JPS62161795A - 薬物として活性なホスフイノ−炭化水素−５１１１族金属錯体、これらの錯体を含有する抗腫瘍組成物、及び該化合物又は抗腫瘍組成物の製造方法 - Google Patents

薬物として活性なホスフイノ−炭化水素−５１１１族金属錯体、これらの錯体を含有する抗腫瘍組成物、及び該化合物又は抗腫瘍組成物の製造方法

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JPS62161795A
JPS62161795A JP61252843A JP25284386A JPS62161795A JP S62161795 A JPS62161795 A JP S62161795A JP 61252843 A JP61252843 A JP 61252843A JP 25284386 A JP25284386 A JP 25284386A JP S62161795 A JPS62161795 A JP S62161795A
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クラース・テインマー
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ジヨン・エバーハード・シユリツグ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 褒製辺Ｊ−１ 本発明は、Ｉ１１！瘍細胞生長抑制作用を有する、新規
なビス［ビス（ジフェニルホスフィノ）炭化水素１及び
ビス［ジフェニルホスフィ７ノフエニルフルシノ）炭化
水素」−■族金属化合物、かかる化合物のＩＩＩｆｉ瘍
細胞生艮抑制量を含有する新規製薬組成物、及びｙｆ１
瘍細胞に冒された宿主動物に対して腫瘍生長抑制量のか
かる化合物を投与することによって、かかる化合物に対
して感応する腫瘍細胞を処理するための方法に関する。
■族遷移金属錯体、特にノ７ミノニ塩化白金、及び数種
の癌、すなわち、車丸及び卵巣癌の治療に対するその使
用は、下記の文献に記されているニーＭ、Ｊ、クリーア
及［／Ｐ、Ｃ，ハイデス、′生物学的系における金属イ
オン”、第１１巻、Ｈ，シーデル編、マーセルデツカ−
、ニューヨーク（１９８０）、１〜６２真、及び −８，ハギギ及びＣ，Ａ、マツフォーリフ工、レビュー
　オブ　インオルがニック　ケミストリー（Ｒｅｖ、Ｉ
ｎｏｒＨ，Ｃｂｅｕ＋、＋）３．　２９１−３５１（１
９８１）。
さらに、金属−７ミン錯体に関連するシス−ノアミノ塩
化白金に対して一層の研究が行なわれている。該化合物
は、マウスにおけるいくつかの抗腫瘍試験系において活
性を示すことがなく又は活性白金化合物と比較して低下
した活性を示すにすぎない。
非窒素配位子系の金属錯体は、後記のホスフィノ−炭化
水素−ＩＢ族金属錯体を除けば、はとんど研究されてお
らず、且つそれらの何れもが顕著な抗Ｍｍ活性を示して
いない［Ｓ、ハギギ及びＣ，Ａ。
マツフォーリフ工、レビュー　オブ　インオルガニック
　ケミストリー、±、２１９〜３５１（１９８１）］。
癌の治療のための新しい化学療法剤に対する強い要望が
なお存在している。
そのような化学療法剤は、ある種の腫瘍に対して＾い活
性を示すか、又はさらに広い腫瘍のスペクトルに対して
活性を示さねばならない。さらに、そのような化合物は
現存する抗Ｊｌ！ｌ瘍化学療法剤に対する１性の発現を
押えることが可能であることもまた重要である。
ここに式！の薬学的に活性な化合物が見出されたが、 式中で： Ｄ＋及ＶＤ２は、共に燐であるか、又はり、が燐であり
且つＤ２が砒素であり； Δは（Ｃ１１２）２、（Ｃ１１２）、ｌ又はシス−ＣＩ
ｌ＝Ｃ１ｌであり；×１及びＸ２（共に存在している場
合には）は、ハロデ／又はニドラドであり、あるいはＸ
、とｘ２が共同してペルオキソを表わし； Ｙ（存在している場合には）は、ハロｒン、硝酸、過塩
素酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はテトラハロデ
／鉄（ｌｉｔ）酸の各イオンであり；１１は０．１又は
２であり； ＨはＦｅ（ｕ　）、Ｆｅ（ＩＩＩ　）、Ｃｏ（ＩＩ　）
、ｌ１ｂ（１）、Ｒｈ（ｉｌｌ　）、Ｉｒ（１）、Ｉｒ
（ｍ　）、Ｎｉ（１）又は）’ｄ（ｉｆ　）である。
窒素を含まない該金属錯体は大きな抗１ＩＩ１４ｔｈ活
性を表わす、それらは２３８８９２８球白血病及び８１
６黒色腫に対してＩＩ異的に良好な効果を示す。
８１′６黒色腫に対する商い活性は特に顕著である。
大番号の化合物が陽イオン原性であり且つ相当する陽イ
オン原性アミ／−白金錯体は抗Ｍ瘍活性を示さないこと
が知られていることから、ここに認められた活性は特に
驚くべきことである。
この点に関しては、以下の文献を参照することがで外る
。ネルノンら、ツヤ−ナル　オブ　ケミカル　ソサエテ
ィー、ドルトン　トランス（Ｊ。
Ｃｂｅｅ、Ｓ　ｏｃ、　＊　Ｄ　ａｌｔｏｎ　　’Ｉ’
　ｒａｎｓ、）、１’／７Ｂ（１９７５）は、ビス［シ
ス−１，２−ビス（ノフェニルホスフイ／）エチレン１
ジクロロ鉄（Ｕ）及びビス［シス−１，２〜ビス（ノフ
ェニルホスフイノ）エチレン」ノクロロ鉄（＋１１）テ
トラクロロ鉄酸塩（１１）を開示している。サツコー二
ら、インオルガニック　ケミスト　リ　−（Ｉ　　ｎｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　２　０　、、　３４２３（１９
８１）は、上記の鉄（ｕ）ｆｆｉ体のＸ線結晶構造を開
示している。ナヤツトら、ツヤ−ナル　オブ　ケミカル
ソサエティー、５５０４（１９６１）は、ビス（１，２
−ビス（ジフェニルホスフィ／）エタン］ブロモコバル
）（ｎ）プロミドを開示している。サツシら、〃ズ　ヒ
ム　イタリー（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、　Ｉ　ｔａｌ、）
、９３．６８’７（１９６３）は、いくつかのビス［１
゜２−ビス（ノフエニルホスフイ／）エタン１コバルト
（Ｉｆ）錯体（特に、臭化物、沃化物、過塩素酸塩、硝
酸塩）及びビス１１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン１ニツケル（ＩＩ）二過塩索１’ｌ！塩を開示
し′（いる。シュミットら、ゼット　ナツアホルシュ。
（Ｚ、ＮａＬｕｒイｏＳｃｂ、）名　０二監、　１００
８（１９６５）は、ビス１１．２−ビス（ジフェニルホ
スフィ／）エタン］クロロコバルト（ＩＩ）クロリドを
開示している。サツシら、ジャーナル　オブ　ケミカル
　ソサエティー、３２７４（１９６４）は、ビス［１，
２−ビス（ノフェニルホスフイノ）エタン１０ジ・ンム
（１）クロリド及びその過硫酸塩とテトラフェニルはう
酸塩類似体を開示している。アー／ルドら、ケミカル　
フインツクス　レター（Ｃｂｅ！ｎ、　Ｐ　ｈｙｓ、Ｌ
　ｅｔ　Ｌ、　）−し這、５４［１（１９７３）は、ビ
ス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィ／）エタン１ノ
クロロロノツム（ＩＩＩ）クロリドを開示している。ヒ
ーバーら、ケミカル　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂ　ｃｒ
、　）　９９．２６０７（１９６６）は、ビス［１，２
−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン１イリジウム（
１）りＵリドを開ｉＪ＜　シている。サツシＣ）、ジャ
ーナル　オブ　ケミカルソサエティー、ケミカル　コミ
ュニケーション（ＣＩ＋ｅａ＋、Ｃｏａｏｏ、）５８９
　（１９６６）は、いくつかのビス［１，２−ビス（ジ
フェニルホスフィ／）エタン１イリノウム（１）錯体（
塩化物、臭化物、沃化物、過塩素酸塩）及びビス［１，
２−ビス（ジフェニルホスフィ／）エタン１ベルオキソ
イリジウム（ｌ［［）過塩素酸塩を開示している。この
最後の化合物は、Ｇ。
ルージアスら、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソナエナ
イー、ドルトン　トランス、２３ｉ　：４１　（１９７
４）によって一層詳細に記されている。チャツトら、ツ
ヤ−ナル　オブ　ケミカル　ソサエティー、２５３７（
１９６２）は、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン】ニッケル（ＩＩ）二硝酸ｔＡＡ及びビス
［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン１パラ
ジウム（ｎ）ノブロミドを開示している。７エルサムら
、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサエティー、４５８
７（１９６４）は、ビス１１．２−ビス（りフェニルホ
スフィノ）エタン１パラジウム（ＩＩ）二過塩素酸塩な
開示している。ウェストランド、ジャーナル　オブ　ケ
ミカル　ソサエティーＡ、：（０６０（１９６５）は、
いくつかのビス１１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン１パラジウム（１１）錯体（塩化物、臭化物、
沃化物、過塩素酸塩）を開示している。ストフックら、
ツヤ−ナル　オブ　メディカル　ケミストリー（Ｊ８Ｍ
ｃｄ、Ｃｂｅａｎ、）町、４１４　（１５）　６６）は
、製薬組成物の活性成分の大部分を調製するための出発
材料として用いられる１、２−ビス（ジフェニルホスフ
ィ７）エタンに則する細胞毒性及び従属する発明の処理
のノｊ法を開示している。
」二記の文献の何れもが、本発明のｇＪｌ桑、１１　ｔ
？、物又は治療方法を開示又は示唆してはいない。
ヒル、ノヨンノン及びミラベリのヨーロッパ特許顧ｔｔ
Ｓ０１５１０４６−号（１９８５年１月３１日出願）は
、［アルファーオメガ−ビス（二置換ホスフィノ）−炭
化水素］二金（１）、二金（’ｌ１ｌ）、二銀（１）及
び二銅（１）誘導体を使用する、腫瘍を治療するための
抗腫瘍製薬組成物及び化合物を開示している。
さらに、バーナースープライス、ミラベリ、ツヨンノン
及びサドラーは、ヨーロッパ特許願第０１６４９７０号
（１９８５年５月３１１」出願）において、ビス［ビス
（ジフェニルホスフィ／）炭化水素−５［ビス１ビス（
ジフェニルホスフィ／）炭化水素１−及びビス巨ジフェ
ニルホスフィ／−ノエチルホスフイノ）炭化水素１、金
（１）、銀（＋）又は銅（１）錯体あるいはトリス−１
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンに銅（１）錯体を
含有する製薬組成物を開示している。
しかしながら、これらの文献中には、■族金属錯体、あ
るいはそれらが細胞毒性又はその他の医薬的作用を表わ
すということについての開示又は示唆は存在しない。
一般式！内に入る全化合物が人手＋＋Ｊ’　ｎではな〜
１゜たとえば、化合物ｌＮ１ｃｌ（ノホス＞ｔｌ”ｃ＋
″″は合成することができないＩＲ，モラツシ及びＡ、
ディ、インオルガニック　ヒム　アクタ（Ｉ　ｎｏｒｇ
ａｎｉｃＣｈｉｍ、Ａｃｔｕ）６　、　：（１４（１９
７２＞１照１゜配位化学の熟練者には公知の理由によっ
て、−１くつかの組合わせは存在しないということもま
た明らか一〇あり、たとえば金属がＰｄ（１１）であり
陰イオンがＣＩ−であるときは、４−配位が存在し且つ
Ｘ、及びｘ２は存在しない、陰イオンがＢ「−であると
きは、ＩＸ及びＩＹは存在することができ（５−配位）
、陰イオンが１−であるときは、２ｘは存在しＹは存在
せず（６配位）、陰イオンがＣＩＯ，−であるときはＸ
は存在せず、二つのＹが存在する（４配位）、シかしな
がら、この分野の専門家には叉現性は明白であろう。
引用−吸 か（して本発明は特に式ｌ の化合物を提供するものであって、式中でＤｌ及びＤ２
は共に燐であるか又はＤｌが燐であり且つ０２が砒素で
あり； ＾は（Ｃ１１ａ）ｚ又はシス−ＣＩｌ＝Ｃ１１あるいは
（Ｃ１１□）、であり；ｘｌ及びｘ２は（共に存在して
いる場合には）ハロゲノ又はニドラドであり、あるいは
Ｘ、及びｘ２は共同してペルオキソであり； Ｙは（存在している場合には）ハロゲン、硝酸、過塩素
酸、トリフ１レオロメタンスルホン酸又はテトラハロｒ
ノ鉄（Ｉｆｆ）酸の各イオンであり；ｎは０．１又は２
であり； Ｈは１：ｅ（■）、Ｆｃ（，１１１）、Ｃｏ（ＩＩ　）
、Ｒｂ（ｌ　）、Ｒｈ（ＩＩＩ　）、Ｉｒ（１）、ｌｒ
（１１１）、Ｎｉ（１１）又はＩ’ｄ（ｎ）であり；但
しＭがＦｅ（１１）であるときは、Ｄ、及びり、は共に
燐であり、Ａはシス−ＣＨ＝ＣＨであり、Ｘｌ及びｘ２
は共にハロゲンであり且つｎは０であることを要し、ま
たＭがＦｅ（ｌ［）であるときは、Ｄ、及びＤ２は共に
燐であり、Ａはシス−ＣＨ＝　ＣＩであり、Ｘｌ及びＸ
２は共にハロゲノであり且つＹはテトラハロデフ鉄酸塩
（ｌｉｔ）であることを要し、またさらにＭがＣｏ（ｕ
）であるときは、ＤＩ及びＤ２は共に燐であるか又はＤ
ｌが燐であり且つＤ２が砒素であり、Ａは（ＣＨ２）２
又はシス−ＣＨ＝　ＣＨであり、Ｘｌはハロ又はニドラ
ドであり、ｎは１であり且つＹはハＶゲン、４１’ｆ　
ｆｉ　ａｔ、過塩Ｒ塩又はトリフルオロメタンスルホン
酸塩であるか、あるいはｎは２であり且つＹは過塩素酸
塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩であることを魁
し、ルつさらにＭがＲ１＋（１）又はＩ　ｒ（１）であ
るときは、Ｄｌ及びＤ２は共に燐であり、Ａは（ＣＩ２
ｈ又はシス−ＣＨ＝　ＣＩＩであり、ｎは１であり且つ
Ｙは塩化物、硝酸塩、過塩素酸塩又はト１Ｊフルオロ酢
酸塩であるか又はＸ、はブロモ又は沃化物であり且つ口
はＯであることを要し；またさらにＭがＲｂ（１１１）
又はＩｒ（Ｉｌｌ）であるときは、１）１及Ｖ　Ｄ　ｚ
は共に燐であるかＸはり、が燐であり且つ１）２が砒素
であり、Δ１．ｔ　（ＣＨ２）２又１ｊ：　シＸ　−Ｃ
Ｉ：ｌ　＝　Ｃ１１Ｔ　Ｊ＞　Ｑ、ｘ、＆ｖｘ２は共に
ハロデ／であるか又はＸｌとＸ２が共同してペルオキソ
を表わし、ｎは１であり且つＹはハロゲン化物、硝酸塩
、過塩素酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩である
ことを要し；且つさらにＭがＮ　ｉ（［）であるときは
、Ｄ、とＤ２は共に燐であるか又はＤｌが燐であり且つ
Ｄ２が砒素て舎あり、Ａは（ＣＨ＊ｈ又はシＸ−ＣＨ＝
ｅＨｔ’あＱ、ｘｌはブロモ又はヨードであり、１１は
１であり且つＹは臭化物、沃化物、硝酸塩、過塩素酸塩
又はトリフルオロメタンスルホン酸塩であるか、あるい
はｎ１土２であり且つＹは硝酸塩、過塩素酸塩又はトリ
フルオロメタンスルホン酸塩であることを要し；またさ
らにＭがＰｄ（ＩＮ）であるととは、Ｉ）ＩとＤ２は」
（に燐であるか又はり、が燐であり且つＤ２が砒素であ
り、Ａは（ＣＨ２）２又はンスーＣＨ＝ＣＩ（であり、
Ｘ、とｘ２は共にヨードであり且つｎは０であるか、又
はＸ、がブロモであり、１は１であり且つＹｌ、を晃化
物、硝酸塩、過塩素酸塩又はトリフルオロメタンスルホ
ン酸塩であるか、あるいはｎは２であり且つＹは塩化物
、硝ｌ１１！塩、過塩素酸塩又は）１７フルオロメタン
スルホン酸塩であることを劫する。
１．ｒｅの式の活性化合物は公知であるか又はこの分野
の専門家には自明の方法によって！！！遣することがで
きる。特に別のことわりない限りは、これらの化合物の
製造のために必要な出発材料は商業的な源泉から人゛卜
することができる。１，２−ビス（ノフェニルホスフイ
ノ）エタンはｄｉｐｂｏｓと記し、１−ノブエールホス
フィ／−２−フフエニルアルシノエタンはａｒｐｂｏｓ
と記し且つシス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィ／
）エチレンはｄｐｐｅｎと記す。
鉄（ＩＩ）錯体を合成するためには、２モル当量のｄ　
１）１３　Ｃ１１をエタ／−ル中で１モル当量の鉄（」
１）ハロゲン化物と還流１１４度までの加熱トに反応さ
せる。
鉄（ＩＩ）錯体はエタノールとアセトンの混合物中で１
モル当皿のｄｐｐｃｎと１モル当量の鉄（ｌｉｔ）ハロ
ゲン化物を°ｌＯ°Ｃにおい−Ｃ反応させることにより
合成ｒることがでさる。
コバルト（ＩＩ）錯体を収得するためには、望ましい共
有結合した無成原子団又と陰イオンＹを与えるよう１こ
選んだ２モル＠量の適当な配位子を１モル当量の適当な
コバルト（■）塩と反応させる。この反応は還流温度の
エタノール中（ＸとＹが共にハロゲン化物）又１よ室温
のアセトン中（たとえばＸとＹが共に硝酸塩であり且つ
Ｙが２過塩素酸塩）で行なう。
ロジウム（１）錯体を調製するためには、この分野の専
門家によれば種々の方法が可能であり、たとえば、先ず
シス、シス−１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（
Ｉ）アセチル７セトナート出発材料を、（シス、シス−
１，５−シクロオクタノエン）クロロロジウムＣＩ）二
量体、７セチルアセトン及び水酸化カリウムから、ジエ
チルエーテル中で一゛ｌＯ℃から室温までの温度におい
て合威し、次いで１モル当量のその生ｊ＆物を１モル当
世の７０％過塩素酸と２モル当量の適当な配位子（グイ
ホスまたはｃｌｐｐｅｎ　）と共にテトラヒドロ７ラン
中で沸点において反応させることによって、Ｙ−ｈｅ過
塩素酸塩である錯体を取得することができる。ＹｆＪｔ
）リフルオａ＃酸塩であるロジウム（Ｉｎ体は、１モル
当量の（シス、シス−１，５−シクロオクタノエン）ク
ロロロジウム（１）二量体と２モル当量の１７フルオロ
酢酸銀のアセトン中における反応、及び生成した塩化銀
の除去後の、２モル当量の適当な配位子（ｄｉｐｈｏｓ
またはｄｐｐｅｎ　）との反応によって製造することが
できる。
ロジウム（１）及びイリジウム（１１）錯体を収得する
ｒこめには、１モル当量の０ジウム（ｌｉｔ）又はパラ
ジウム（ｌ■）ハロゲン化物をエタノール中で還流温度
において２モル当量の適当な配位子と反応させればよい
が、この反応は、Ｘ、、Ｘ、及びＹが何しも同一のハロ
ゲン化物である化合物を与え、それは、たとえば、エタ
ノールと水の混合物中に溶解したのち過剰の過塩素酸ナ
トリウムで処理することによって、ｘｌとＸ２が共にハ
ロゲン化物であり且つＹが過塩素Ｎｌ塩である錯体に松
換することができる。
パラジウム（１）錯体は、この分野の専門家には公知の
方法によって、たとえば、４モル当量の適当な配位子（
ｄｉｐ＋＋ｏｓ又はｄＩＩｐｅｎ）と１モル当量の（シ
ス、シス−１，５−シクロオクタノエン）りａロイロジ
ウムＮ）二量体をベンゼン中で還流温度において反応さ
せることにより調製することができるが、かくしてえ得
たＹが塩化物である化合物は、たとえば、メタノール中
に溶解し且つ過剰の過塩素酸ナトリウムによって沈殿さ
せることにより、その類似体に転化させることができる
。
イリジウム（１）及びロジウム（１）錯体は、ジクロロ
メタン中の室温における空気−酸素との反応によって、
Ｘ、十Ｘ、がペルオキソである金属（１）類似体に容易
に転化させることができる。
ニッケル（ｉｌｌ錯体を収得するためには、２モル当量
の過当な配位−ｒ−を１モル当量の適当なニッケル（１
１）塩と反応させるが、この反応はメタ／−ルと水の混
合物中で沸とうγ＋、Ａ度において（ＸとＹがクロａ以
外のハロゲン又はＹが２硝酸塩）又はアセトン中で室温
において（Ｙが２過塩素酸塩）行なわれる。
Ｙが塩化物であるパラジウム（１１）錯体は、ベンゼン
中で還流温度におけるビス−（７セトニトリル）ジクロ
ロパラジウム（１）の１モル当量の適当な配位ｆとの反
応と、その後のジメチルホルムアミド中８０℃において
の第二の当量の配位子との反応によって調製することが
できる。この化合物は、たとえば、エタ〉−ルと水の混
合物中に溶解したのち、過剰の看過塩素酸を用いて沈殿
させることによって、Ｙｈｔ過塩素酸塩である類似体に
、あるいはエタノールと水の混合物中に溶解したのち、
その／８ａｔ−過剰の沃化ナトリウムの水溶液に室温で
加えることによってＸ　＋　＋　Ｘ　２が沃化物である
類Ｖ、体に転化させることができる。
さらに本発明は効果的なＩＤＦ嶋細胞生艮抑制量の活性
成分と不活性な製剤的に許容できる担体又は希釈剤から
成る製薬組成物に関するものであって、詠組成物は活性
成分に対して敏感な動物の腫瘍細胞の生艮を抑制するた
めに有用であり、且つ該活性成分は上記の式の化合物で
ある。
越−！ＳＬ市内細胞東１ 金ｈｇ錯体の細胞毒活性を、β１６−ＦＩＯネズミの黒
色腫細胞及びＨＣ’ｌ’−１１６ｔ：　）の結腸％１ｉ
Ｊｌｔｌ胞を用いて、試験管内て゛評価した。）３１６
−１・７、細胞系列を、２＋ｏＭのＬ−グルタミン、２
゜０６１１ＩＭのピルビン酸ナトリウム、インシュリン
（０，２６単位／　ｔＪ　）、ペニシリン／ストレプト
マイシン（それぞれ、１００単位／　＋ｏＡ及び１００
μｇ／ｍβ）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（０，６％ギブコ
）及び１０％ウシの胎児血清（ハイクロン）で富化（、
たアールの塩（ギブコ）によるイーグルの最小必須培地
（ＭＥＭ）中の培養物中に保ツタ。１Ｉｃｉ’−１１６
細胞は、２ｍＭのし一グルタミン、０．１２ｍＭのし一
セリン、（）、１°／ｍＭのアスパラギン、１．５＋ａ
Ｍのピルビン酸ナトリウム、ＭＥＭ必須アミノ酸（０，
６７％イブコ）、ＭＥＭビタミン（０、６％、ギブコ）
、メウシの胎児血清（１０％、ハイクロン）及びペニシ
リン／ストレプトマイシン（それぞれ、１００単位／−
と１００μＨ／−）で補充したコツコイの５Ａ培地（′
＆性した、ギプコ）中で増殖させた。＋１１１１細胞系
列を５％Ｃ０２／”ＩＬ衡空気面湿度堵禿器中で３７℃
において培養した。
対数的に増殖した細胞を温和トリプシン処理によって収
穫し、９６穴のミクロ滴定プレート（コスタ−）の各穴
に４０００４１１胞を加えた６滴定ブレー）を５％Ｃ０
２中で３°／”Ｃにおいて終夜培養して、プレートへの
細胞の付着をｎｆ能とした０次いで細胞を金）ｔｇ錯体
又はシスプラチンで処理して７２時開培養した。プレー
ト巻進にして振ることによって培地、薬剤及びはがれた
細胞を取り出した。燐ＰＩｌ塩緩衝した食塩水中のホル
マ１７”／（１０％）を加えて細胞を１０分間固定した
。固定物を取り出し、プレートを風乾し、０．００７５
％のクリスタルバイオレットにより１５分間染色毛、２
回洗浄したのち、風乾した。染色物を０．２−の０．１
Ｍ　　Ａｃ０１１／ＥｔＯＨ（１：１　）で■」溶化し
て、グイナテツクＭ　Ｒ６００ミクｏ滴定プレートリー
ダーを用いて光学密度を測定した。吸光値の縄形回帰分
析によってＩ　Ｃ５０値を計算した。
いくつかの化合物の試験管内細胞毒性試験の結果を第１
人中に示す。
米 多ズミの１ＬｌｌＬ級μ」Ｌ［る活性 全金属錯体を１）　３８　Ｂネズミ白血病に則する抗腫
瘍活性について試験した。Ｌ１２１０ネズミ白血病及び
シスプラチンに対して耐性の１．１２１０ネｒミ白血病
の亜系列（Ｉ、１２１０：１）ｌ）Ｉ’）ニ対する抗腫
瘍活性についても選択した化合物を試験した。体重２０
ｇのｅ　ｉ）　ｌ”　、マウスを、使用する試験系列に
応じて、Ｐ　３８８白血病、Ｌ　１２１０白血病又は１
２１０：Ｉ）ＤＰ白血病の１０６の服水細胞で、腹腔内
に接種した。全試験系統において腫瘍接種の翌日に薬剤
の投怪を開始した。錯体を腹腔内注射によって種々の用
量水準で投４した。各用量水準に対して４〜６匹のマウ
スのグループを用い、それを１Ｈ目にのみ錯体で処理し
。１０匹の食塩水路＃！Ｊ！対照マウスのグループを各
実験において接Ｍした。各実験において陽ダ１．刈照と
してシスプラチン処理したグループを接種した。処ＪＪ
！萌及び５Ｈ目と６Ｈ目にマウスの体重をＪ’す、毒性
の尺度として平均体重変化を用いた。動物を毎日死亡率
について観察し、実験を３０１」後に終了させた。
桑ｎす処理したグループの≠均生存時間の食塩処理対照
グループの１１Ｌ均生存時間に対する比の１０（）倍て
゛ある、ｉ’　／　Ｃ％に基づいて抗腫瘍活性を決定し
た。食塩水処理したマウスは通常はＰ３８８白血病にお
いては９１」、Ｌ　１２１０及びり、　１２１０　／　
ｌ）　Ｄ　ｌ−’白血病においては°１日の平均生存期
間を有している。錯体は≧１２５のｒ７０％を与えるな
らば、活性であるとみなされる。
第２表及び２ａ表はネズミの白血病に対する抗１）Ｔｌ
腸活性に対する化合物の評価の妾約である。各化合物に
討して達成される最向’Ｉ’　／　Ｃ％及びその効果を
！７見る月頃を衷ｌＪＣする。
＼、 ＼、 ′＼、 ＼１、 ８１６１　　　　　に　　　る いくつかの金属錯体を、さらにＢＩ３黒色腫に対する抗
腫瘍活性について評価した。１グループ当り１０匹のＢ
ＤＦ、マウスに、ＢＩ６黒色腫の１０パーセント（重量
１容量）プフイ５１を腹腔内に接種した。接種の翌日に
金属鎖体による腹腔自処理を開始して、全部で７日間に
わたって毎日継続した。試験下の各化合物に対して４乃
至５の用量を試験した。各実験において食塩水処理対照
グループとシスプラチン処理グループにも接種した。
マウスの生存状態を毎日観察して６０日間実験を続けた
１食塩処理対照マウスは２０〜２６日の平均寿命を示し
た。薬剤処理マウスの平均寿命の対照マウスの平均寿命
に対する比（Ｔ／Ｃ％）を抗腫活性の尺度として用いた
。≧１２５のＴ／Ｃ％を与えるときは、錯体は活性とみ
なす。
金属錯体の試験の結果を第３表中に要約するが、この表
中には各錯体によって達成される最高Ｔ／Ｃ％及びその
効果を与える用量が示されている。
慕ｎ舅− 試験゛管内細胞毒性試験に対しては、薬剤をその溶解性
に応じて、０．９％のＮａＣｌ溶液中に溶解又は懸濁さ
せた。場合によっては、水中の５％デキストロース又は
０．９％ＮａＣ１中の１０％ＤＭＳＯを用いた。化合物
を最低量のツウイーン８０の添加と共に、水中に溶解又
は懸濁させることによって、生体内処理のために調整し
た。
−化合＠　−−−−−−；ｃ％−−−１）−、−−１，
１，−、−Ａ　　−ｍ−−−都−Ｘ２−′ｌ”Ｎ０３（
１２９１）　　　　　　１〕　　　　　（（二　）Ｉ、
）２　　　　　−−　　　　　−−１’ＮＯ，’（Ｏｆ
ｉ　　　　　２　　　　Ｐ　　　Ｉ）（’、二ｌ−１ハ
、−−−−’ｌ’ＮＯ，’（１６１０１〕　　　　　Ｉ
Ｊ　　　　　　（（：、ｌイ、）・　　　　　−一一一
’ｌ’Ｎ□：（４３１２１’　　　　ｌ’　　　　ｆ／
Ｚ＋−１，１，−−−−′ｌ″Ｎ□：（４＝１　　　　
　１：（ｔ］　　　　　１ノ　　　　（ｔニドＬ）、　
　　　　−−−−１’Ｎ０３４’／　　　　　４　　　
１）　　　　ｌ’　　　（（：ｌｌ、ｌ、　　　ｊ鵠０
．、−−ＴＮＯ：（５４５Ｐ　　　　　）Ｊ　　　　　
（Ｃト１２）、　　　　　−−−−’ｌ’　Ｎ　Ｏコ（
５５１５１’　　　　　Ｐ　　　　（ＣＨ、Ｌ　　　　
（二１（ユ１′ｌ″Ｎ０３５８　　　　　１６　　　　
　　Ｐ　　　　　　Ｉ）　　　　　（ＣＩ４＝）２　　
　−−　　　　−−ａ　腹腔的投与、ｑｄｌ−９、ｍＨ
／　ｋＨ／注射における川すｂ　斜線で分けた数値は別
々の試験におけるデータか示す。
第１３表 ｊ　　（川　　）（ＩＩ（ｌ　）　　１５０／　１２６
’ゝ）　　　：（，２ＣＩ　　　　　１ａｄ（ＩＩ）　
　　２０２／ｉ　！′１１　　　　１２１　　　　　（
：Ｄｌ、　　　Ｈ１＋（１）　　　　１．’（１１ｆ５
２　　　　　（二ＩＯ＋　　　　Ｒｄ（Ｉｆ　）　　　
　２　（１４６（ｌｌ　　　　　Ｃ１（）、　　　　Ｉ
ｒ・（１１１５０２＋ＩＪ　　　　　Ｎ（）ｔ　　　　
Ｃｏ（Ｉｔ）　　　１７１　　　　　　　　　２　（１
２ＮＯｚ　　　　Ｎ１（ＩＩ）　　　１８　：（：（０
１Ｃ１（’）、　　　Ｒｈ（Ｉｌｌ）　　　１７１　　
　　　　　　　３０２　　　　　　（′、！０　＋　　
　　Ｃｏ（！Ｉ　）　　　　　１　５　（ン　　　　　
　　　　　　　２（）犬／４ｆｉ 以ドの実施例は本発明の組成物中の化合物の化学的な製
造方法を例証するものであるが、これらは本発明の化量
を制限するものとみなすべきではない。すべての反応を
乾燥窒素の雰囲気下に行なりた。１，２−ビス（ビフェ
ニルホスフィノ）エタンはｄｉｐｈｏｓ、　　１−ジフ
ェニルホスフィノ−２−ノ７二二ルフルシ／エタンはａ
ｒｐｈｏｓとして、またシス−１，２−ビス（ジフェニ
ルホスフィ／）エチレンはｄｐｐｅｎと記す。
１１リー ビス［シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィ／）エ
チレン］：）クロロ鉄（ＩＩ）、構造式表中の式３０ｍ
１のエタ／−ル中の無水塩化鉄（ＩＩ）（０，２５３６
ｇ、２ミリモル）の熱（７０℃）濾過溶液を６（３＋ｎ
ｌのエタ／−ル中のｄｅ’ｐｐｅｎ（１、５８４ｇ＋　
４ミリモル）の沸ＩＩｉ溶液に加えた。生じる懸濁液を
沸騰７Ｍ度で１ｖＩ間攪拌した。室温まで冷却したのち
、生成物を炉別し、エタノールとエーテルで洗浄し、５
０℃で真空乾燥した。
収量　　　　：１．７４ｇの黄色固体（９５，１重量％
） 融点　　　　：２７５〜２７８℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ６７，９２１１４，７９Ｃ１７，７２分析値
：Ｃ６Ｂ、００　　＋１４．９９　Ｃｌ　７．７１に１
升ム ビス［シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
チレン１ノクロロ鉄（［）テトラクロロ鉄酸塩（１）、
構造式表中の式２０ １５ｍ１のメタ／−ル中の塩化鉄（１■）（０，４８６
６ｇ、３ミリモル）の溶液を１５ｍ１のアセチンと１５
ｍ１のメタノールの混合物中のｄｅｐｐｅｎ（１，４８
５ｇｔ　３７５　ミリモル）の溶液に７０℃において加
えた。生じた緑色の懸濁液を７０“Ｃで１時間攪拌した
のち、室温に冷ｊｄｌ　した。終夜放ｆ＆　Ｌ−たのち
、生成物を１ｐ別し、メタノール、ベンゼン及びエーテ
ルで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。
収ｆＡ：　１　、５６ビの緑色固体（９３，４重量％） 融、！、！３：：　２００〜２０２℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ５５，８９１１３，９４Ｃｊｌ　１９．０５
分析値：Ｃ５６，７９１１４，２３Ｃｊｌ　１８．８６
：ｕｑ ビス［１，２−ビス（りフェニルホスフィノ）エタン１
ブロモコバルト（■）臭化物、構造式表中の式１４ １０＋１のメタノール中の臭化コバルト（■）・６水和
物（１，２ｇ、：（，６７３ミリモル）を５０１のメタ
ノール中のｄｉｐｈｏｓ（：（ｇ、　７　、５３７６ミ
リモル）の懸濁液〔加えた。生じる暗褐緑色の懸濁液を
室温で１時間攪拌し、次いで沸騰温度で０．５時間攪件
した。はとんど透明な溶液を濾過したのち蒸発させた。
残留物を含水エーテル（１：３　）から再結晶したのち
、６０℃で真空乾燥した。
収量　　　　：２．６　ｓｇの暗緑色固体（７１，６重
量％） 融点　　　　：１２０〜１２５℃ 分析（重量％）： 計算値（＋２　ＥｔＯＨ）：Ｃ６０，７２＋１５，４２
　　Ｃ１１４，４４ 分析値：Ｃ６０，８９＋１５．２９　Ｃ１１４，１７犬
１ｊ〔（ ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィ／）エタン１
ニトラトコバル）（ＩＩ）硝酸塩、構造式表中の式４ ２０ｍ１のアセトン中の硝酸コバル）（１１）・６水和
物（０，５１８ｇ、２ミリモル）を４０鉛１のアセトン
中のｄｉｐｂｏｓ（１、９９ｇｔ　５ミリモル）の懸濁
液に攪拌しながら１５分間で滴下した。生じた透明な褐
色溶液を室温で１時間攪拌したのち、２０１に濃縮した
。約１００ｍ１のエーテルを加え、生成する褐色の沈澱
を炉別し、エーテルで洗浄した。生成物をアセトンから
再結晶、して、６０℃で乾燥した。
収量　　　　：１．２１ｇの暗褐色固体（６２，１重量
％） 融点　　　　：１３８〜１４０℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ６３，１６Ｈ４，９６Ｎ２，８３０１０．５
３分析値：Ｃ６３，４２Ｈ５，４６Ｎ２．５６０１０．
６５火１Ｊ［１ ビス［１，２−ビス（ノフェニルホスフイノ）エタン１
コバル）（［）二連塩素酸塩、構造式表中の式１６ 過塩素酸コバルト（■）・６水和物（１，５ｇ、４゜１
ミリモル）の４０１の７七トン中の溶液を８０ｍ１の７
セトン中のｄｉｐｈｏｓ（４、１ｇｅ　１０　、３ミリ
モル）の懸濁液に対して攪拌しながら１５分で滴下した
。
生じた黄色の懸濁液を室温で１．５時間攪件した。
次いで生成物を炉別し、アセトンで洗ったのち、１００
℃で真空乾燥した６ 収＋ｉ：　４　、２５　ｇの黄色固体（９８，４重量％
） 融点　　　　：２３５　・〜２４０℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ５９，２１Ｈ４，５６Ｃ１６，７３分析値：
Ｃ５９，３１１１４，６７Ｃｊｌ、６．５６火ＩＬ虹 ビス［１−ジフェニルホスフィノ−２−ノフエニルアル
シ／エタン］コパル）（ＩＩ）二連塩素酸塩、構造式表
中の式２１ 上記の生成物は実施例５の生成物と同様にして過塩素酸
コバルト（■）・６水和物（０，７３２ｇ＊２ミリモル
）とｄｉｐｈｏｓ（１，７７ｇ、　４ミリモル）から調
製した。
収ｉ　　　　　：０．５３ｇの黄色固体’（２３，２重
量％） 融点　　　　：±２２５°Ｃ（什解） 分析（重量％）： 計算値（＋〇、５　Ｈ２０）：Ｃ５４，２３１１４，２
９Ｃ１６，１６ 分析値：Ｃ５４，１９Ｈ４，２６Ｃ１６，１３火１ｊ〔
し ビス１１．２−ビス（ノフェニルホスフイノ）エタンｊ
ロノウム（Ｎ・トリフルオロメタンスルホン酸塩、構造
式表中の式９ １５１のアセトン中のトリフルオ口メタンスルホン酸銀
（１１）（１，０２ビ、３．９７ミリモル）の溶液を１
０ｍ１のアセトン中の（シス、シス−１，５−シクロオ
クタジエン）クロロロジウム（１）二量体（（）。
９８５６ｇ、２ミリモル）の懸濁液に攪拌しながら１０
分間で滴下した。暗所で２時間攪拌したのち、生じた塩
化銀（１）を炉別し、７セトンで洗浄した。
次いでｄｉｐｈｏｓ（３、５８ｇ、　９ミリモル）を１
５ｍ１のア七トンを用いて炉液に加え、室温で１時間攪
拌したのち、容量を１５ｍ１に低下させた。６０ｍ１の
エーテルを滴下し、生じた懸濁液を＋３°Ｃで終夜貯蔵
した。生成物を炉別し、エーテルで洗浄したのち、真空
乾燥した。
収量　　　　：３，９６ｇの黄色固体（９５重量％）融
点　　　　：２２５〜２３０℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ６０，６９Ｈ４，５８Ｓ３．Ｈ６Ｆ５，４４
　ｐＨ，８３分析値：Ｃ６０，４９Ｈ４，７３Ｓ２，９
３　Ｆ５．３Ｌ　ＰＩＯ，９９九Ｉ卸８ ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィ／）エタン１
０ノツム（Ｉ）過塩素酸塩、構造式表中の式９（ｌｌｆ
ｌｌのエーテル中の（シス、シス−１，５−シクロオク
タジエン）クロロロジウム（１）二量体（８゜２ｇ、１
６．２７ミリモル）の懸濁液に対して３．：３５ｍ１の
７セチルアセトン（３，２５５ｇ、３２．５５ミリモル
）を加えた。冷却することなしに室温となるまで攪拌を
続けたのち、室温でさらに４時間攪拌した。次いで２５
ｍ１の水と２００輪１のベンゼンを加えた。有機層の後
処理は８．４ｇの黄色固体（８３，３重量％）＝（シス
、シスー１．５−シクロオクタジエン）アセチルアセト
ナトロジウム（１）を与えた。１５ｍ１のテトラヒドロ
７ラン中の上記のようにして調製した（シス、シス−１
，５−シクロオクタノエン）アセチルアセトナトロジウ
ム（１）（０，６２６ｇ、２．０２ミリモル）と７０％
過塩素酸（０，２８７１１，２ミリモル）の溶液に対し
て、１０ｍ１のテトラヒドロ７ランを用いてｄｉｐｈｏ
ｓ（１，６７１？１４．２ミリモル）を加えた。生じた
懸濁液を室温で０．５時間攪件したのち、沸騰温度で２
時間攪拌した。冷却後に容量を１０拍１に低下させ、−
２０℃で終夜放置したのち、生成物を炉別し、エーテル
で洗浄し、ジクロロメタン／テトラヒドロフランから再
結晶し、５０℃で真空乾燥した。
収＋ｉ　　　　：１．６８ｇの！黄色固体（８４重量％
）融点　　　　：２８２℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ６２，５１１１４，８１Ｃ１３，５５０６，
４１分析値：Ｃ６２，４３）１４．８３　Ｃ１３，５７
０８，２２害］ｌ舛」− ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン１
ノクロロロノウノ、（■）塩化物、構造式表中の式１７ ６５ｍ１のエタノール中の塩化ロジウム（１１）・６水
和物の沸騰溶液にＤｉｐｔ＋ｏｓ（３，０１６ｇ、７．
５７５６ミリモル）を攪拌しながら１５分かけて少しず
つ加えた。生じた褐色の懸濁液を次いで沸ｊ潴温度で：
（時間攪拌した。はとんど透明な溶液を次いで活性炭素
で処理したのち熱ｔＰ遇し、容置を１５ｍ１に低下させ
、エーテルを徐々に加え、次いで十：（℃に冷却すると
生成物を与えた。これを炉別し、エーテルで洗い、真空
乾燥した。
収量　　　　：１．３７ｇの黄色固体（４４，９重量％
） 融点　　　　：２６’５〜２７０℃ 分析（１１Ｘ量％）： 計算値：Ｃ６０，８８Ｈ５，７７Ｃ１９，３００４，２
０分析値：Ｃ６０，８４Ｈ５，８８Ｃｌ　９．０６０３
］８に庭勇１１− ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィ７）エタン１
ノクロロロノウム（ＩＩＮ過塩素酸塩、構造式表中の式
１５ ５＋ｎｌの水中の過塩素酸す）　ｌ）ツム・水和物（１
゜０７Ｈ＋７．５９７ミリモル）を５（ｌ　ｍ　ｌのエ
タ／−ルと２５ｍ１の水の混合物中の実施例≦３の生成
物（１゜５２７ｇ、１．５１９４ミリモル）の沸騰溶液
に攪拌しなから１（）分間でγ西下した。生じた懸濁液
を終夜５℃に保ち、生成物を炉別し、エタノールと水と
で洗い、ジクロロメタン／テトラヒドロ７ランから再結
晶したのち、９０　’Ｃ″ｃ真空乾燥した。
収量　　　　：１．Ｏｇの黄色固体（６１，７重量％）
分析（重量％）： 計算値：Ｃ５８，３６Ｈ４，４９Ｃ１９，９５分析値：
Ｃ５８，１５Ｈ５，１３Ｃ１９，７５火１１殊ユ」− ビス［１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルアル
シフ１ジクロロロジウム（ＩＩＩ）塩化物１、構造式表
中の式２３ 上記の生成物は、沸騰温度における１５時間の攪拌を必
要とする以外は実施例９に挙げた生成物におけると同様
にしてａｒｐｂｏｓ（３、３２ｇｔ　７　、５ミリモル
）と塩化ロジウム（ｌｉｔ）・３水和物（０，７９ｇ。
；）、θミリモル）から調製した。
収ｆｉｔ　　　　　：　２　、７　ｇノ黄色固体（８２
，３重量％）融点　　　　：２６５〜２７０℃（分解）
分析（ｍ蛍％）： 計算値（＋１．５Ｈ□Ｏ）：Ｃ５５，７１Ｈ４，５９Ｃ
１９，４９ 分析値：Ｃ５５，６７Ｈ４，５４Ｃ１９，０４実ＪＬ［ ビス［１−ジフェニルホスフィノ−２−）７エニルアル
シ／エタン１ジクロロロノウム（ＩＩ）過塩素酸塩、構
造式表中の式１８ ５信１の水中の過塩素酸ナトリウム・水和物（０゜７ｇ
、５ミリモル）を１００ｍ１のエタノール中の実施例１
１の生成物（１，０ｇ、０．９１４ミリモル）の沸騰溶
液に攪拌と共に１０分間で滴下した。生じた懸濁液を＋
５℃で終夜保ったのち、生成物を枦別し、水で十分に洗
い、次いでエタノールとエーテルで洗い、真空乾燥した
。
収量　　　　：０，７２ｇの暗黄色固体（６７，９重量
％） 融点　　　　：＞３１０℃（分解） 分析（重量％）： 計算値（＋　Ｉ　Ｈ２０）：Ｃ５３，１１Ｈ４，２９Ｃ
１９，０４０Ｂ、８０ 分析値：Ｃ５２，９０Ｈ４，４２Ｃ１８，５７０６，４
２に凰贋−ｉ　３ ビス１１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］
イリノウム（１）過塩素酸塩、構造式表中の式１３ １０ｍ１のベンゼン中の（シス、シス−１，５−シクロ
オクタノエン）クロロイリノウム（１）二量体（０，５
Ｏｆ５ｇ、０．７５４ミリモル）の溶液にｄｉｐｈｏｓ
（１，２６ｇ、３．１６ミリモル）を加えた。生じた懸
Ｗ：ＪＫ！Ｌを沸騰温度で３時間攪件した。室温まで冷
却したのち、懸濁液を終夜＋６℃に保った０次いで橙色
固体を枦別し、ベンゼンで洗ったのち、；（Ｏｍｌのエ
タノール中に溶解した。過塩素酸ナトリウム・水和物（
０，９６，，６，８：（８ミリモル）を加え、生じた懸
濁液を室温で３時間攪拌したのち、−２１１”Ｃで終夜
保った。生成物を枦別し、エタノールと水で洗い、ジク
ロロメタン／エーテルで再結晶したのち、１００℃で真
空乾燥した。
収量　　　　：ｉ、ｉ　２ｇの橙色固体（６８，７重量
％） 融点　　　　：２１５〜２２０℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ５７，３７Ｈ４，４１ＣＪ　３，２６０５．
８８分析値：Ｃ５７，５０Ｈ４，７３ＣＡ：（，２８０
６，０９Ｘ１漬り一（ ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン１
ベルオキソイリノウム（１）過塩素酸塩、構造式表中の
式２２ ２５論ｌのジクロロメタン中の実施例１３に記した生成
物（２，４４ｇ、２．２４６８ミリモル）の溶液を空気
中で激しく１時間攪拌した。次いで７５１のエタノール
を加え、生成した溶液を徐々に１０ｍ１まで蒸発させた
。沈澱生成物を枦別し、エタノールで洗ったのち、８０
℃で乾燥した。
収量　　　　：１，９．の淡橙色固体（７５，７重量％
） 融点　　　　＝２３０〜２；）５℃（分解）分析（重量
％）： 計算値：Ｃ５５，７３Ｈ４，２９ＣＮ　３．１７０８，
５フＰ　１１．０８ 測定値：Ｃ５５，７９Ｈ４，４６ＣＡ　３．１８０Ｂ、
）１４ＰＩ０．９フ に１涯１５ ビス１１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］
ニッケル（ＩＮ・二硝酸塩、構造式表中の式５０ｍ１の
エタノール中の硝酸ニッケル（ＩＩ）・６水和物（１，
４５Ｆｌｙ４．９９ミリモル）の溶液にｄｉｐｂｏｓ（
４，０ｇ＋１０．０５ミリモル）を加えた。生成した懸
濁液を室温で１時間攪拌したのち、沸騰温度で０５５時
間攪拌た。次いで沸騰している懸濁液中に水を大部分の
固体が溶解するまで加え、溶液を熱い間に枦遇したのち
、−２０℃に冷却した。
沈澱した生成物を炉別し、エタノールで洗い、含水エタ
／−ルから２回再結晶したのち、９０℃で真空乾燥した
。
収ｉ　　　　　：１．Ｏｇの橙色固体（２０，５重量％
） 融点　　　　：２１７〜２３０℃ 分析（重置％）： 計算値：Ｃ６：（，７６Ｈ４，９１Ｎ２．９１測定値：
Ｃ６３，３３Ｈ５，０３Ｎ２．７９犬１目生１」− ビス［１，２−ビス（ノフェニルホスフイノ）エタン１
ニツケル（１１）過塩素酸塩、構造式表中の式２０ｍ１
のアセトン中の過塩素酸ニッケル（１１）・６水和物（
０，７３１＆ｔ２ミリモル）の溶液を４（１ミリの７七
トン中のｄｉｐｂｏｓ（１、６３３ｇ、　４　、１ミリ
モル）の懸濁液に１０分間で攪拌と共に滴下した。
生じた懸濁液を室温で３．５時間攪拌した。生成物を炉
別し、アセトンで洗ったのち、ｌ（空乾燥した。
収量　　　　：１．８７ｇの黄色固体（８８，６重量％
） 融、（す（二２４８　℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ５９，２：３　Ｈ４，５９Ｃｆｆ１　Ｂ、７
３分析値：Ｃ５９，２２Ｈ４，７４Ｃ１［ｉ、４７大施
例１７ ビス（１，２−ビス（ノアエニルホスフイ／）エタン１
パラジウム（ＩＮツクロリド、構造式表中の式２ ２５ｍ１のベンゼン中のビス（アセトニトリル）ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）（１，１７ｇ＋４．５１ミリモル
）及びｄｉｐｈｏｓ（１，８３ｇ＋４，６ミリモル）の
懸濁液を沸騰温度で３時間攪拌した。冷却後、懸濁液を
蒸発させ、残渣をツメチルホルムアミド／エーテルから
再結晶した。次いでこれを８０℃においてジメチルホル
ムアミドに溶解し、ｄｉｐｈｏｓ（１，６３ｇ、４．０
９５　ミ１７モル）を加えた。室温で１時間攪拌後、エ
ーテルを加え、沈澱物を炉別し、エーテルで洗浄し、ジ
メチルホルムアミドから再結晶した。
収量　　　　：２．０６ｇの白色固体（４７重量％）融
点　　　　：２８３〜３００℃ 分析（重量％）： 計算値：Ｃ６４，０６Ｈ４，９６Ｃｊ！　７．２７分析
値：ＣＢ３．７　　Ｈ５，ＯＣｌ　６，９１禾ＪＬＩＷ
１」− ビス［１，２−ビス（シ７二二ルホスフイノ）エタン１
シヨートパラジウム（ＩＩ）、構造式表中の式２０ｍ１
の水の混合物中の沃化す）　１７ウム（７，４９５ｇ、
５０ミリモル）の溶液に攪拌と共に２５１のエタノール
と５論１の水の混合物の上記実施例１７の生成物（ｉ、
ａ６ｇ、１．！５ミリモル）の溶液を１０分間で滴下し
た。生じたｍ濁液を室温で１時間攪拌し、次いで生成物
を炉別し、水で洗ったのち、３００ｍ１の水／エタノー
ル（１：１）中で煮沸し、冷却後に、懸濁液を３℃で終
夜保ち、生成物を炉別し、水、エタノール及びエーテル
で洗浄後、１００℃で真空乾燥した。
収量　　　　：１．２２ｇの淡黄色固体（７０，５重量
％） 融人′！、　　　　　　　　　：２８１．５　〜２　８
　４．５　　℃ブｒ析（重量％）： 計算値：Ｃ５３，９７Ｈ４ｊ５１２１，９５分析値：Ｃ
５３，：１２　Ｈ４，２１１２１，２９’ＡＪ且上ｌ ビス１１．２−ビス（ノフェニルホスフイ／）エタン１
パラジウム（■）・二連塩素酸塩、構造式表中の式１２ ２５＋ｎｌの水中の過塩素酸（１，４４ｇ、１０ミリモ
ル）の溶液に２０ｍ１のエタノールと５ｔ０１の水の混
合物中の＋ｉ＋ｆ記実施例１７の化合物（（）、９７ｇ
、１ミリモル）の浴液を攪拌と共に１０号間で加えた。
生じたｊシ濁欣を室温で２時間攪拌した。生成物を炉別
し、水で洗浄したのち、１００″ｃ’ｃ’Ｊ：Ｌ空乾燥
した。
収＋ｉ　　　　　：０．８３ｇの白色固体（７５事量％
）融、つ：　　　　　：３２８〜３３３℃（分解）分析
（重量％）： 計算値（＋Ｉ　Ｈ，Ｏ）：Ｃ５５，７５Ｈ４，４７Ｃ１
６，３３ 分析値：Ｃ５５，５Ｈ４，７Ｃ１６，３実Ｊ［例−？−
９＝ ビス［１，２−ビス（ノフェニルホスフイノ）エタン１
パラクウム（ｎ）二硝酸塩、構造式表中の式ＦｚＩｌｌ
の水中の硝酸カリウム（１，２６ｇ、２．５９ミリモル
）の溶液を１５ｍ１の温水中の前記実施例１７の生成物
（１，２ｇ、１．２３ミリモル）の溶液に約２分間で滴
下した。生じた懸濁液を室温で２時間攪拌した。生成物
を炉別し、水洗したのち、１００　”Ｃで真空乾燥した
。
収量　　　　：０，７５ｔｒの白色固体（５９，５重量
％） 融、５：ｊ　　　　　：　２７０〜２８０℃（分解）分
析（重量％）： 計算値：Ｃ６０，８０８４，６８Ｎ２，７３０９．３５
分析値：Ｃ８０，５６Ｈ４，５７Ｎｊ、４７０９．１１
差！Ｘ１ｉｆＬ２１ ビス１１．２−ビス（ノフェニルホスフイノ）エタン１
ブロモパラジウム（ＩＩ）臭化物、構造式表中の式７ ５０ｍ１のエタノール中の塩化パラジフム（ＩＩ）（０
，４５ｓ＝、２．り　６６ミリモル）と共にｄｉｐｌ＋
ｏｓ（２。
０ｇ、５．（１２５ミリモル）をＭ流下に１０分間煮沸
した。生成した溶液を冷却したのち、過剰の央化す）　
＋７ウム水溶液中に攪拌と共に１５号間で滴下した。生
じた懸濁液を室温で１時間攪件したのち、生成物を炉別
し、水洗し、含水エタノールから再結晶したのち、真空
乾燥した。
収量　　　　：１，３０ｇのきわめて淡色の黄色固体（
４８，２重量％） 融ノ；／ｌ　　”’　　　：約２４０℃（分解）分析（
重量％）： 計算値：Ｃ５８，２６Ｈ４，６１Ｂｒ１４．９１００．
７５分析値：Ｃ５８，：１２　Ｈ４，７５Ｂｒ１４．６
’１及（鮭ん見 ビスｌシス−１，２−ビス（ノフェニルホスフイ７）エ
チレン」パラジウム（１ｆ）二塩化物、構造式表中の弐
〇 ５０慎１のエタノール中の塩化パラジウム（Ｉｔ）（０
，３５４６，，２ミリモル）と共にｄｐｐｅｎ（１、５
８４ｇｅ４ミリモル）を還流下に煮沸した。生成した、
はとんど透明な溶液をｔ濾過し、全量を１５ｍ１に低ｔ
。
させた。この溶液を一２０℃で終＆放置し、結晶化した
生成物を炉別し、エタ／−ルとエーテルで洗浄後、９０
℃で真空乾燥した。
収量　　　　：０．６５ｇのクリーム色固体（：）二（
。
７重量％） 融点　　　　：＞　３２０“Ｃ（分解）分析（重量％）
： 計算値（＋　２　Ｈ２０）：Ｃ６２，０７Ｈ４，７ＢＣ
ｊ！７．０５ 分析値：Ｃ８２，４３Ｈ４，７３Ｃｊ！　７．０５犬Ｕ 試験管内細胞毒性□の試験のために、これらの化合物を
、そ上らの溶解性に応じで、０．９％のＮａＣ１溶液中
に溶解又は懸濁させた。場合によっては、水中の５％デ
テストロース又は０．９％ＮａＣｌ中の１（）％Ｄ　Ｍ
　Ｓ　Ｏを用いた。生体内処理のためには１、これらの
化合物を、最低量のツイーン８０の添加と共に、水中に
溶解又はｊ？濁させた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＤ＿１＝Ｄ＿２燐又はＤ＿１＝燐、Ｄ＿２＝砒素
    ；Ａ＝（ＣＨ＿２）＿２、（ＣＨ＿２）＿３又はシス−
    ＣＨ＝ＣＨ；Ｘ＿１＝Ｘ＿２（共に存在しているときは
    ）＝ハロゲン又はニトラトあるいはＸ＿１＋Ｘ＿２＝ペ
    ルオキソ； Ｙ（存在しているときは）＝ハロゲン、硝酸、過塩素酸
    、トリフルオロメタンスルホン酸 またはテトラハロゲノ鉄（III）酸イオン ｎ＝０、１又は２； Ｍ＝Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III）、Ｃｏ（II）、Ｒｈ（ I
    ）、Ｒｈ（III）、Ｉｒ（ I ）、Ｉｒ（III）、Ｎｉ（
    II）又はＰｄ（II）、Ｐｈ＝フェニル の薬物として活性な化合物。 ２、抗腫瘍剤としての特許請求の範囲第１項記載の化合
    物の使用。 ３、式２〜２３の一種を有することを特徴とする、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、少なくとも１種の特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れかに記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体又は
    希釈剤を含んで成る製薬組成物。 ５、組成物は経口投与のための用量単位形態にある、特
    許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６、公知の方法に従つて化合物を製造することを特徴と
    する、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ７、式３、６、９、１０、１５、２１及び２３を有する
    化合物を製造することを特徴とする、特許請求の範囲第
    ６項記載の方法。
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