物である。更に、この生成物
は、別の価値がある性質、即ち血圧上昇効果を有する。

それ故、塩酸弘−アミノー３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルブタン酸は、医療において広く使用され得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当することを特徴とする、塩酸４−アミノ−３−ヒ
   ドロキシ−３−フェニルブタン酸。 ２、ω−アセチルアミノアセトフェノンを亜鉛の存在下
   において有機溶媒中での加熱時にブロモマロン酸ジエチ
   ルエーテルと反応させて４−アセチルアミノ−３−ヒド
   ロキシ−３−フェニル−２−エトキシカルボニルブタン
   酸エチルエステルを生成し、この４−アセチルアミノ−
   ３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−エトキシカルボニ
   ルブタン酸エチルエステルを塩酸の水溶液と反応させる
   ことを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する塩酸４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニ
   ルブタン酸の製法。 ３、アセチルアミノアセトフェノンとブロモマロン酸ジ
   エチルエステルとの反応を３０〜９０℃の温度において
   行う、特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４、有機溶媒として、ジエチルエーテル、ベンゼン、ト
   ルエン、テトラヒドロフランを使用する、特許請求の範
   囲第２項または第３項に記載の方法。 ５、ω−アセチルアミノアセトフェノン、ブロモマロン
   酸のジエチルエステルおよび亜鉛をモル比に１：１．５
   ：１．５で使用する、特許請求の範囲第２項〜第４項の
   いずれか１項に記載の方法。 ６、４−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニ
   ルブタン酸エチルエステルと塩酸の水溶液との反応を反
   応混合物の沸騰温度において行う、特許請求の範囲第２
   項に記載の方法。 ７、４−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニ
   ルブタン酸エチルエステルおよび塩酸をモル比１：２で
   使用する、特許請求の範囲第２項または第６項に記載の
   方法。 ８、有効成分としての式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の塩酸４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ
   ン酸およびその製薬上許容可能なキャリヤーを含有する
   ことを特徴とする、ヌートロピックおよび血圧上昇効果
   を有する製剤。