CS258490B2

CS258490B2 - Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production

Info

Publication number: CS258490B2
Application number: CS867155A
Authority: CS
Inventors: Andreas Huth; Gerhard Sauer; Helmut Wachtel
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1986-10-03
Publication date: 1988-08-16
Also published as: CS715586A2; JPS62174074A; DE3535930A1; US4826851A; EP0217735A2; EP0217735A3

Description

Vynález ее týká zpŮBobu výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu dále uvedeného obecného vzorce X, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I

(I) ve kterém

X	znamená atom kyslíku nebo atom síry,
B¹	znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y	znamená stom síry nebo skupinu S-CH?,
B²	znamená popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu,
Et	znamená stylovou skupinu a
^C9 ^C10	znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a jesltiže znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá alfa-konfiguraci.

jakéž i jejich farmáceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami.

Alkylovými skupinami se rozumí alkylové skupiny в až 6 atomy uhlíku, přičemž výhodné jsou alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metylová skupina, etylová skupina, isopropylová skupina, л-propylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina a terc.butylová skupina·

Aromatická skupina může být substituována v libovolné poloze a to jednou nebo několikrát alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinou.

Farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I, které se připravují postupem podlá vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromvodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fOBforitá kyselina nebo organické kyseliny, jako například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkendikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.

Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, асеtát, propionát, dekanoát, kaprуlát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propionát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, beta-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, metansulfonát, propansulfonát, naftalon-I-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.

Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou v poloze 2 substituovány, jako například ve srovnání s lisuridem nebo ter^iridem, jakož i ve srovnání s 1,1-diety1-3-(2-fenyletlny1-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močovinou a analogickým 2-fenetýl-derivátem, známými z evropské zveřejněné patentové přihlášky 160 842, se sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu, vyznačují centrální dopaminergní účinností.

Centrální blokádu dopaminových receptorů A je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametrx potlačení hypoteraie vyvolané podáním 5 mg/kg i.p. apomorfinu)· Samci myší (kmen NMRI) se předběžně ošetří podáním rázných dávek látky A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířet, popřípadě nosnou látkou. O 30 minut později se všem zvířetúm podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i.p. Po 60 minutách po podání látky A, popřípadě nosné látky (“ 30 minut po podání apomorfinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy.

Zatímco myši, kterým byla podána pouze nosná látka vykazují hypetermii, byl u zvířat ošetřených podáním látky A v závislosti na dávce potlačen účinek apomorfinu na pokles tělesné teploty· (A testovaná sloučenina).

Na základě těchto farmakologických zjištění se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu používat jako neuroleptika к léčení psychos schizofrenního typu.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se do polohy 1 deriváty 2-halogenergolinu zavede chránící skupina, potom se halogen v poloze 2 vymění lithiem a takto získaný derivát 2-lithiumergolinu obecného vzorce II

(II) ve kterém

X a R^l mají shora uvedený význam.

R³ znamená chránící skupinu a

Et znamená etylovou skupinu, se nechá reagovat β elektrofilní sloučeninou síry, načež se chránící skupina odštěpí, derivát močoviny se popřípadě převede na derivát thiomočoviny nebo/a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou.

Jako elektrofilní sloučeniny síry lze uvést výhodně organické disulfidy, jako například popřípadě jednou nebo několikrát substituované aromatické disulfidy, jako difenyldisulfidy a dibenzyldisulfidy nebo beteroaromatlcké disulfidy se shora uvedenými heteroaromatickými skupinami.

Elektrofilní substituce se provádí při nízkých teplotách, výhodně při teplotách mezi -100 °C až -50 °C v aprotickém rozpouštědle.

К této reakci lze použít reakční směs z předchozího reakčního stupně bez zpracování.

Jako aprotická rozpouštědla jsou vhodné ethery nebo uhlovodíky, jako například tetrahydrof uran, dioxan, dietylether, toluen, hexan apod.

Jako chránící skupina R³ je vhodná jakákoliv obvykle používaná chránící skupina, jako například асуlová skupina, arylsulfonylová skupina nebo silylová skupina, přičemž zvláště výhodnou je trialkylsilylová skupina, zejména terč.butyldimetylsilylová skupina.

Odštěpení chránící skupiny se provádí obvyklými metodami působením kyseliny, jako zředěné minerální kyseliny, trifluoroctové kyseliny nebo anorganických bází, jako hydroxidu draselného, hydroxidu sodného nebo fluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridu v inertních rozpouštědlech, například ve vodě, alkoholech, uhlovodících apod. při teplotě místnosti.

Převádění 8-alfa-močovinových derivátů na odpovídající thlony se provádí reakcí в oxychloridem forforečným a následující reakcí s xanthogenátem draselným· Reakce se provádí při nízkých teplotách s občasným zvýšením teploty v inertních rozpouštědlech, jako v etherech.

Za účelem tvorby farmaceuticky přijatelných solí se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství metanolu nebo metylenchloridu а к tomuto roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v metanolu při teplotě místnosti.

Všechny reakce se provádějí obecně pod atmosférou ochranného plynu, jako argonu nebo dusíku_t částečně za zvýšeného tlaku. Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se připravují o sobě . známými metodami.

Postup podle vynálezu blíže objasňují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad

1,1-diety1-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-močovina

Ze 4 ml bezvodého toluenu, 0,32 ml bezvodého, čerstvě destilovaného hexametyldisilazanu (1,5 mmol) a 0,85 ml n-butyllithia v hexanu (1,4 mmol) se při teplotě 0 °C připraví roztok lithium-bis-(trimetylsilyl)amidu. К tomuto roztoku se přidá roztok 533 mg 3-(2-brom-l-(terc.butyldimetylsilyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l,l-dietylmoČoviny (1 mmol) v 50 ml bezvodého, čerstvě destilovaného toluenu a reakční směs se míchá dalších 15 minut. Po přidání 0,8 ml destilovaného tetrametyletylendiaminu se reakční směs ochladí na -90 °C, přidá se 4,5 ml terc.butyllithia (6,3 mmol), reakční'směs se míchá další 2 minuty a vzniklý 2-lithiumderivát se nechá reagovat při teplotě -70 °C s 2,2 g (10 mmol) difenylsulfIdu rozpuštěného v 10 ml bezvodého, čerstvě předeštiloveného toluenu. Po 30 minutách míchání při teplotě -70 °C se přidá voda, toluenová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem.

Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se, zbytek se chromatografuje na silikagelu. Výtěžek činí 523 mg 3-(1-terč.butyldimetylsilyl)-6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergoliny1)-1,1-diety1močoviny (70 % teorie). Tato látka se rozpustí v 10 ml metanolu a tento roztok se míchá в 1 ml 14N roztoku hydroxidu draselného při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. X této směsi se přidá voda, směs se míchá 30 minut na ledové lázni a sraženina se odfiltruje.

Výtěžek 344 mg (82 % teorie). Překrystalováním z metanolu se získá 229 mg reakčního produktu (celkový výtěžek 51 %), £alfa]_D « +20 °C (0,5 % v chloroformu).

*

Zcela analogickým způsobem se za použiti dibenzyldisulfidu získá 3-(2-benzylthio-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina. Výtěžek 73 %.

[alfa]_D -55 ° (0,5 %, v choroformu).

Z 3-(2-brom-l-(terč.butyldimetylsilyl)-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmoČoviny a difenyldisulfidu se v 43% výtěžku získá 3-(9,10-didehydro-6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina. [alfa]_D « +226 ° (0,5 %, CHC1₃).

Z 3-(2-brom-l-(terč.butyldimetylsilyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l, 1-dietylthiomočoviny a difenyldisulfidu se připraví l,l-dietyl-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina. Výtěžek 45 %.

[alfa]_D · +60 ° (0,5 % v chloroformu).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1.

Způsob výroby nových
2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce (I) ve kterém

X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Y znamená stom síry nebo skupinu S-CH₂,

R znamená popřípadě alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu,

Et znamená etylovou skupinu a znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a jesltiže Cg- - znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá alfa-konfiguracl.

jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na deriváty 2-lithiumergolinu obecného vzorce II €

ve kterém (II)

X, R¹ aít mají «hora uvedený význam a znamená chránící skupinu* působí elektrofilní sloučeninou síry a chránící skupina se odštěpí* deriváty močoviny se popřípadě převedou na dériváty thiomočoviny nebo/a lískané sloučeniny se popřípadě převedou působením kyseliny na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami· . 2. Způsob podle bodu 1* vyznačující se tím, íe se jako výchozí látky poulíjí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX, za vzniku

1,l-dietyl-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-močoviny,
3-(2-benzylthio-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny *

3-(9,10-didehydro-6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-argolinyl)-1 *1-dietylmočoviny,

3-(2-benzylthio-9,10-didehydro-6-metyl~8-alfa-ergolinyÍ)-1,1-dietylmočoviny,

1,1-diety1-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-thiomočoviny·