CS258490B2 - Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production - Google Patents
Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258490B2 CS258490B2 CS867155A CS715586A CS258490B2 CS 258490 B2 CS258490 B2 CS 258490B2 CS 867155 A CS867155 A CS 867155A CS 715586 A CS715586 A CS 715586A CS 258490 B2 CS258490 B2 CS 258490B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- carbon
- methyl
- ergolinyl
- diethylurea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UOIZHIUEOVQYDV-XTQVGHSUSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-7-methyl-5-phenylsulfanyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=C(NC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)SC1=CC=CC=C1)C)CC UOIZHIUEOVQYDV-XTQVGHSUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N dibenzyl disulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1CSSCC1=CC=CC=C1 GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTQBGTFHAXXHKB-HTAPYJJXSA-N 3-[(6aR,9S)-5-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C=C3C=3C=CC=C(N1[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C JTQBGTFHAXXHKB-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 1
- IQUFVLWZIKXHHS-LRXVAGHRSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-5-bromo-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C IQUFVLWZIKXHHS-LRXVAGHRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Inorganic materials [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález ее týká zpŮBobu výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu dále uvedeného obecného vzorce X, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I
(I) ve kterém
| X | znamená atom kyslíku nebo atom síry, |
| B1 | znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, |
| Y | znamená stom síry nebo skupinu S-CH?, |
| B2 | znamená popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu, |
| Et | znamená stylovou skupinu a |
| C9 C10 | znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a jesltiže znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá alfa-konfiguraci. |
jakéž i jejich farmáceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami.
Alkylovými skupinami se rozumí alkylové skupiny в až 6 atomy uhlíku, přičemž výhodné jsou alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metylová skupina, etylová skupina, isopropylová skupina, л-propylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina a terc.butylová skupina·
Aromatická skupina může být substituována v libovolné poloze a to jednou nebo několikrát alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinou.
Farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I, které se připravují postupem podlá vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromvodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fOBforitá kyselina nebo organické kyseliny, jako například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkendikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, асеtát, propionát, dekanoát, kaprуlát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propionát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, beta-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, metansulfonát, propansulfonát, naftalon-I-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou v poloze 2 substituovány, jako například ve srovnání s lisuridem nebo ter^iridem, jakož i ve srovnání s 1,1-diety1-3-(2-fenyletlny1-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-močovinou a analogickým 2-fenetýl-derivátem, známými z evropské zveřejněné patentové přihlášky 160 842, se sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu, vyznačují centrální dopaminergní účinností.
Centrální blokádu dopaminových receptorů A je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametrx potlačení hypoteraie vyvolané podáním 5 mg/kg i.p. apomorfinu)· Samci myší (kmen NMRI) se předběžně ošetří podáním rázných dávek látky A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířet, popřípadě nosnou látkou. O 30 minut později se všem zvířetúm podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i.p. Po 60 minutách po podání látky A, popřípadě nosné látky (“ 30 minut po podání apomorfinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy.
Zatímco myši, kterým byla podána pouze nosná látka vykazují hypetermii, byl u zvířat ošetřených podáním látky A v závislosti na dávce potlačen účinek apomorfinu na pokles tělesné teploty· (A testovaná sloučenina).
Na základě těchto farmakologických zjištění se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu používat jako neuroleptika к léčení psychos schizofrenního typu.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se do polohy 1 deriváty 2-halogenergolinu zavede chránící skupina, potom se halogen v poloze 2 vymění lithiem a takto získaný derivát 2-lithiumergolinu obecného vzorce II
(II) ve kterém
X a Rl mají shora uvedený význam.
R3 znamená chránící skupinu a
Et znamená etylovou skupinu, se nechá reagovat β elektrofilní sloučeninou síry, načež se chránící skupina odštěpí, derivát močoviny se popřípadě převede na derivát thiomočoviny nebo/a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou.
Jako elektrofilní sloučeniny síry lze uvést výhodně organické disulfidy, jako například popřípadě jednou nebo několikrát substituované aromatické disulfidy, jako difenyldisulfidy a dibenzyldisulfidy nebo beteroaromatlcké disulfidy se shora uvedenými heteroaromatickými skupinami.
Elektrofilní substituce se provádí při nízkých teplotách, výhodně při teplotách mezi -100 °C až -50 °C v aprotickém rozpouštědle.
К této reakci lze použít reakční směs z předchozího reakčního stupně bez zpracování.
Jako aprotická rozpouštědla jsou vhodné ethery nebo uhlovodíky, jako například tetrahydrof uran, dioxan, dietylether, toluen, hexan apod.
Jako chránící skupina R3 je vhodná jakákoliv obvykle používaná chránící skupina, jako například асуlová skupina, arylsulfonylová skupina nebo silylová skupina, přičemž zvláště výhodnou je trialkylsilylová skupina, zejména terč.butyldimetylsilylová skupina.
Odštěpení chránící skupiny se provádí obvyklými metodami působením kyseliny, jako zředěné minerální kyseliny, trifluoroctové kyseliny nebo anorganických bází, jako hydroxidu draselného, hydroxidu sodného nebo fluoridu, jako tetrabutylamoniumfluoridu v inertních rozpouštědlech, například ve vodě, alkoholech, uhlovodících apod. při teplotě místnosti.
Převádění 8-alfa-močovinových derivátů na odpovídající thlony se provádí reakcí в oxychloridem forforečným a následující reakcí s xanthogenátem draselným· Reakce se provádí při nízkých teplotách s občasným zvýšením teploty v inertních rozpouštědlech, jako v etherech.
Za účelem tvorby farmaceuticky přijatelných solí se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství metanolu nebo metylenchloridu а к tomuto roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v metanolu při teplotě místnosti.
Všechny reakce se provádějí obecně pod atmosférou ochranného plynu, jako argonu nebo dusíkut částečně za zvýšeného tlaku. Výchozí sloučeniny jsou známé nebo se připravují o sobě . známými metodami.
Postup podle vynálezu blíže objasňují následující příklady. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad
1,1-diety1-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-močovina
Ze 4 ml bezvodého toluenu, 0,32 ml bezvodého, čerstvě destilovaného hexametyldisilazanu (1,5 mmol) a 0,85 ml n-butyllithia v hexanu (1,4 mmol) se při teplotě 0 °C připraví roztok lithium-bis-(trimetylsilyl)amidu. К tomuto roztoku se přidá roztok 533 mg 3-(2-brom-l-(terc.butyldimetylsilyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l,l-dietylmoČoviny (1 mmol) v 50 ml bezvodého, čerstvě destilovaného toluenu a reakční směs se míchá dalších 15 minut. Po přidání 0,8 ml destilovaného tetrametyletylendiaminu se reakční směs ochladí na -90 °C, přidá se 4,5 ml terc.butyllithia (6,3 mmol), reakční'směs se míchá další 2 minuty a vzniklý 2-lithiumderivát se nechá reagovat při teplotě -70 °C s 2,2 g (10 mmol) difenylsulfIdu rozpuštěného v 10 ml bezvodého, čerstvě předeštiloveného toluenu. Po 30 minutách míchání při teplotě -70 °C se přidá voda, toluenová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje metylenchloridem.
Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se, zbytek se chromatografuje na silikagelu. Výtěžek činí 523 mg 3-(1-terč.butyldimetylsilyl)-6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergoliny1)-1,1-diety1močoviny (70 % teorie). Tato látka se rozpustí v 10 ml metanolu a tento roztok se míchá в 1 ml 14N roztoku hydroxidu draselného při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. X této směsi se přidá voda, směs se míchá 30 minut na ledové lázni a sraženina se odfiltruje.
Výtěžek 344 mg (82 % teorie). Překrystalováním z metanolu se získá 229 mg reakčního produktu (celkový výtěžek 51 %), £alfa]D « +20 °C (0,5 % v chloroformu).
*
Zcela analogickým způsobem se za použiti dibenzyldisulfidu získá 3-(2-benzylthio-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina. Výtěžek 73 %.
[alfa]D -55 ° (0,5 %, v choroformu).
Z 3-(2-brom-l-(terč.butyldimetylsilyl)-9,10-didehydro-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmoČoviny a difenyldisulfidu se v 43% výtěžku získá 3-(9,10-didehydro-6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočovina. [alfa]D « +226 ° (0,5 %, CHC13).
Z 3-(2-brom-l-(terč.butyldimetylsilyl)-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-l, 1-dietylthiomočoviny a difenyldisulfidu se připraví l,l-dietyl-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-thiomočovina. Výtěžek 45 %.
[alfa]D · +60 ° (0,5 % v chloroformu).
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1.Způsob výroby nových
- 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce (I) ve kterémX znamená atom kyslíku nebo atom síry,R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Y znamená stom síry nebo skupinu S-CH2,R znamená popřípadě alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu,Et znamená etylovou skupinu a znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a jesltiže Cg- - znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, pak atom vodíku v poloze 10 zaujímá alfa-konfiguracl.jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na deriváty 2-lithiumergolinu obecného vzorce II €ve kterém (II)X, R1 aít mají «hora uvedený význam a znamená chránící skupinu* působí elektrofilní sloučeninou síry a chránící skupina se odštěpí* deriváty močoviny se popřípadě převedou na dériváty thiomočoviny nebo/a lískané sloučeniny se popřípadě převedou působením kyseliny na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami· . 2. Způsob podle bodu 1* vyznačující se tím, íe se jako výchozí látky poulíjí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX, za vzniku1,l-dietyl-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-močoviny,
- 3-(2-benzylthio-6-metyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-dietylmočoviny *3-(9,10-didehydro-6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-argolinyl)-1 *1-dietylmočoviny,3-(2-benzylthio-9,10-didehydro-6-metyl~8-alfa-ergolinyÍ)-1,1-dietylmočoviny,1,1-diety1-3-(6-metyl-2-fenylthio-8-alfa-ergolinyl)-thiomočoviny·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS872684A CS258497B2 (cs) | 1985-10-04 | 1987-04-15 | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535930 DE3535930A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Neue 2-substituierte ergolinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS715586A2 CS715586A2 (en) | 1987-12-17 |
| CS258490B2 true CS258490B2 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=6283086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS867155A CS258490B2 (en) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826851A (cs) |
| EP (1) | EP0217735A3 (cs) |
| JP (1) | JPS62174074A (cs) |
| CS (1) | CS258490B2 (cs) |
| DE (1) | DE3535930A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| DE3824659A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-02-08 | Schering Ag | 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5252335A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| US5229129A (en) * | 1989-07-12 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3251846A (en) * | 1966-05-17 | G-dimethyosoergolenyl-b | ||
| US3029243A (en) * | 1960-06-20 | 1962-04-10 | Miles Lab | Preparation of dihydroagroclavine from a mixture of agroclavine and elymoclavine |
| DK140596B (da) * | 1971-05-19 | 1979-10-08 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater. |
| CH573936A5 (cs) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| DE3413659A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535930 patent/DE3535930A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-03 CS CS867155A patent/CS258490B2/cs unknown
- 1986-10-03 EP EP86730152A patent/EP0217735A3/de not_active Withdrawn
- 1986-10-03 JP JP61234692A patent/JPS62174074A/ja active Pending
- 1986-10-06 US US06/915,356 patent/US4826851A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0217735A2 (de) | 1987-04-08 |
| CS715586A2 (en) | 1987-12-17 |
| DE3535930A1 (de) | 1987-04-09 |
| JPS62174074A (ja) | 1987-07-30 |
| US4826851A (en) | 1989-05-02 |
| EP0217735A3 (en) | 1989-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| PL124704B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-methylergoline | |
| US4847262A (en) | 2-substituted ergolines having neuroleptic and antidepressant activities | |
| CS259893B2 (en) | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CS258490B2 (en) | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production | |
| US3968111A (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| EP0220129B1 (de) | 12- und 13-substituierte Ergolinderivate | |
| US4740509A (en) | 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension | |
| CA1289947C (en) | 1-alkyl ergolinylthiourea derivatives, process for the preparation thereof, as well as their use as medicinal agents | |
| CS259898B2 (en) | Method of ergoline's new 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CS247100B2 (en) | Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| CS258497B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu | |
| IE41475B1 (en) | Improvements in or relating to ergolene derivatives | |
| HUT58093A (en) | Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same |