JPS6219551A - 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 - Google Patents
芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法Info
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- JPS6219551A JPS6219551A JP60159317A JP15931785A JPS6219551A JP S6219551 A JPS6219551 A JP S6219551A JP 60159317 A JP60159317 A JP 60159317A JP 15931785 A JP15931785 A JP 15931785A JP S6219551 A JPS6219551 A JP S6219551A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法
に関する。
に関する。
詳しくは慣用名例えば、アルクロフェナック。
イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、
ケトプロフェン等解熱鎮痛消炎剤として利用される芳香
族置換アルキフレカルボン酸化合物の製造法である。
ケトプロフェン等解熱鎮痛消炎剤として利用される芳香
族置換アルキフレカルボン酸化合物の製造法である。
従来、芳香族置換アルキルカルボン酸の代表的製法とし
て次の方法（特公昭４３−２２２９７号）が知られてい
る。
て次の方法（特公昭４３−２２２９７号）が知られてい
る。
１、 ＲＣ０ＣＨａ ＋ Ｓ ＋ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２
）２０−一→ＲＣＨ２Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２
０２、 ＲＣＨ＊Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０
＋ＨｓＯ＋−−→ＲＣＨ２ＣＯＯＨ ４、ＲＣＨ２Ｃ００Ｃ２Ｈ５＋Ｃ０（ＯＣ２Ｈ５）２−
ｍ−→ＲＣＨ２（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２また特開昭６０−
１１４３９号には、溶媒にヘキサメチル燐酸トリアミド
又はＮ−メチルピロリドンを、触媒にヨウ化銅をそれぞ
れ用いて、アリールハライドにシアノ酢酸エステルを作
用させ、生成物を単離した後に、２−アリールアルキル
カルボン酸に誘導する方法が記載されている。
）２０−一→ＲＣＨ２Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２
０２、 ＲＣＨ＊Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０
＋ＨｓＯ＋−−→ＲＣＨ２ＣＯＯＨ ４、ＲＣＨ２Ｃ００Ｃ２Ｈ５＋Ｃ０（ＯＣ２Ｈ５）２−
ｍ−→ＲＣＨ２（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２また特開昭６０−
１１４３９号には、溶媒にヘキサメチル燐酸トリアミド
又はＮ−メチルピロリドンを、触媒にヨウ化銅をそれぞ
れ用いて、アリールハライドにシアノ酢酸エステルを作
用させ、生成物を単離した後に、２−アリールアルキル
カルボン酸に誘導する方法が記載されている。
しかし、前者の代表的製法は工程が非常に長く、当然に
収率が低くなり、工業的に有利ではない。また後者の方
法は特殊な溶媒の使用のほか。
収率が低くなり、工業的に有利ではない。また後者の方
法は特殊な溶媒の使用のほか。
触媒の添加量が極めて多く（例えばアリールハライド１
モルに対し２モ是添加）、事実上触媒度広とはいえない
。
モルに対し２モ是添加）、事実上触媒度広とはいえない
。
本発明者等は種々研究の結果、特定のパラジウム−リン
触媒を極めて少量用いて行なえば、中間体を単離するこ
となく、少ない工程かつ高収率で、芳香族置換アルキル
カルボン酸が得られることを見出し１本発明に到った。
触媒を極めて少量用いて行なえば、中間体を単離するこ
となく、少ない工程かつ高収率で、芳香族置換アルキル
カルボン酸が得られることを見出し１本発明に到った。
すなわち２本発明は、触媒、塩基性縮合剤及び溶媒の存
在下に。
在下に。
一般式〔■〕
Ａｒ ｘ ［Ｉ）（
式中Ａｒは置換アリ−μ基又は置換もしくは非置換複素
環式基を、Ｘは臭素原子又はヨウ素原子をそれぞれ示す
）で表、わされる芳香族ハライドに一般式（Ｉｌ〕 Ｎ Ｒ−ＣＨ（ｆＤ 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基を、Ｙはシアン基又は
基−ＧＯＯＲ” （Ｒ”はアルキル基、アラルキル基又
はアリール基）を示す〕で表わされるニトリル化合物を
、触媒として 一般式（Ｉ［Ｉａ〕〜（Ｉｌｌｃ、Ｉ Ｌ２Ｐｄ （ＩＩ ） Ｘｚ ［ｌ
Ｉ［ａ：］ＬａＰｄ （０） ［
：［Ｉｂ）ＱａＰｄ （（１） Ｘｂ＋ Ｌ
（ｌｕｃ〕アルケニル基、アラルキル基、アリール
基、シクロアルキρ基、アルコキシ基又はアリールオキ
シ基から独立して選ばれた基を示し、Ｒ２，Ｒ３又はＲ
４が他の分子のＲ２，Ｒ３又はＲ４と互に結合し、少く
とも１個のアルキレン基又はアルキレンエーテル基を形
成してＬ２を構成していてもよい）で表わされる配位子
を、Ｑはニトリル類、イソニトリル類。
式中Ａｒは置換アリ−μ基又は置換もしくは非置換複素
環式基を、Ｘは臭素原子又はヨウ素原子をそれぞれ示す
）で表、わされる芳香族ハライドに一般式（Ｉｌ〕 Ｎ Ｒ−ＣＨ（ｆＤ 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基を、Ｙはシアン基又は
基−ＧＯＯＲ” （Ｒ”はアルキル基、アラルキル基又
はアリール基）を示す〕で表わされるニトリル化合物を
、触媒として 一般式（Ｉ［Ｉａ〕〜（Ｉｌｌｃ、Ｉ Ｌ２Ｐｄ （ＩＩ ） Ｘｚ ［ｌ
Ｉ［ａ：］ＬａＰｄ （０） ［
：［Ｉｂ）ＱａＰｄ （（１） Ｘｂ＋ Ｌ
（ｌｕｃ〕アルケニル基、アラルキル基、アリール
基、シクロアルキρ基、アルコキシ基又はアリールオキ
シ基から独立して選ばれた基を示し、Ｒ２，Ｒ３又はＲ
４が他の分子のＲ２，Ｒ３又はＲ４と互に結合し、少く
とも１個のアルキレン基又はアルキレンエーテル基を形
成してＬ２を構成していてもよい）で表わされる配位子
を、Ｑはニトリル類、イソニトリル類。
π−アリル、Ｌ５−ジエン類、１．３−ジエン類、ベン
ゾキノン又はオレフィン類を示し、但しこれらの化合物
はＰｄ（ＩＩ）錯体を形成するものとしＸ＊はハロゲン
原子、基−００ＣＲ’ （Ｒ５は低級アルキル基）又は
基ＣＨ３Ｃ＝ ＣＨＣＯＣＨａを、ａ及びｂは１又は２
の整数をそれぞれ示す〕で表わされる二価又は０価のパ
ラジウム化合物から選ばれる少くとも１種を用いて反応
させ、相当する芳香族置換マロンニトリル又はシアン酢
酸エステルとし１次いでこの化合物を （ａ）酸又はアルカリの存在下で加水分解し、加熱によ
り脱炭酸を行なうか。
ゾキノン又はオレフィン類を示し、但しこれらの化合物
はＰｄ（ＩＩ）錯体を形成するものとしＸ＊はハロゲン
原子、基−００ＣＲ’ （Ｒ５は低級アルキル基）又は
基ＣＨ３Ｃ＝ ＣＨＣＯＣＨａを、ａ及びｂは１又は２
の整数をそれぞれ示す〕で表わされる二価又は０価のパ
ラジウム化合物から選ばれる少くとも１種を用いて反応
させ、相当する芳香族置換マロンニトリル又はシアン酢
酸エステルとし１次いでこの化合物を （ａ）酸又はアルカリの存在下で加水分解し、加熱によ
り脱炭酸を行なうか。
（ｂ）塩基性縮合剤の存在下でメチルハライドによりメ
チル化し、加水分解後加熱により脱炭酸を行なうことを
特徴とする 一般式［ＩＶ’〕 ■ Ａｒ −ＣＨＣＯＯＨ（ｆｆ） （式中Ａｒ及びＲは前記と同じ意義を有する）で表わさ
れる芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法であ
る。
チル化し、加水分解後加熱により脱炭酸を行なうことを
特徴とする 一般式［ＩＶ’〕 ■ Ａｒ −ＣＨＣＯＯＨ（ｆｆ） （式中Ａｒ及びＲは前記と同じ意義を有する）で表わさ
れる芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法であ
る。
本発明方法において用いられる触媒は前記式％式％
されるパラジウム化合物である。Ｐｄ（■）は二価のパ
ラジウム、 Ｐｄ（０）は０価のパラジウムを表わす。
ラジウム、 Ｐｄ（０）は０価のパラジウムを表わす。
Ｌは１分子中に１個のリン原子を有する配位子を意味し
、１分子中に２個のリン原子を有する配位子をＬ２とし
て表わすこともできる。さらに反応系中でＬ２Ｐｄ（■
）Ｘ２かわずかでも形成されれば＋ Ｌ２とＰｄ（ＩＩ
）Ｘ２を別個に添加でき、この場合の触媒系（Ｌ２ ＋
Ｐｄ（ＩＩ） Ｘ２ ）もり、２Ｐｄ（■）Ｘ２ と同
等の意義を有する。
、１分子中に２個のリン原子を有する配位子をＬ２とし
て表わすこともできる。さらに反応系中でＬ２Ｐｄ（■
）Ｘ２かわずかでも形成されれば＋ Ｌ２とＰｄ（ＩＩ
）Ｘ２を別個に添加でき、この場合の触媒系（Ｌ２ ＋
Ｐｄ（ＩＩ） Ｘ２ ）もり、２Ｐｄ（■）Ｘ２ と同
等の意義を有する。
一般式ＬｚＰｄ（ＩＩ）Ｘ２． Ｌ４Ｐｄ（０）又はＱ
ａＰｄ（［）Ｘｚ＋Ｌで表わされるパラジウム化合物に
おいて、Ｌ又はＬ２の配位子としては１例えば（ＣＨｓ
）３ Ｐ ＋ （Ｃ２Ｈ８）３ Ｐ ＋（ＣＨ２＝Ｃ
ＨＣＨ２）３Ｐ ＋ （Ｃ３Ｈ７）３Ｐ ＋ （Ｃ
４Ｈ（１）３ Ｐ Ｔ （Ｃ６Ｈ１ｘ ）３ Ｐ 。
ａＰｄ（［）Ｘｚ＋Ｌで表わされるパラジウム化合物に
おいて、Ｌ又はＬ２の配位子としては１例えば（ＣＨｓ
）３ Ｐ ＋ （Ｃ２Ｈ８）３ Ｐ ＋（ＣＨ２＝Ｃ
ＨＣＨ２）３Ｐ ＋ （Ｃ３Ｈ７）３Ｐ ＋ （Ｃ
４Ｈ（１）３ Ｐ Ｔ （Ｃ６Ｈ１ｘ ）３ Ｐ 。
（Ｃ６Ｈ１３）３Ｐｌ （Ｃ７Ｈ１６）３Ｐｌ （
Ｃ８Ｈ１７０３Ｐｌ （Ｃ８Ｈ１１）３Ｐ 。
Ｃ８Ｈ１７０３Ｐｌ （Ｃ８Ｈ１１）３Ｐ 。
（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ、 （ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３Ｐｌ （ｃ
ｔＣａＨ４）３Ｐ、 （ＣＨ３０Ｃ６Ｈ４）３Ｐｌ（Ｃ
６Ｈ５ＣＨ２）３Ｐ＋ （Ｃ４Ｈ９）２ （ＣａＨｓ）
ｆ” ｌ （Ｃ４Ｈ９） （ＣｓＨｓ％ Ｐ ｒ（ＣＨ
３０Ｃ６Ｈ４）（Ｃ６Ｈ５）２Ｐｌ （Ｃ６Ｈ５）２Ｐ
ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｃ６Ｈ１ｌ）２ ＋（ＣＨ３０）３Ｐ
、 （Ｃ２Ｈ５０）３ＰＩ （Ｃ３Ｈ７０）３Ｐｌ （
ＣｎＨｓＯ）３Ｐ 。
ｔＣａＨ４）３Ｐ、 （ＣＨ３０Ｃ６Ｈ４）３Ｐｌ（Ｃ
６Ｈ５ＣＨ２）３Ｐ＋ （Ｃ４Ｈ９）２ （ＣａＨｓ）
ｆ” ｌ （Ｃ４Ｈ９） （ＣｓＨｓ％ Ｐ ｒ（ＣＨ
３０Ｃ６Ｈ４）（Ｃ６Ｈ５）２Ｐｌ （Ｃ６Ｈ５）２Ｐ
ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｃ６Ｈ１ｌ）２ ＋（ＣＨ３０）３Ｐ
、 （Ｃ２Ｈ５０）３ＰＩ （Ｃ３Ｈ７０）３Ｐｌ （
ＣｎＨｓＯ）３Ｐ 。
（Ｃ５Ｈ１１０）３Ｐｌ （Ｃ８Ｈ１７０）３ＰＩ （
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２０）３ＰＩ （ＣｓＨｓＯ）ａＰ。
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２０）３ＰＩ （ＣｓＨｓＯ）ａＰ。
（ＣＨａ Ｃ６Ｈ４０）３ Ｐ＋ （ＣＩ Ｃ６Ｈａ
Ｏ）３Ｐｔ （ＣＨｓ ＱＣｓ Ｈ４０）３ Ｐ 。
Ｏ）３Ｐｔ （ＣＨｓ ＱＣｓ Ｈ４０）３ Ｐ 。
（ＣＨｓＯ）（ＣｓＨｓ ）２Ｐ 、 （Ｃ４Ｈ９０）
２ （ＣｓＨｓ ）Ｐ 、 （ＣＨｓＣｓＬＯＸＣｄ（
ｓ ）２ Ｐ。
２ （ＣｓＨｓ ）Ｐ 、 （ＣＨｓＣｓＬＯＸＣｄ（
ｓ ）２ Ｐ。
（Ｃ４Ｈ９０ＸＣ６Ｈ５０）２Ｐなどのリン化合物が挙
げられる。
げられる。
一般式〇ａＰｄ （ＩＩ） Ｘｂで表わされるパラジウ
ム錯体において、Ｑとしては２例えばベンゾニトリル。
ム錯体において、Ｑとしては２例えばベンゾニトリル。
ベンゾイソニトリル、π−アリル、シクロヘキサジエン
、シクロオクタジエン、ノルボルナジェン。
、シクロオクタジエン、ノルボルナジェン。
ブタジェン、テトラフェニルシクロブタジェン。
ベンゾキノン、スチレン、π−シクロペンタジェニルな
どが挙げられ、これらの化合物はＰｄ（ＩＩ）化合物の
存在によりそれぞれニトリルＰｄ（ｎ）錯体。
どが挙げられ、これらの化合物はＰｄ（ＩＩ）化合物の
存在によりそれぞれニトリルＰｄ（ｎ）錯体。
イソニトリ／Ｌ／Ｐｄ（［）錯体、π−アリルＰｄ（［
１）錯体。
１）錯体。
■、５−ジエンＰｄ（ＩＩ）錯体、ｌ、３−ジエンＰｄ
（ロ）錯体、ベンゾキノンｐａ（［［）錯体、オレフィ
ンＰｄ（ＩＩ）錯体を形成する。一般式ＣＩＩＩｃ）に
おいては、これらのＰｄ（ＩＩ）錯体に前記のリン化合
物〔Ｌ〕を添加して用いることを意味する。
（ロ）錯体、ベンゾキノンｐａ（［［）錯体、オレフィ
ンＰｄ（ＩＩ）錯体を形成する。一般式ＣＩＩＩｃ）に
おいては、これらのＰｄ（ＩＩ）錯体に前記のリン化合
物〔Ｌ〕を添加して用いることを意味する。
またＸとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、基
−００ＣＣＨｓ 、基−００ＣＣ２Ｈ５、基−００ＣＣ
３Ｈ７ｒ−〇 基−００ＣＣ４Ｈ９、基ＣＨａＣ＝ ＣＨＣＯＣＨ３な
どが挙げられる。
−００ＣＣＨｓ 、基−００ＣＣ２Ｈ５、基−００ＣＣ
３Ｈ７ｒ−〇 基−００ＣＣ４Ｈ９、基ＣＨａＣ＝ ＣＨＣＯＣＨ３な
どが挙げられる。
本発明方法において、一般式（ＩＩ）で表わされるニト
リル化合物と反応させる一般式〔Ｉ〕で表わされる芳香
族ハライドは置換アリールハライド及び複素環式ハライ
ドであシ１例えば などが挙げられる。また前記例示のヨウ素化合物に対応
する臭素化合物も同様に本発明の製造法で用いることが
できる。前記例示の芳香族ハライドの分子中にカルボ二
ｐ基やアＩ）ｐエーテル基が存在する場合には、予めケ
タール基やベンジルエーテル基などに変換して保護して
おき２反応に用いることが好ましい。
リル化合物と反応させる一般式〔Ｉ〕で表わされる芳香
族ハライドは置換アリールハライド及び複素環式ハライ
ドであシ１例えば などが挙げられる。また前記例示のヨウ素化合物に対応
する臭素化合物も同様に本発明の製造法で用いることが
できる。前記例示の芳香族ハライドの分子中にカルボ二
ｐ基やアＩ）ｐエーテル基が存在する場合には、予めケ
タール基やベンジルエーテル基などに変換して保護して
おき２反応に用いることが好ましい。
本発明方法において、芳香族ハライドと反応させるニト
リル化合物としては２例えばマロンニトリル、メチルマ
ロンニトリルなどのマロンニトリル、シアン酢酸メチル
、メチルシアン酢酸エチル、シアン酢酸エチル、シアン
酢酸プロピル、シアン酢酸ブチル、シアン酢酸オクチ／
Ｌ／、シアン酢酸ベンジル、シアン酢酸フェニルなどの
シアン酢酸エヌテμが挙げられる。
リル化合物としては２例えばマロンニトリル、メチルマ
ロンニトリルなどのマロンニトリル、シアン酢酸メチル
、メチルシアン酢酸エチル、シアン酢酸エチル、シアン
酢酸プロピル、シアン酢酸ブチル、シアン酢酸オクチ／
Ｌ／、シアン酢酸ベンジル、シアン酢酸フェニルなどの
シアン酢酸エヌテμが挙げられる。
芳香族ハライドとニトリル化合物を反応させる際に存在
させる塩基性縮合剤としては１例えばナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属、メトキシナトリウム、エトキ
シナトリウム、イソプロポキシナトリウム、ｔ−ブトキ
シカリウム、 １−アミロキシナトリウムなどのアル
カリ金属アルコラード、カリウムアミド、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミドなどのアルカリアミド、水素化ナ
トリウム、トリフェニルメチルナトリウムなどが挙げら
れる。
させる塩基性縮合剤としては１例えばナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属、メトキシナトリウム、エトキ
シナトリウム、イソプロポキシナトリウム、ｔ−ブトキ
シカリウム、 １−アミロキシナトリウムなどのアル
カリ金属アルコラード、カリウムアミド、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミドなどのアルカリアミド、水素化ナ
トリウム、トリフェニルメチルナトリウムなどが挙げら
れる。
反応溶媒としては２例えばテトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテ〜、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジエチル・エーテル、ジグチルエー
テル、ジオキサン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、
ジメチルホルムアミド及びこれらと炭化水素との混合溶
媒などが挙げられる。
ングリコールジメチルエーテ〜、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジエチル・エーテル、ジグチルエー
テル、ジオキサン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、
ジメチルホルムアミド及びこれらと炭化水素との混合溶
媒などが挙げられる。
反応温度は２０−１５０℃、好ましくは５０〜８０℃で
行われ２反応時間は温度によって変るが１例えば７０℃
で４時間以上である。そして反応中は不活性ガフ雰囲気
下で行なうことが望ましい。
行われ２反応時間は温度によって変るが１例えば７０℃
で４時間以上である。そして反応中は不活性ガフ雰囲気
下で行なうことが望ましい。
芳香族ハライドとニトリル化合物を反応させるに当り、
パラジウム化合物触媒の添加量は両原料１モルに対して
１／１０〜１／１００００ モ／ｖ 、好ましくは１１
５０〜１１５００モルである。 また触媒に一般式Ｑａ
Ｐｄ （■）ｘｂ＋Ｌを用いる場合、二価のパラジウ
ム錯体と配位子化合物（Ｌ）との添加割合は、任意でよ
いが、好ましくは１：２（モル比）である。
パラジウム化合物触媒の添加量は両原料１モルに対して
１／１０〜１／１００００ モ／ｖ 、好ましくは１１
５０〜１１５００モルである。 また触媒に一般式Ｑａ
Ｐｄ （■）ｘｂ＋Ｌを用いる場合、二価のパラジウ
ム錯体と配位子化合物（Ｌ）との添加割合は、任意でよ
いが、好ましくは１：２（モル比）である。
このようにして得られた芳香族置換マロンニトリル又は
シアン酢酸エステルを（ａ）酸又はアルカリの存在下で
加水分解し、加熱により脱炭酸を行なうか、（ｂ）塩基
性縮合剤の存在下でメチルハライドによりメチρ化し、
加水分解後加熱によ）脱炭酸すれば一般式（ｆｆ）で表
わされる芳香族置換アルキルカルボン酸化合物を得るこ
とができる。
シアン酢酸エステルを（ａ）酸又はアルカリの存在下で
加水分解し、加熱により脱炭酸を行なうか、（ｂ）塩基
性縮合剤の存在下でメチルハライドによりメチρ化し、
加水分解後加熱によ）脱炭酸すれば一般式（ｆｆ）で表
わされる芳香族置換アルキルカルボン酸化合物を得るこ
とができる。
加水分解は通常、塩酸、硫酸等の酸を水で希釈した酸性
水溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リを水で希釈したアルカリ水溶液の存在下で行われる。
水溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リを水で希釈したアルカリ水溶液の存在下で行われる。
濃度はとくに限定されないが両水溶液とも５〜２０規定
である。
である。
脱炭酸反応は加水分解後、酸性又はアルカリ水溶液を加
熱すれば容易に行なわれる。加熱温度は８０〜１５０℃
、好ましくは１１０〜１３０℃である。
熱すれば容易に行なわれる。加熱温度は８０〜１５０℃
、好ましくは１１０〜１３０℃である。
加熱時間は１５時間以内で十分である。
芳香族置換マロンニトリル又はシアン酢酸エステルのメ
チル化は、゛塩基性縮合剤と溶媒の存在下でメチルハラ
イドを作用させることにより行われる。塩基性縮合剤と
しては、芳香族ハライドと二°トリル化合物の反応に用
いた前記と同じものが使用され、溶媒としては、同反応
に用いた前記と同シモのと、ほかにメタノール、エタノ
ール、プロパツールなどのアルコールが使用される。メ
チルハライドとしてはヨウ化メチル、臭化メチルが挙げ
られる。反応は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜８０
℃で行なわれ、数時間で完了する。
チル化は、゛塩基性縮合剤と溶媒の存在下でメチルハラ
イドを作用させることにより行われる。塩基性縮合剤と
しては、芳香族ハライドと二°トリル化合物の反応に用
いた前記と同じものが使用され、溶媒としては、同反応
に用いた前記と同シモのと、ほかにメタノール、エタノ
ール、プロパツールなどのアルコールが使用される。メ
チルハライドとしてはヨウ化メチル、臭化メチルが挙げ
られる。反応は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜８０
℃で行なわれ、数時間で完了する。
こうして得られた芳香族置換アルキルカルボン酸化合物
は必要により再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの
方法により精製される。
は必要により再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの
方法により精製される。
〔効 果〕
本発明方法によ、れば、芳香族ハライドとニトリル化合
物を極めて少量の触媒を使用して反応させることができ
、その上に高収率、高純度で芳香族置換マロンニトリル
又はシアン酢酸エステルとしうるので、単離精製するこ
となく９次のメチル化、加水分解及び脱炭酸工程を行な
うことができる。したがって従来の工程を大巾に簡略化
でき。
物を極めて少量の触媒を使用して反応させることができ
、その上に高収率、高純度で芳香族置換マロンニトリル
又はシアン酢酸エステルとしうるので、単離精製するこ
となく９次のメチル化、加水分解及び脱炭酸工程を行な
うことができる。したがって従来の工程を大巾に簡略化
でき。
工業的に極めて有利な方法である。
本発明で得られた芳香族置換アルキルカルボン酸化合物
は、そのままで、又はエヌテ〃化、ナトリウム塩、カル
シウム塩などとして２例えば慢性関節リウマチ、その他
の膠原病に伴う関節炎。
は、そのままで、又はエヌテ〃化、ナトリウム塩、カル
シウム塩などとして２例えば慢性関節リウマチ、その他
の膠原病に伴う関節炎。
上気道炎、腰痛症などの消炎、鎮痛、外傷９手術面
及び抜会後の消炎、鎮痛に適用できる解熱鎮痛消炎剤と
して利用される。
して利用される。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１ イブプロフェンの合成 （Ａ法）還流冷却器
、攪拌機１滴下漏斗及び温度計を備えた三ツロフラスコ
に、窒素気流中、ｔ−ブトキシカリウム２４６９ｖ（２
２ｍｍＯＩ）、 ｌ−リフｚ−１：／Ｌ／ホスフィン
１０５ Ｗ （０，４ｍｍｏｌ ）及びテトラヒドロフ
ラン４０−を入れ、これにマロンニトリ／Ｉ／７４０１
１Ｗ（１１ｍｍｏ＋）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｔｄ）ｔ’徐々に添加した。ついでｐ−イソブチ〃フェ
ニルヨーダイト２６０１ ！ （１０ｍｍｏｌ ）及び
パラジウムジアセテート４５＋１１ｙ（０，２ｍｍｏｌ
）を加え、５時間還流下に反応させた。室温まで冷却
した後１反応混合物を希塩酸で処理し、エーテルで抽出
した。エーテル溶液を濃縮した。この濃縮物にエトキン
ナトリウム７４８ ｍｆ （０，１１ｍｍｏｌ ）のｘ
ｐノー＃溶Ｈ２Ｏｍ１ｔ’ｌ’っせた後、アルコールを
留去した。この残留物に水２５−９濃硫酸２５−を加え
、 １２０〜１３０ ℃で１２時間加水分解と同時に
脱炭酸を行なった。室温まで冷却し、エーテルで生成物
を抽出した。精製するため、エーテルを留去し、生成物
をシリカゲルカラムクロマトで分離した。塩化メチレン
溶媒で溶出して、融点７６℃の２−（４−イソプチルフ
ェ二／Ｌ／ ） ｆロピオン酸（慣用名：イブプロフェ
ン）１４５０■（収率７０％）を得た。
、攪拌機１滴下漏斗及び温度計を備えた三ツロフラスコ
に、窒素気流中、ｔ−ブトキシカリウム２４６９ｖ（２
２ｍｍＯＩ）、 ｌ−リフｚ−１：／Ｌ／ホスフィン
１０５ Ｗ （０，４ｍｍｏｌ ）及びテトラヒドロフ
ラン４０−を入れ、これにマロンニトリ／Ｉ／７４０１
１Ｗ（１１ｍｍｏ＋）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｔｄ）ｔ’徐々に添加した。ついでｐ−イソブチ〃フェ
ニルヨーダイト２６０１ ！ （１０ｍｍｏｌ ）及び
パラジウムジアセテート４５＋１１ｙ（０，２ｍｍｏｌ
）を加え、５時間還流下に反応させた。室温まで冷却
した後１反応混合物を希塩酸で処理し、エーテルで抽出
した。エーテル溶液を濃縮した。この濃縮物にエトキン
ナトリウム７４８ ｍｆ （０，１１ｍｍｏｌ ）のｘ
ｐノー＃溶Ｈ２Ｏｍ１ｔ’ｌ’っせた後、アルコールを
留去した。この残留物に水２５−９濃硫酸２５−を加え
、 １２０〜１３０ ℃で１２時間加水分解と同時に
脱炭酸を行なった。室温まで冷却し、エーテルで生成物
を抽出した。精製するため、エーテルを留去し、生成物
をシリカゲルカラムクロマトで分離した。塩化メチレン
溶媒で溶出して、融点７６℃の２−（４−イソプチルフ
ェ二／Ｌ／ ） ｆロピオン酸（慣用名：イブプロフェ
ン）１４５０■（収率７０％）を得た。
実施例２ フ／Ｌ／／Ｌ／ビプロフェンの合成 （Ｂ法
）実施例１と同様の反応容器に、窒素気流中。
）実施例１と同様の反応容器に、窒素気流中。
ｔ−ブトキシカリｔ ム２４７０ ｔｒｑ （２２ｍｍ
ｏｌ ）及びエチレングリコールジメチルエーテ／Ｌ’
４０−を入れ、これにシアノ酢酸エチ／ｖ１４５０岬（
１３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル
溶液（１０ｍ７りを除徐に加えた。次に２−フロロ−４
−ヨードビフェニル２９８１ダ（ｌＱｍｍｏｌ）及びジ
クロロビヌ（トリフェニルホスフィン）パラジウム触１
４３００■（０，４３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら
、７０℃で８時間反応させた。反応混合物を希塩酸処理
、エーテル抽出後、濃縮した。この濃縮物にエトキシナ
トリウム７４８ ｍｙ （ｏ、ｕ ｍｍｏｌ ）のエタ
ノール溶液２ｏ−をゆっ〈シ加え、ついでメチルヨーダ
イｌ’ １７０３ｙ （０，１２ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を３時間還流下に度応させた後、アルコールを
留去した。この残留物を。
ｏｌ ）及びエチレングリコールジメチルエーテ／Ｌ’
４０−を入れ、これにシアノ酢酸エチ／ｖ１４５０岬（
１３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル
溶液（１０ｍ７りを除徐に加えた。次に２−フロロ−４
−ヨードビフェニル２９８１ダ（ｌＱｍｍｏｌ）及びジ
クロロビヌ（トリフェニルホスフィン）パラジウム触１
４３００■（０，４３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら
、７０℃で８時間反応させた。反応混合物を希塩酸処理
、エーテル抽出後、濃縮した。この濃縮物にエトキシナ
トリウム７４８ ｍｙ （ｏ、ｕ ｍｍｏｌ ）のエタ
ノール溶液２ｏ−をゆっ〈シ加え、ついでメチルヨーダ
イｌ’ １７０３ｙ （０，１２ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を３時間還流下に度応させた後、アルコールを
留去した。この残留物を。
実施例１と同様にして、硫酸水溶液で加水分解。
脱炭酸、精製分離を行ない、融点１１４℃の２−ビ
（２−フロロ−４−ａフェニ／Ｌ／ ）プロピオン酸（
慣用名：）／Ｉ／／Ｉ／ビグロフェン） １５９０■（
収率６５％）を得□た。
慣用名：）／Ｉ／／Ｉ／ビグロフェン） １５９０■（
収率６５％）を得□た。
実施例３ ケトプロフェンの合成 （Ｃ法）脱水器、温
度計及び攪拌機を備えた三ツ−フラスコに３−ヨードベ
ンゾフェノン３０８１７１９ （１０ｍｍｏｌ）、 ｘ
チＶ ７グ！Ｊ ：Ｉ−／１／ １８６０１Ｗ （３
０ｍｍｏｌ ）及びｐ−）ルエンヌルホン酸１００ ｍ
ｙヲ加ｔ、 ヘンセｙ２０−に溶解し、１５時間還流下
に脱水を行なった。
度計及び攪拌機を備えた三ツ−フラスコに３−ヨードベ
ンゾフェノン３０８１７１９ （１０ｍｍｏｌ）、 ｘ
チＶ ７グ！Ｊ ：Ｉ−／１／ １８６０１Ｗ （３
０ｍｍｏｌ ）及びｐ−）ルエンヌルホン酸１００ ｍ
ｙヲ加ｔ、 ヘンセｙ２０−に溶解し、１５時間還流下
に脱水を行なった。
（脱水量０．１８ｍ／理論脱水量Ｏ，ｔＳ−）。得られ
た３−ヨードベンゾフェノンエチレンケタールのベンゼ
ン溶液から溶媒を留去した。
た３−ヨードベンゾフェノンエチレンケタールのベンゼ
ン溶液から溶媒を留去した。
実施例１と同様の反応容器に、窒素気流中、水素化ナト
リウム５３０■（２２ｍｍｏｌ ）及びテトラヒドロフ
ラン４０ツを入れ、これにマロンニ）’Ｊ＃７４０１１
Ｗ（ｌｌｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を徐々に
滴下した。水素の発生がおさまった後、前記で得られた
３−ヨードベンゾフェノンエチレンケタール（ｌＱｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶ｅ（２０ｍｇ）及びジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒１
００ ＦＷ （０，１４ｍｍｏｌ ）を加え、還流、攪
拌しながら、５時間反応させた。反応混合物を室温まで
冷却した後、希塩酸で処理して、ケタール保護基をはず
してカルボニル基とし１次にエーテル抽出、濃縮を行な
った。残留物にエトキシナトリウム７４８ ｍｙ （０
，１１ｍ ｍｏｆ ）のエタノール溶液２０コをゆっく
シ加え、ついでヨードメチ／Ｉ／１７０３〜（０，１２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流した後
、アルコールを留去した。この残留物を、実施例１と同
様にして、硫酸水溶液で加水分解、脱炭酸、精製分離を
行ない、融点９５℃の３−ベンゾイルハイドラトロピッ
ク酸（慣用名：ケトプロフェン） １５２６キ（収率６
０％）を得た。
リウム５３０■（２２ｍｍｏｌ ）及びテトラヒドロフ
ラン４０ツを入れ、これにマロンニ）’Ｊ＃７４０１１
Ｗ（ｌｌｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を徐々に
滴下した。水素の発生がおさまった後、前記で得られた
３−ヨードベンゾフェノンエチレンケタール（ｌＱｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶ｅ（２０ｍｇ）及びジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒１
００ ＦＷ （０，１４ｍｍｏｌ ）を加え、還流、攪
拌しながら、５時間反応させた。反応混合物を室温まで
冷却した後、希塩酸で処理して、ケタール保護基をはず
してカルボニル基とし１次にエーテル抽出、濃縮を行な
った。残留物にエトキシナトリウム７４８ ｍｙ （０
，１１ｍ ｍｏｆ ）のエタノール溶液２０コをゆっく
シ加え、ついでヨードメチ／Ｉ／１７０３〜（０，１２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流した後
、アルコールを留去した。この残留物を、実施例１と同
様にして、硫酸水溶液で加水分解、脱炭酸、精製分離を
行ない、融点９５℃の３−ベンゾイルハイドラトロピッ
ク酸（慣用名：ケトプロフェン） １５２６キ（収率６
０％）を得た。
実施例４ アルクロフェナックの合成（Ｄ法）実施例１
の反応容器に、窒素気流中、水素化ナトリウム５３０■
（２２ｍｍｏｌ ）及びテトラヒドロフラン４０−を入
れ、これにマロンニトリル７４０Ｗ（ｌｌｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＡ）を徐々に添加した
。水素の発生がおさまった後、ベンジル（２−クロロ−
４−ヨード）フェニルエーテル３４４６■（１０ｍｍｏ
ｌ ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム１００■（０，１４ｍ ｍｏｌ ）を加え、攪
拌しながら、テトラヒドロフランの還流下に、５時間反
応させた。室温まで冷却した後１反応混合物を希塩酸で
処理し、エーテルで抽出した。
の反応容器に、窒素気流中、水素化ナトリウム５３０■
（２２ｍｍｏｌ ）及びテトラヒドロフラン４０−を入
れ、これにマロンニトリル７４０Ｗ（ｌｌｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＡ）を徐々に添加した
。水素の発生がおさまった後、ベンジル（２−クロロ−
４−ヨード）フェニルエーテル３４４６■（１０ｍｍｏ
ｌ ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム１００■（０，１４ｍ ｍｏｌ ）を加え、攪
拌しながら、テトラヒドロフランの還流下に、５時間反
応させた。室温まで冷却した後１反応混合物を希塩酸で
処理し、エーテルで抽出した。
エーテル溶液を濃縮した後、無水ｎ−ブタノ−／Ｌ／２
５−を添加し、５０℃に保ちながら、ナトリウム２３０
Ｗ（１０ｍｍＯ１）をすばやく入れて反応を行なった。
５−を添加し、５０℃に保ちながら、ナトリウム２３０
Ｗ（１０ｍｍＯ１）をすばやく入れて反応を行なった。
ナトリウムが完全に消失してから、冷却し希塩酸で中和
した。有機層を乾燥した後、ｎ−ブタノールを完全に留
去した。反応混合物をアセトン２０−に溶解し、炭酸カ
リウム１３８０１１ｖ、ヨウ化ｆ カリウム８０■及びアリルクロライド８４０■（＝ｈｈ
ｍｍｏｌ ）を一度に添加し、８時間還流下に反応さ
せた。
した。有機層を乾燥した後、ｎ−ブタノールを完全に留
去した。反応混合物をアセトン２０−に溶解し、炭酸カ
リウム１３８０１１ｖ、ヨウ化ｆ カリウム８０■及びアリルクロライド８４０■（＝ｈｈ
ｍｍｏｌ ）を一度に添加し、８時間還流下に反応さ
せた。
室温まで冷却してから濾過を行ない、ｒｐ液のアセトン
溶液からアセトンを留去した。反応生成物に水２５ ｍ
７！及び濃硫酸２５−を加え、１２０〜１３０℃で１２
時間加水分解と同時に脱炭酸を行なった。その後は実施
例１と同様にして、エーテル抽出、精製分離を行ない、
融点９２〜９３℃の４−アリルオキシ−３−クロロフェ
ニル酢酸（慣用名：アルクロフェナック） １６７０■
（収率７３％）を得た。
溶液からアセトンを留去した。反応生成物に水２５ ｍ
７！及び濃硫酸２５−を加え、１２０〜１３０℃で１２
時間加水分解と同時に脱炭酸を行なった。その後は実施
例１と同様にして、エーテル抽出、精製分離を行ない、
融点９２〜９３℃の４−アリルオキシ−３−クロロフェ
ニル酢酸（慣用名：アルクロフェナック） １６７０■
（収率７３％）を得た。
実施例５〜１０
第１−１表及び第１−２表記載の芳香族ハライドＩＱ
ｍｍｏｌ 、 ニトリ）し化合物及び触媒を用い。
ｍｍｏｌ 、 ニトリ）し化合物及び触媒を用い。
その後は前記Ａ−Ｄ法に従い本発明の芳香族置換アルキ
ルカルボン酸を得た。
ルカルボン酸を得た。
Ａ−Ｄ法とは次のことを意味する。
Ａ法：マロンニトリルとの反応後、メチル化し、加水分
解及び脱炭酸を行なっ た。
解及び脱炭酸を行なっ た。
Ｂ法ニジアノ酢酸エステルとの反応後、メチル化し、加
水分解及び脱炭酸を行 なった。
水分解及び脱炭酸を行 なった。
Ｃ法二カルボニル基を予め保護し、マロンニトリルとの
反応後、メチル化し。
反応後、メチル化し。
加水分解及び脱炭酸を行なった。
Ｄ法：マロンニトリルとの反応後、アリル基を導入し、
加水分解及び脱炭酸を 行なった。
加水分解及び脱炭酸を 行なった。
以上の結果を第１−１表及び第１−２表にまとめた。
（注）第１−１表〜第１−２表中の記号は次のことを表
わす。
わす。
Ｐｈ：フェニル、Ｅｔ：エチル基、 Ｍｅ ：メチルｉ
、ＣＯＤニジクロオクタジエン、 ＣＨＤ ニジクロヘ
キサジエン。
、ＣＯＤニジクロオクタジエン、 ＣＨＤ ニジクロヘ
キサジエン。
実施例１１〜１７
実施例１と同じ反応容器に、下記第２表の塩基性縮合剤
及び溶媒を入れ、マロン二ｌ−’） ／Ｌ’ ７４０Ｗ
（１１ｍｍｏｌ ）の溶液を徐々に加えた。次に２−
フロロ−４−ヨードビア ！ 二ｌＬ／２９８１１Ｆ（
１０ｍｍＯ１）と下記第２表の触媒を添加し１反応させ
た。その後は実施例１と同様にして、メチル化、加水分
解。
及び溶媒を入れ、マロン二ｌ−’） ／Ｌ’ ７４０Ｗ
（１１ｍｍｏｌ ）の溶液を徐々に加えた。次に２−
フロロ−４−ヨードビア ！ 二ｌＬ／２９８１１Ｆ（
１０ｍｍＯ１）と下記第２表の触媒を添加し１反応させ
た。その後は実施例１と同様にして、メチル化、加水分
解。
脱炭酸及び分離精製を行ない、融点１１３〜１１４℃０
２−（２−７０ロー４−１１’フエニル）プロピオン酸
（反応生成物）を得た。
２−（２−７０ロー４−１１’フエニル）プロピオン酸
（反応生成物）を得た。
結果を第２表に示した。
（注）第２表中の記号は次のことを表わす。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、１３ｕニブチル基、
ｐｈ：フェニル基、 ａｃａｃ ニアセチルアセトナ
ート基、 ＣＯＤ ニジクロオクタジエン。
ｐｈ：フェニル基、 ａｃａｃ ニアセチルアセトナ
ート基、 ＣＯＤ ニジクロオクタジエン。
ＮＢＤ ： ノルボルナジェン。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、触媒、塩基性縮合剤及び溶媒の存在下に、一般式〔
I 〕 Ａｒ−Ｘ〔 I 〕 （式中Ａｒは置換アリール基又は置換もしくは非置換複
素環式基を、Ｘは臭素原子又はヨウ素原子をそれぞれ示
す）で表わされる芳香族ハライドに一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中Ｒは水素原子又はメチル基を、Ｙはシアン基又は
基−ＣＯＯＲ＾１（Ｒ＾１はアルキル基、アラルキル基
又はアリール基）を示す〕で表わされるニトリル化合物
を、触媒として、 一般式〔IIIａ〕〜〔IIIｃ〕 Ｌ＿２Ｐｄ（II）ｘ＾＊＿２〔IIIａ〕 Ｌ＿４Ｐｄ（Ｏ）〔IIIｂ〕 ＱａＰｄ（II）Ｘ＾＊＿ｂ＋Ｌ〔IIIｃ〕 〔式中Ｌは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２
、Ｒ＾３又はＲ＾４はアルキル基、アルケニル基、アラ
ルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アルコキシ
基又はアリールオキシ基から独立して選ばれた基を示し
、Ｒ＾２、Ｒ＾３又はＲ＾４が他の分子のＲ＾２、Ｒ＾
３又はＲ＾４と互に結合し、少くとも１個のアルキレン
基又はアルキレンエーテル基を形成してＬ＿２を構成し
ていてもよい）で表わされる配位子を、Ｑはニトリル類
、イソニトリル類、π−アリル、１，５−ジエン類、１
，３−ジエン類、ベンゾキノン又はオレフィン類を示し
、但しこれらの化合物はＰｄ（II）錯体を形成するもの
としＸ＾＊はハロゲン原子、基−ＯＯＣＲ＾５（Ｒ＾５
は低級アルキル基）又は基▲数式、化学式、表等があり
ます▼を、ａ及びｂは１ 又は２の整数をそれぞれ示す〕で表わされる二価又はＯ
価のパラジウム化合物から選ばれる少くとも１種を用い
て反応させ、相当する芳香族置換マロンニトリル又はシ
アン酢酸エステルとし、次いでこの化合物を （ａ）酸又はアルカリの存在下で加水分解し、加熱によ
り脱炭酸を行なうか、 （ｂ）塩基性縮合剤の存在下でメチルハライドによりメ
チル化し、加水分解後加熱により脱炭酸を行なうことを
特徴とする 一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中Ａｒ及びＲは前記と同じ意義を有する）で表わさ
れる芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60159317A JPH0684331B2 (ja) | 1985-07-18 | 1985-07-18 | 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60159317A JPH0684331B2 (ja) | 1985-07-18 | 1985-07-18 | 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219551A true JPS6219551A (ja) | 1987-01-28 |
| JPH0684331B2 JPH0684331B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=15691149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60159317A Expired - Fee Related JPH0684331B2 (ja) | 1985-07-18 | 1985-07-18 | 芳香族置換アルキルカルボン酸化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684331B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH034847U (ja) * | 1989-06-02 | 1991-01-18 |
-
1985
- 1985-07-18 JP JP60159317A patent/JPH0684331B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH034847U (ja) * | 1989-06-02 | 1991-01-18 | ||
| JPH0730822Y2 (ja) * | 1989-06-02 | 1995-07-19 | 東リ株式会社 | 多色効果床材 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0684331B2 (ja) | 1994-10-26 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |