JPS62174074A

JPS62174074A - ２−置換されたエルゴリン誘導体、その製法及びこの化合物を含む精神分裂病同型団の精神病治療剤

Info

Publication number: JPS62174074A
Application number: JP61234692A
Authority: JP
Inventors: アンドレアス・フート; ゲルハルト・ザウアー; ヘルムート・ヴアハテル
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1986-10-03
Publication date: 1987-07-30
Also published as: CS715586A2; CS258490B2; DE3535930A1; US4826851A; EP0217735A2; EP0217735A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野不発＃ｙＪｒｌニ一般式１の摩ＴＭ、２−直侯された二
ルゴリン１％坏、その製法及び医業としてのその使用に
関する。

発＃９４を壇戚するための手段本発明による化合物は一般式Ｉ：ＮＨ−Ｃ−ＮＥｔ２し式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｂｌは低級
アルキル基を表わし、Ｙは硫黄原子、Ｓ−ＣＨ２−基、
Ｃ２Ｈじ基、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ−Ｃ−基ヲ表わ
し、Ｒ２はｍｓさｎていてもよい芳香鉄基を表わし、Ｃ
９−Ｃ１０はＣＣ−単結合又はＣＣ−二重結合２表わし
、Ｃ９’＝Ｃｌ０がＣＣ−単結合を表わす場合、１０位
の水素原子はα−位にあり、萱たＸがｒＲ木涼すであり
　Ｈｌがメチル基であり、Ｃ９’＝−Ｃ１０が単結合の
場合、Ｙ−Ｒにｕ−Ｃ２Ｈ４−フェニル又は−Ｃ閤Ｃ−
フェニルでにない〕で示される２−直換されたエルゴリ
ン肪導体誰びにその酸付加塩である。

低級アルキル基とは炭素原子数６までのアルキル基であ
り、この場合ＣエルＣ４−アルキル基、例えばメチル基
、エチル基、イソゾロビル基、ｎ−プ四ピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基及び６級ブチル基が優れている。

芳香族基Ｒ２は炭素原子６個までを含み、この場合１個
又は数個の炭素原子は酸素、硫黄又は９＊のようなヘテ
ｎ原子によって代えられていてもよい。芳香族基及び被
紫嬢式芳香族基としては例えばフェニル基、ピリジニル
基、チオフェニル基、フラニル基、ピリミジニル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル４：等が埜げられる。

ぞ芳香族基はそれ／れ任意の位置で例えば低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、アミン基
、低級アルキルアミノ基、カルボニルアミ７基、・・ロ
ダン原子例えば弗素、榎累、某累又は沃素、及び他の直
侠基により１１向次又はα個所直侠されていてもよい。

Ｒ２の低級アルキル基は時に灰素原子１〜２１周？有す
る。

式■の本発明による化合物の塩は酸付加塩であジ、通常
使用される咳から幼等される。この種の酸は例えば塩化
水素敵、硝酸、燐酸、硫酸、契化水累酸、沃化水素数、
亜伯酸又は！燐酸のような無機酸、或は例えば脂肪族モ
ノ−又はジ−カルボン酸、フェニル置換されたアルカン
カルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又はアルケ
ンジカルボン酸、芳香族酸又は、脂肪族又は芳香族スル
ホン酸のような有ａ！酸である。

従ってこれらの酸の生理学的に無害な塩は例えば硫酸塩
、ピロ饋酸塩、亘硫岐塩、主鎖酸塩、′ＩＩＬ亜饋酸主
鎖硝酸塩、燐酸塩、モノヒドロデンホスファト、ジヒド
ロデンホスファト、メタ燐酸塩、ピロｇＡ酸塩、塩化物
、臭化物、沃化物、弗化鷺酢敵塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸基、刀プリル酸塩、アクリルｒｗｒ−＊、　触ｖ
＝、インブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
四ビオル酸塩、マロン酸塩、コノ−り酸塩、スペリン酸
塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル殴塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，
６−ジオエート、安息香酸、クロル安息香酸、メチル安
息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メト
キシ安息香酸、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ペンゾー
ルスルホン酸塩、ドルオールスルホン酸塩、クロルベン
ゾールスルホン酸塩、キジロールスルホン酸塩、酢酸フ
ェニル、ゾロピオン酸フェニル、フェニルブチラード、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチラード、グリ
コラート、リンコ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸
塩、又はナフタリン−２−スルホン酸塩ド又はテルグリ
ド、丑びに賦州待粁出顕公開第１６０８４２号明細簀か
ら公知の１，１−ジエチル−６−（２−フェニルエチニ
ル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素及び類似
の２−フェネチル−８４体に較べて、一般式Ｉの本発明
による化合物は中枢性ドパミン作動性によって％ばづけ
られる。

Ａの中枢性ドパミン受容器阻害を、ドパミン受容器アゴ
ニストアポモルフインを用いての相互作用試験でマウス
への１回の腹膜同前処理により得る（パラメータ：アポ
モルフイン５　ｒｎｇ／に９を腹膜内に投与して惹起し
た体温異常降下の抑制）。雄のＮＭＲＩ−マウスを、そ
れ自体は実験動物の温度ＸｗＪに影ｗを及ぼさないＡの
硬々の投与量でまた担体媒体で前処理した。６０分後に
すべての動物にアポモルフイン５ｍ・ｇｌｋｇを腹膜内
に投与し、Ａ又は担体媒体の通用６０分後（＝アポモル
フイン投与６０分後）に温度ｉｆｆ勿用いて直腸温度を
測定した。担体媒体で前処理したマウスは体温異常降下
を示すが、Ａで前処理したｍ物ではアポモルフインの坏
温呻下作用は投与量に応じて抑制された（Ａ＝＠買）。

この楽埋字上の試験精米に基づき、本発明による化合物
は分裂性同型−の梢？Ｐ病治僚用神経弛緩楽として使用
することができる。

一般式１ｃ／）化合物の製造は目体公知の方法で行なう
。

例えばＹが硫貢原子又はＳ−ＣＨ２−基を表わす一般式
１の化合物は、２−ハロゲン−エルゴリン晒導体におい
て１−位に保護基を導入し、引続き２−位で・・ロデン
をリチウムに換え、こうして得られた一般式■：ＮＨ−Ｃ−ＮＥｔ２Ｌ式中Ｘ及びＲ１は前記のものを表わし、Ｒ３はＶ；用
の保護基７表わす〕で示される２−リチウムエルゴリン
防尋体を親電子性の硫黄化合物と反応させ、保護基を説
脆し、場合によっては尿素ｔチオ水系に変え及び／又は
生理学的に許容ｏ］詫の取付加塩を形成することによっ
て製造することかでさる。一般式Ｈの化合物の製造は例
えば欧州％吟出願第８５１０４０７６．６号明細晋に記
載されている。

親電子性の硫黄化合物としては有オリには有機二硫化物
、例えば場合によっては１個所又は数個所で直俟されて
いてもよい芳香慮二硫化物例えばジフェニルニ硫化物及
びジベンジルニ硫化物、又は上記の該素壌式芳合涙基金
有する俵累壌式芳香展二硫化物を挙げることができる。

親電子化合物の買換は、低温で有利には一１１０°Ｃ〜
−５０℃で非中性浴媒中において実施される。

反応には前工程の反応混合物を俊処理することなく便用
することができる。

卯中性欣妹としてはエーテル又は炭化水素例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ドルオ
ール、ヘキサン寺カ適Ｌ　−ｃいる。

保護基Ｒ３としてはすべての常用の保護基、例えばアシ
ル基、アリールスルホニル基又はシリル基が通しておシ
、その除トリーアルキルシリル基、特に６ｉｔｌｉブチ
ルジメチルシリル基が適している。

保護基の脱除は常法で補鉱酸、トリフルオル酢酸のよう
な散文／ｄ　ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はテトラブチル弗化ア
ンモニウムのような弗化物のような無機塩基を用いて、
例えば水、アルコール、炭化水素等の不活性溶媒中で室
温で処理することによって行なう。

Ｙが−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ＝ＣＩ（−又は−ＣミＣ−を
辰わす一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉ：ＮＨ−Ｃ−ＮＥｔ２〔式中Ｒ１＆びＸは前記のもの？表わし、２はハロゲン
原子又は−〇　＝−ＣＨ基紫表わす〕のエルゴリン妨碍
体を、触媒及び塩基の存在で式：ノ１ｏ）ｒ”ン−Ｒ”
　又ｔｄ　Ｈ−Ｃ−Ｃ−Ｒ”　［式中Ｒ”　ｌ”ｔ　Ｍ
記ＩＺ）もｐを嵌わす〕の化合物と反応させ、その際そ
れぞれ一方の反応成分はハロゲン含有化合物であり、フ
た場合によっては引続きＣｍＣ−結合をに部分的２か又は完全に水素添加し、尿素をチオ尿素に変
え及び／又は酸付加塩を形成することによって製造され
る。一般式鳳の化合物の製造は例えば欧州特許出願公開
第１６０８４２号、同第５６５５８号及び同第１４１６
８７号明細畳に記載されている。

反応は０６Ｃ〜１２０℃、有第１」には７０℃〜１ＱＱ
℃の一度で非中性浴ａりＩｊえはジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリ「ン、テトラヒドロフシン、アセト
ニトリル又はジオキサン中で行なう。

触媒としてはパラジウム塩又はバラゾウム諸化合物のよ
うなバラゾウム化脅物全便用するのが有オＵである。例
としては酢酸パラジウム（Ｉｔ）、ストラン−ジクロル−ビス−（）！Ｊ−０−）ＩＪルーホ
スフィン）−パラジウム（Ｉｔ）　又ｕ　）ランス−ジ
クロル−ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウ
ム（ＩＩ）及びパラジウム（０）−テトラキス−トリフ
ェニルホスフィンが埜げられる。

触媒は使用した２−ハロゲン−エルゴリン−に対して０
．０１〜０．１モルの量で使用される。

トリアリールホスフィンの隙加は反応にとって必要であ
る。エチニル化には触媒量の沃化鋼（１）又は臭化銅（
１）を使用する。

塩基としては例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、
ピペリシン、トリエチルアミン及びトリーｎ−ブチルア
ミンのような２軟−及び６叔−アミンが處している。

ハロゲン含有化置物には有利には次系又は契索が言まれ
る。２−エチニル−化合物は恢醍的に励起された水系に
よって先金に又は部分的に丞索硲加することができる。

元金な水素６加は、種々の担体例えばカーボン土のラネ
ー・ニッケル又はパラジウムのような触媒の存在で至温
で場合によって筒圧下に、不活性溶媒例えばメタノール
、エタノール、プロパツールのようなアルコール、ジオ
キサン、ジエチルエーテルのようなエーテル、氷酢酸の
ような酸等で実施する。

二重結合に対する部分的水素添加には、触媒として例え
ばキノリン又はピリジンで、更には鉛で被毒された、種
々雑多の担体上のパラジウム塩又はパラジウム（リンド
ラ−触媒）を使用する。溶媒としてはアルコール又は炭
化水素を使用する。

エチニル化合物のビニル化合物への変換は、例えばジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドのような有機金属化合物
の外位添加及び次の加水分解によって実施することがで
きる。溶媒としては例えばヘキサン、ドルオール、ＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル等のような炭化水素又はエーテル
が挙げられる。

８α−尿素酵導体の相応するチオンへの変換はオキシ塩
化燐と反応させ、欠いでキサントゲン酸カリウムと反応
させることによシ実施する。

反応は低温で途中温度を高めてエーテルのような不活性
溶媒中で実施する。

塩を形成するには式Ｉの化合物を僅少量のメタノール又
は塩化メチレンに溶かし、これにメタノール中の所望の
酸の濃溶液を室温で加える。

すべての反応は一般にアルビン又は窒素のような保護ガ
ス雰囲気下に部分的に高めた圧力で実施する。出発化合
物は公知であるか又は公知方法で製造する。

実施例次に実施例に基づき本発明方法を詳述する。

例　　１無水ドルオール４ｄ１無水の、新らしく蒸留したヘキサ
メチルジシラデン（１，５５Ｌモル）及びｎ−ブチルリ
チウムｏ、ｓｓｍ／からヘキサン（１，１７Ｌモル）中
で０℃でリチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミ
ドの溶液を作る。

これに無水の新らしく蒸留したドルオール５０Ｍ中の３
−（２−ブロム−１−（５級−ブチルジメチルシリル）
−６−メチル−８α−エルビリニル）−１，１−ジエチ
ル−成木（１７１１モル）５３３ｍ９の浴液を加え、更
に１５分間攪拌する。

蒸留したテトラメチルエチレンジアミン０．８　ｄを添
加した後−９０℃に冷却し、３級−ブチルリチウム（６
，３ＷＬモル）４．５ゴを加え、２分間後攪拌し、生じ
た２−リチウム化合物を、無水の新らしく蒸留したドル
オール１０ｍに溶けたシフェニルニ硫化物（１０ｍモル
）　２．２　＆　、！＝−７０℃で反応させる。−７０
’Ｏで３０分間攪リすムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフィ処理する。収量は３−（１
−（３級−ブチルジメチルシリル）−６−）ｆルー２−
フェニルチオ−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチ
ル尿素５２３Ｉｎ９（理論値の７０％）である。この物
質をメタノール１０１１１１に浴かし、１４ｎ−苛性ソ
ーダ１ゴと室温で２０時間攪拌する。この混合物に水を
加え、水浴中で３０分間攪拌し、沈殿を吸引濾過する。

収量＝３４４Ｉｎ９（理論値の８２％）。メタノールか
ら再結晶することによって最終生成物２２９Ｉｎ９（全
収率５１％）が得られる。〔α〕、　−＋　２０’（ク
ロロホルム中０．５％）。

完全に類似の方法でジペンジルニ硫化物を使用すること
によって３−（２−ベンジルチオ−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素を製造した。

収率ニア３％。

〔α）、−−５５°Ｃ（クロロホルム中で０．５％）。

ジー（４−メトキシフェニル）−二硫化物を用いて、１
．１−ジエチル−５−（２−（４−メトキシフェニルチ
オ）−６−メチル−８α−エルコリニル）−尿素が得ら
れ、シー（４−ピリゾル）−二硫化物を用いて、１．１−ジ
エチル−６−（６−メチル−２−（４−ｅｖゾルチオ）
−８α−エルコリニル）−尿素が得られ、シー（３−フルオルフェニル）−二硫化物を用いて、１
．１−ジエチル−５−（２−（３−フルオルフェニルチ
オ）−６−メチル−８α−エルコ１７ニル）−尿素が得
られ、３−（２−ブロム−１−（５級−ブチルジメチルシリル
）　−９、１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エル
コリニル）−１，１−ジエチル−尿素及びシフェニルニ
硫化物から、３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル
−２−フェニルチ、ｔ−８α−エルイリニル）−１，１
−ジエチル−尿素が４６％の収率で得られる。

同じ出発材料を次の親電子化合物と反応させる：ジベンゾルニ硫化物は３−（２−ペンシルチオ−９，１
０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルビリニル）　
−１、１−１ｆｆ４ルー尿素（収率：５２％）を生じ、ジー（４−クロルフェニル）−二硫化物は、３−（２−
（４−クロルフェニルチオ）−９゜１０−ジデヒドロ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
−尿素を生じ、ジー（３−メチルフェニル）−二硫化物
は、３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−２２−
（メチルフェニルチオ）−８α−エルプリニル）−１，
１−ジエチル−尿素を生じ、ジー（４−シアノフェニル
）−二硫化物は、３−（２−（４−シアノフェニルチオ
）−９゜１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルビ
リニル）−１，１−ジエチル−尿素を生じ、シー（２−
ぎりジル）−二硫化物は、３−（９，１０−ジデヒドロ
−６−メチル−２−（２−ピリジルチオ）−８α−エル
テリニル）−１，１−ジエチル−尿素を生じ、シー（３−ニトロフェニル）−二硫化物は、３−（９，
１０−ジデヒドロ−６−メチル−２−（５−ニトロフェ
ニルチオ）−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル
−尿素を生シ、ジー（４−アミノフェニル）−二硫化物
は、３−（２−（４−アミノフェニルチオ）−９゜１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル）−１
，１−ジエチル−尿素ヲ生じ、３−（２−ブロム−１−
（５級−プチルジメチルシ’）ｋ）−６−メチル−８α
−エルビリニル）−１，１−ジエチル−チオ尿素及びジ
フェニルニ硫化物から、１．１−ジエチル−３−（６−
メチル−２−フェニルチオ−８α−エルコリニル）−チ
オ尿素、収率４５％、〔α〕ｏ−＋６０°（クロロホル
ム中０．５％）が生じ、シー（４−アミノカルボニルフ
ェニル）−二硫化物は、３−（２−（４−アミノカルボ
ニルフェニルチオ）−６−メチル−８α−エルビリニル
）−１，１−ジエチル−チオ尿素を生じ、ジ（４−フル
オルフェニル）−二硫化物は、１．１−ジエチル−５−
（２−（４−フルオルフェニルチオ）−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−チオ尿素を生じ、６−（２−ブロム−１−（６級−ブチルジメチルシリル
）−６−ｎ−ｆロビルー８α−エルｉ　ＩＪニル）−１
，１−ジエチル−尿素及びジフェニルニ硫化物から、１
，１−ジエチル−６−（２−フェニルチオ−６−ｎ−プ
ロピル−８α−エルデリニル）−尿素が生じ、ジベンジルニ硫化物は、３−（２−（ペンシルチオ）−
６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル尿素を生じ、ジー（４−ピリジル）−二硫化物は、１，１−ジエチル
−５−（６−ｎ−プロピル−２−（４−ピリジルチオ）
−８α−エル−ｆ　ＩＪ　＝　ル）−尿素を生じる。

例　　２３−〔６−メチル−２−エチニル−８α−エルゴリニル
〕−ｉ、ｉ−ゾエチル尿素７２ダをジメチルホルムアミ
ド２ＴＬｌ中で、トリエチルアミン２１ｒＬ１１沃化鋼
（１）１．５Ｉｎ９．２−ヨードチオフェン０００６９
ｄ及びパラジウム（０）−テトラキストリフェニルホス
フィン４．８ｍ９トアルザン下に８０°Ｃで２時間加温
する。蒸発後酢酸エステルにとシ、順次槽アンモニア溶
液及び飽和食塩水で洗浄する。酢酸エステル：エタノー
ル−１：１を用いシリカゾルを介してクロマトグラフィ
処理し、エタノール／ヘキサンから再結晶した後、融点
２５２〜２５６℃の６−〔６−メチル−２−（チェニル
−２−イルエチニル）−８α−エルプリニル〕−１、１
−シ：ｒ−ｆｋ尿素２６ｍ９が得られる。

同様にして次のものが得られる：６−〔６−メチル−２−（５−ピリジニルエチニル）−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、融点
：２２６〜２２９℃、〔α〕つ−＋　１２４．６°（ｃ
　−０，２１５、ピリジン）、６−（２−（４−メトキ
シフェニルエチニル）−６−メチル−８α−エルプリニ
ル〕−１，１−ジエチル−尿素、融点：２１０〜２１１
°Ｃ１〔α：］−＋１１Ｓ°（Ｃ−０，２：ピリジン）
。

例　　６６−〔２−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチル尿素２００ダをＤＭＦ４ｄ中でトリ
エチルアミン４ｍＡｌ、沃化鋼（Ｉ）４ｍ９、（テトラ
キストリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８ｍ９
及び４−シアノフェニルアセチル１１２〜とアルビン下
に８０〜９０℃で２時間加温する。蒸発後酢酸エステル
及び飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液に分け、有機相を飽
和食塩溶液で洗浄する。塩化メチレン：エタノール−１
０：１を用い、シリカゲルを介してクロマトグラフィ処
理した後、融点１５０〜１５１°Ｃの３−（２−（４−
シアノフェニルエチニル）−６−メチル−８α−エルゴ
リニルｍ１−１．１−ゾエチル尿索８７Ｉｎ９が得られ
る。〔α〕９−＋　１３９．５°（Ｃ−０，２；ピリジ
ン）。

同様にして次のものが得られる：３−（２−（３−メチルフェニルエチニル）−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、３−（２−（２−メチルフェニルエチニル）−６−メチ
ル−８α−エルプリニル：］−］１．１−ジエチル尿素３−（２−（４−クロルフェニルエチニル）−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素。

例　　４３−（２−（４−メトキシ７エネチル）−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素５０ｍｇ
にエタノール２０１１Ｌｌ中でスパーチル先端量のラネ
ー・ニッケル金加え、室温及び水素標準圧で１時間水素
添加する。触媒全濾別した後酢酸エステル／ヘキサンか
ら再結晶する。融点１４７〜１４９℃の３−（２−（４
−メトキシ７エネチル）−６−メチル−８α−エルテリ
ニル）−１，１−ジエチル尿素４０ｒｎ９が得られる。

〔α］、　−＋　４０ｇ″（Ｃ−０，２；ピリジン）。

例　　５３−（９，１０−ジデヒドロ−２−ブロム−６−メチル
−８α−エルビリニル）−１，１−ジエチル尿素１５０
ｍ９をジメチルホルムアミド２ＬＡ’中で沃化＠（１）
５ｍｇ、（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）　１５１Ｖ、）リエチルアミン４ｄ及びフェ
ニルアセチレン０．１２７ｍと９０°Ｃで６時間加温し
、シリカゾルを介して濾過した後再度沃化鋼（１）５／
”＆、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（
０）１５ダ及びフェニルアセチレン０．２７ｍ、！−９
０°Ｃで３時間加温し、濃縮し、塩化メチレン並びに飽
和重炭酸ナトリウム溶液に分け、有機相を飽和食塩浴液
で洗浄する。塩化メチレン：エタノール−１０：１を用
い、シリカゲルを介してクロマトグラフィ処理し、エタ
ノール／ヘキサンから再結晶した後、融点２２９〜２６
１”Ｃの３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−２
＝フェニル−エチニル−８α−エルコリニル）−１，１
−ジエチル尿素５０ｍ９が得られる。〔α〕。

−＋　１９５．８°（Ｃ−０，２３、ピリジン）。

例　　６オ尿素３−（６−メチル−２−フェニルエチニル−８α−エル
コリニル）　−１、１−シエチ＃尿素２００Ｉｎ９に塩
化メチレン１５ゴ中で一１２℃でオキシ塩化燐０．１３
７ｄ’ｔ−加える。このバッチを室温で１時間加温し、
この温度で１６時間攪拌する。塩化メチレンを除去した
後、エーテル下に攪拌し、吸引濾別し、ＫＯＨ薄片を介
して真空中で乾燥する。その後アセトニトリル１５ｍＪ
中のキサントゲン酸カリウム２４５Ｉｎ９の溶液を一１
０℃で加え、室温で２時間後攪拌する。蒸発後酢酸エス
テル／飽和炭酸水素ナトリウム浴液に分け、有機相を飽
和食塩溶液で洗浄する。

展開液としての塩化メチレン／エタノールｅｔず１９：
１で、次いで１０：１で２回、シリカゲルを介してクロ
マトグラフィ処理し、エタノール／ヘキサン／酢酸エス
テルから再結晶した（６υ 後、融点２１９〜２２０℃の３−〔６−メチル−２−フ
ェニルエチニル−８α−エルコリニルツー１，１−ジエ
チルチオ尿素６０ｍ９が得られる。

〔α〕っ一＋１９５．８°ＣＣ−０，２３：ビリジン）
。

同様にして次の化合物が得られる：３−〔６−メチル−２−７エネチルー８α−エルコリニ
ル）−１，１−ジエチルチオ尿素。

例　　７テ３−（６−メチル−２−フェニルエチニル−８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル尿素２００ｍ９ｔ、ヘキ
サン１０部、ピリジン２部及びメタノール１部からなる
溶媒混合物３３ｍＪ中の、パラジウム／炭酸バリウム（
１０％）１５０ダの、室温及び標準圧で予め水素添加し
た混合物に加え、曲線が急勾配で上昇するまで水素添加
する。触媒を吸引濾別した後濃縮し、酢酸エステル：エ
タノール−２：１を用いてシリカゲルを介してクロマト
グラフィ処理する。再結晶後、Ｚ及びＥ−化合物の混合
物として３−（６テーｉｆルー２−フェニルエｆニル−８α−エルプリニル
）−１，１−ジエチル尿素５ｏＩｎ９が得られる。

例　　８６−（６−メチル−２−７エネチニルー８α−エルビリ
ニル）−１，１−ジエチル尿素１６０りにアルゴン下に
無水ドルオール１！ＭＡｔ中で、ドルオール中の約１．
２モルのＤＩＢ届浴ｇ３．５ゴ全加える。室温で１０分
間攪拌した後８０℃で２時間加熱する。冷却後保護ガス
下に１ｎ塩酸水浴液を加え、１０分間攪拌し、アンモニ
ア溶液でアルカリ性に調整し、シリカゲルを介して吸引
濾別し、酢酸エステルで十分に後洗浄する。

有機相を乾燥し、濃縮し、酢酸エステル／ヘキサンから
再結晶する。３−（６−メチル−２−テＥ−フエネＦニルー８α−エルヒリニル）−１，１−ジ
エチル尿素８９グが得られる。〔α〕０−＋１２３°（
Ｃ−０，２：ピリジン）。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
級アルキル基を表わし、Ｙは硫黄原子、Ｓ−ＣＨ＿２−
基、Ｃ＿２Ｈ＿４−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ≡Ｃ
−基を表わし、Ｒ＾２は置換されていてもよい芳香族基
を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結合又はＣＣ
−二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結
合を表わす場合、１０−位の水素原子はα−位にあり、
またＸが酸素原子であり、Ｒ＾１がメチル基であり、Ｃ
＿９■Ｃ＿１＿０が単結合の場合、Ｙ−Ｒ＾２は−Ｃ＿
２Ｈ＿４−フェニル又は−Ｃ≡Ｃ−フェニルではない〕
で示される２−置換されたエルゴリン誘導体並びにその
酸付加塩。２、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−２−フェニ
ルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素、３−（２−ベンジルチオ−６−メチル−８ α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル −２−フェニルチオ−８α−エルゴリニル）−１，１−
ジエチル−尿素、３−（２−ベンジルチオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−
ジエチル−尿素、１，１−ジエチル−３−（６−メチル−２ −フェニルチオ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素、３−〔６−メチル−２−（チエニ−２−イルエチニル）−８α−エルゴリニル〕−１，１−ジエチ
ル−尿素、３−〔６−メチル−２−（３−ピリジニルエチニル）−８α−エルゴリニル〕−１，１−ジエチル
−尿素、３−〔２−（４−メトキシフェニルエチニル）−６−メチル−８α−エルゴリニル〕−１，１−ジ
エチル−尿素、３−〔２−（４−シアノフェニルエチニル）−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル〕−１，１−ジエチル−尿素、３−〔２−（４−メトキシフェネチル）− ６−メチル−８α−エルゴリニル〕−１，１−ジエチル
−尿素、３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル −２−フェニルエチニル−８α−エルゴリニル）−１，
１−ジエチル−尿素、３−〔６−メチル−２−フェニルエチニル −８α−エルゴリニル〕−１，１−ジエチルチオ−尿素
、３−（６−メチル−２−フェニルエテニル −８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、のいずれか１つである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
級アルキル基を表わし、Ｙは硫黄原子又はＳ−ＣＨ＿２
−基を表わし、Ｒ＾２は置換されていてもよい芳香族基
を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結合又はＣＣ
−二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結
合を表わす場合、１０位の水素原子はα−位にある〕で
示される２−置換されたエルゴリン誘導体並びにその酸
付加塩を製造する方法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中Ｘ及びＲ＾１は前記のものを表わし、Ｒ＾３は常
用の保護基を表わす〕で示される２−リチウムエルゴリ
ン誘導体を親電子性の硫黄化合物と反応させ、保護基を
脱離し、引続き場合によつては尿素をチオ尿素に変え及
び／又は酸で生理学的に許容可能の酸付加塩を形成する
ことを特徴とする、２−置換されたエルゴリン誘導体の
製法。４、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
級アルキル基を表わし、ＹはＣ＿２Ｈ＿４−基、−ＣＨ
＝ＣＨ−４又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｒ＾２は置換さ
れていてもよい芳香族基を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０
はＣＣ−単結合又はＣＣ−二重結合を表わし、Ｃ＿９■
Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合を表わす場合、１０位の水素
原子はα−位にあり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ＾１がメチル基であり、Ｃ＿９−
Ｃ＿１＿０が単結合の場合、Ｙ−Ｒ＾２は−Ｃ＿２Ｈ＿
４−フェニル又は−Ｃ＿≡Ｃ−フェニルではない〕で示
される２−置換されたエルゴリン誘導体並びにその酸付加塩を製造する方法において、一般式I
II： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ｒ＾１及びＸは前記のものを表わし、Ｚはハロゲ
ン原子又は−Ｃ≡ＣＨ基を表わす〕のエルゴリン誘導体
を、触媒及び塩基の存在で式：ハロゲン−Ｒ＾２又はＨ
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾２〔式中Ｒ＾２は前記のものを表わす〕
の化合物と反応させ、その際一方の反応成分はハロゲン
含有化合物であり、また所望の場合にはＣ≡Ｃ−結合を
部分的にか又は完全に水素添加し、引続き場合によつて
は尿素をチオ尿素に変え及び／又は酸で生理学的に許容
可能の酸付加塩を形成することを特徴とする、２−置換
されたエルゴリン誘導体の製法。５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒ＾１は低
級アルキル基を表わし、Ｙは硫黄原子、Ｓ−ＣＨ＿２−
基、Ｃ＿２Ｈ＿４−基、−Ｃ＿Ｈ＝Ｃ＿Ｈ−基又は−Ｃ
≡Ｃ−基を表わし、Ｒ＾２は置換されていてもよい芳香
族基を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０はＣＣ−単結合又は
ＣＣ−二重結合を表わし、Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０がＣＣ−
単結合を表わす場合、１０位の水素原子はα−位にあり
、またＸが酸素原子であり、Ｒ＾１がメチル基であり、
Ｃ＿９■Ｃ＿１０が単結合の場合、Ｙ−Ｒ＾２は−Ｃ＿
２Ｈ＿４−フェニル又は−Ｃ≡Ｃ−フェニルではない〕
で示される２−置換されたエルゴリン誘導体並びにその
酸付加塩を有効成分として含有する精神分裂病同型団の
精神病治療剤。