HU200609B - Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200609B
HU200609B HU864487A HU448786A HU200609B HU 200609 B HU200609 B HU 200609B HU 864487 A HU864487 A HU 864487A HU 448786 A HU448786 A HU 448786A HU 200609 B HU200609 B HU 200609B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bis
formula
cis
diphenylphosphino
perchlorate
Prior art date
Application number
HU864487A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44263A (en
Inventor
Herman Anne Meinema
John Eberhard Schurig
Klaas Timmer
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Publication of HUT44263A publication Critical patent/HUT44263A/hu
Publication of HU200609B publication Critical patent/HU200609B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds
    • C07F15/004—Iridium compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/006—Palladium compounds
    • C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/06—Cobalt compounds
    • C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új bisz[bisz(difenil-foszfino)szénhidrogén] és bisz[difenil-foszfino(difenilarzéno)szénhidrogén] - VIII csoporthoz tartozó fémvegyületek előállítására. Ezen vegyületek gátolják a tumorsejtek növekedését. A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó tumorsejt-növekedést gátló vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új készítményekkel az ilyen tumorsejtekkel bíró gazdaállatokat kezelhetjük.
A VIII csoporthoz tartozó átmeneti fémkomplexeket, különösen a diamino-platina-dikloridot és többféle rák kezelésére történő felhasználását, (például here és petevezeték karcinomák) a következő irodalmi helyeken írták le:
- J. J. Cleare and P. C. Hydes, Metál Ions in Biological Systems, Vol. 11.
- H. Sieel Edit., Macel Dekker. New York (1980), 1-62 és
- S. Haghighi and C. A. McAuliffe, Rév. Inorg. Chem., 3, 291-351 (1981).
További kutatást végeztünk a cisz-diamino-platina-diklorid alapú fémamin-komplexek tekintetében. Ezek a vegyületek számos antitumor tesztrendszerben nem mutatnak hatást egéren, vagy csak kismértékű hatással rendelkeznek a hatásos platinavegyületekhez képest.
A nem nitrogén tartalmú ligand rendszerek fémkomplexeit kevéssé tanulmányozták, kivéve a későbbiekben említett foszfino-szénhidrogén csoport IB fémkomplexeket. Egyiknek sincs azonban lényeges tumorellenes hatása [S. Haghighi és C. A. McAuliffe, Rév. Inorg, Chem.. 3, 219-351 (1981)].
A mai napig fennáll tehát az igény, hogy a rák kezelésére alkalmas új kemoterápeutikumokat találjunk.
A kívánt kemoterapeutikumoknak bizonyos tumorok ellen nagyobb hatást kell kifejteni, vagy pedig a tumorok szélesebb spektruma ellen kell hatniuk. Fontos továbbá, hogy az ilyen vegyületek képesek legyenek a már meglévő tumorellenes készítményekkel szemben kialakult rezisztencia letörésére. Új (I) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületeket állítottunk elő, ahol az (I) általános képletben
Di = Di = foszfor vagy Dj = foszfor és D? = arzén,
A jelentése (CH^b, vagy cisz-CH=CH;
Xl = X2 jelentése egyidejűleg halogénatom vagy az egyik halogén vagy nitrát;
Y ha jelen van, akkor jelentése halogenid, nitrát, perklorát, triflát;
n értéke 0, 1 vagy 2;
M jelentése CO(II), Rh(I), Rh(III) vagy Pd(H).
A nitrogénmentes fémkomplexek fontos tumorellenes hatást mutatnak. Meglepő jó hatással rendelkeznek a P388 limfocita leukémia és a B16 melanoma ellen. Különösen a B 16-os melanoma elleni nagyfokú aktivitás jelentős.
A hatást különösen meglepőnek találjuk, mivel a legtöbb vegyület kationogén és a megfelelő kationogén amino-platina komplexek nem mutatnak tumorellenes hatást. Ebben a tekintetben utalunk Nelson és társai [J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1778 (1975)] cikkére, ahol leírják a bisz[cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)etilén]-diklór vas(II) és a bisz[-cisz-l,2-bisz(difeni]-foszfino)-etilén]-diklór-vas(HI)-tetrak]ór-feiTát(III) vegyületeket. Sacconi és társa, az Inorg. Chem.. 20,
3423 (1981) irodalmi helyen a fent említett vas(II) komplex röntgenkristályos szerkezetét írják le. Chatt és társai, J. Chem. Soc., 5504 (1961) irodalmi helyen megtalálható a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-bróm-kobalt(II)-bromid leírása. Sacco és társai Gazz. Chim. Ital., 93, 687 (1963) számos bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]kobalt(H) komplexet, többek között bromidot, jodidot, perklorátot és nitrátot, valamint bisz[l,2-bisz(difenil-foszfmo)-etán]-nikkel(II)diperklorátot írnak le. Schmid és társai Z. Naturforsch., 20b, 1008 (1965) a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]klór-kobalt(II)kloridot ismertetik, Sacco és társai, J. Chem. Soc., 3274 (1964) a bisz[l,2(difenil-foszfino)-etán]-ródium(I)-kloridot és perklorátját és tetrafenilborát analógokat írnak le. Amold és társai, Chem. Phys. Lett., 19, 546 (1973) a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]diklór-ródium(III)kloridot írják le. Hieber és társai, Chem. Bér., 99, 2607 (1966) a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-iridium(I)kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 589 (1966) számos bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-iridium(I) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot) és bisz[l,2-bísz(difenil-foszfino)-etán]-peroxo-iridium(III)perklorátot ismertetnek. Ezt az utolsó vegyületet részletesen ismertetik G. Rouschias és társai, J.Chem. Soc., Dalton Trans., 2531 (1974), Chatt és társai, J. Chem. Soc., 2537 (1962), és leírják a bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)dinitrátot és a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-palládium(II)dibromidot. Feltham és társai, J. Chem. Soc., 4587 (1964) ismertetik a hisz] 1,2-bisz(difenil-foszfino)etán]-palládium(II)dipeiklorátoL Westland, J. Chem. Soc. A., 3060 (1965) ismertet több bisz[I,2-bisz(difenil-foszfíno)-etán]-palládium(II) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot). Struck és társai, J. Med. Chem., 9, 414 (1966) ismertetik az 1.2-bisz(difenil-foszfino)-etán citotoxikus hatását, ezt a vegyületet kiindulási anyagként használják számos gyógyszerkészítmény hatóanyagának előállítására és kezelésre.
A fenti irodalmak közül egyikben sem történt említés a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítményben történő felhasználásáról.
Hill, Johnson és Mirabelli a 0 151 046. sz. európai szabadalmi bejelntésben tumorellenes gyógyszerkészítményeket és hatóanyagait írják le, mégpedig [alfa-omega-bisz(diszubsztituált foszfino)-szénhidrogénjdiarany(I), diarany(III), diezüst® és diréz(I) származékokat alkalmaznak.
Bemers-Price, Mirabelli, Johnson és Sadler, továbbá a 0 164 970. sz. európai szabadalmi bejelentésben [bisz/bisz(difenil-foszfino)-szénhidrogén]-, [bisz/bisz (dietil-foszfino)-szénhidrogén]- és bisz[(difenil-foszfino-dietil-foszfino)-szénhidrogén], arany(I), ezüst®, vagy réz® komplexeket vagy trisz-[bisz(difenil-foszfino)-etán]-diréz(I) komplexet tartalmazó gyógyszerkészítményeket írnak le.
Ezekben az irodalmakban sem utalnak azonban a VIII csoporthoz tartozó fémkomplexekre, vagy, hogy ezek a vegyületek citotoxikus vagy bármilyen más gyógyászati hatással rendelkeznének.
Nem valamennyi (I) általános képlet alá eső vegyület hozzáférhető. így például a [NiCKdifosz® + Cinem szintetizálható (lásd R. Morassi és A Del, Inore, Chim. Acta, 6, 314 (1972)].
HU 200609 Β
Megfigyeltük továbbá, hogy bizonyos kombinációk nem fordulnak elő a koordinációs kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló okoknál fogva, például hogyha a fém palládium(II) és az anion Cl-, akkor
4-koordináció keletkezik és Xi és X2 nem fordul elő. Ha az anion Br*, akkor IX és 1Y (5-ös koordináció), és ha az anion jód(I~), akkor 2X fordul elő és Y nem (6-os koordináció), ha az anion CIO4-, akkor X nem fordul elő és 2 Y van (4-es koordináció). A szakember számára ezek a lehetőségek azonban világosak.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol
Di = D2 = foszfor vagy Di = foszfor és D2 = arzén;
A = (CH2)2 vagy cisz-CH=CH-;
Xl = X2 (ha mindkettő jelen van) halogénatomot vagy az egyik hidrogénatomot vagy nitrátcsoportot jelent;
Y (ha jelen van), akkor halogenid, nitrát, perklorát, triflát lehet;
η = 0, 1 vagy 2
M = Co(II), Rh(I), Rh(III) vagy Pd(II), feltéve, hogy M jelentése Co(II), Di = D2 = foszfor vagy Di = foszfor és D2 = arzén, A = -(CH2)2- vagy cisz-CH=CH-, Xi = halogénatom vagy nitrátcsoport, η = 1 és Y = halogenid, nitrát, perklorát vagy triflát vagy n = 2 és Y = perklorát vagy triflát; továbbá feltéve, hogy M = Rh(I), Di = D2 = foszfor, A =
- (CH2)2- vagy cisz-CH=CH-, η = 1 és Y = klorid, nitrát, perklorát vagy triflát, vagy Xi = bróm vagy jód és n = 0; továbbá feltéve, hogyha M = Rh(HI), Di - D2 = foszfor vagy Di = foszfor és D2 = arzén, A = -(CH2)2- vagy cisz-CH=CH-, Xi = X2 = halogén, π - 1 és
Y = halogenid, nitrát, perklorát vagy triflát;
és feltéve továbbá, hogyha M = Pd(II), Dl = D2 = foszfor vagy Di = foszfor és D2 = arzén, A = -(CH2)2- vagy cisz-CH=CH-, Xi - Xt = jód és n = 0, vagy Xi bróm, π = 1 és Y- bromid, nitrát vagy triflát vagy n = 2 és Y = klorid, nitrát, perklorát vagy triflát és azzal a megkötéssel, hogyha M = Rh(III) akkor Di = D2 Φ foszfor és Υθ Ψ halogénatom és A * -(CH2)2-.
A fenti hatóanyagok ismert módon könnyen előállíthatók. A szükséges kiindulási anyagok kereskedelmi forrásokból hozzáférhetők. Az 1,2-bisz-(difenil-foszfino)-etánt a következőkben difosznak nevezzük, az 1-difenil-foszfino-2-difenil-arzéno-etánt arfosznak és a cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt pedig dppen-nek.
A kobalt(II) komplexek előállításához 2 mólekvivalens megfelelő ligandumot 1 mólekvivalens kobaltul) sóval reagáltatunk, amelyet úgy választunk meg, hogy a kívánt kovalens kötésű szervetlen X csoportot és az Y anionokat kapjuk; a reakciókat etanolban hajtjuk végre, reflux hőmérsékleten, (X=Y=halogenid) vagy acetonban végezzük szobahőmérsékleten (például X=Y=nitrát és Y 2 perklorát).
A ródium(I) komplexek előállítására a szakember számára számos módszer ismert. így például először a kiindulási anyagot, azaz a (cisz,cisz-1,5-ciklooktadién) ródium(I)acetil-acetonátot állítjuk elő (cisz.cisz-l,5-ciklooktadién)-klór-ródium(I)dimérből, - acetil-acetonból és kálium-hidroxidból dietil-éterben -70 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, és ebből a termékből 1 mólekvivalenst reagáltathatunk mól ekvivalens perklórsavval és 2 mólekvivalens megfelelő difosz vagy dppen ligandummal tetrahidrofuránban forráspont hőmérsékleten, és így Y = perklorát komplexeket kapunk. Az Y = triflát-tal képezett ródium(I) komplexeket előállíthatjuk 1 mólekvivalens (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)-klór-ródium(I) dimér és 2 mólekvivalens ezüst-triflát reagáltatásával acetonban, majd a keletkező ezüst-triflát reagáltatásával acetonban, majd a keletkező ezüst-klorid eltávolítása után 2 mólekvivalens megfelelő ligandummal reagáltatjuk (difosszal vagy dppen-nel).
A ródium(III) komplexek előállításához 1 mólekvivalens ródium(III) halogenidet 2 mólekvivalens megfelelő ligandummal reagáltatunk etanolban reflux hőmérsékleten; és ebből a reakcióból Xi=X2=Y=halogenid vegyületeket kapunk, amelyeket átalakíthatunk Xt=X2=halogén és pl. Y=perklorát komplexekké például oly módon, hogy feloldjuk a vegyületeket metanol és víz elegyében, majd nátrium-perklorát feleslegével kezeljük.
Az Y=2 kloriddal képezett palládium(ll) komplexet úgy állíthatjuk elő, hogy a bisz(acetonitril)-diklór-palládium(II) vegyületet 1 mólekvivalens megfelelő ligandummal reagáltatunk visszafolyatási hőmérsékleten benzolban, majd még egy mól ekvivalens ligandummal reagáltatjuk dimetil-formamidban 80 ”C-on. Ezt a vegyületet átalakíthatjuk például Y=perklorátot tartalmazó analóg vegyületté, mégpedig úgy, hogy feloldjuk etanol és víz elegyében, majd híg perklórsav feleslegével kicsapjuk vagy az X1+X2 jodid vegyületté alakítást úgy végezzük, hogy a vegyületet feloldjuk etanol és víz elegyében, majd ezt az oldatot nátriumjodid feleslegének vízzel képezett oldatához adagoljuk szobahőmérsékleten.
A találmány szerint gyógyászati készítményeket is állítunk elő, amelyek hatásos mennyiségű (I) általános képletú tumorsejt-növekedésgátló hatóanyagot és inért gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaznak, és ahol a készítmények hatásosan meggátolják a hatóanyagra érzékeny állati tumorsejtek növekedését, és hatóanyagként valamely (I) általános képletú vegyületet alkalmazunk.
In vitro citotoxicitás
A fémkomplexek citotoxikus hatását in vitro értékeltük ki B16-F10 patkány melanoma sejteken és HCT116 emberi vastagbél karcinoma sejteken. A B16-F10 sejtvonalat Eagle’s Minimum Essential Médium (MÉM) tenyészetben tartjuk, amely Earle féle sókat (Gibco) tartalmaz 2 mmól L-glutaminnal, 2,06 mmól piroszőlősav-nátriumsóval, 0,26 egység/ml penicillinnel, 100 egység/ml, ill. 100 pg/ml penicillin/sztreptomicinnel és MÉM nem esszenciális aminosavakkal (0,6 % Gibco) és 10 % magzati marhaszérummal (Hyclone) dúsítva. A HCT-116 sejteket McCoy féle 5A táptalajon tenyésztjük (módosított Gibco), melyhez még hozzáadunk 2 mmól L-glutamint, 0,12 mmól L-szerint és 0,17 mmól aszparagint, 1,5 mmól piroszölősav-nátriumsót, 0,6 % Gibco MÉM nem esszenciális aminosavakat. (0,67 % Gibco) nem esszenciális aminosavakat, és 0,6 % Gibco MÉM vitaminokat, és magzati borjúszérumot (10 % Hyclone), valamint 100 egység/ml és 100 ug/ml penicillin/sztreptomicint. Mindkét sejtvonalat 37 ’C-on inkubáljuk 5 %-os széndioxidot tartalmazó levegőben nagy nedvességtartalmú inkubátorban.
HU 200609 Β
Ί
A logaritmikusán növő sejteket enyhe tripszínezéssel gyűjtjük össze és 4000 sejtet adunk mindegyik 96-üregű mikrotiter lap (Costar) üregébe. A lemezeket 37 °C-on 5 %-os széndioxidban inkubáljuk egész éjjel, és hagyjuk, hogy a sejt a lemezhez kapcsolódjon. Ezután a sejteket fémkomplexszel vagy ciszplatinnal kezeljük és 72 óra hosszat inkubáljuk. A lemezeket felfordítjuk és a táptalaj, a hatóanyag és a levált sejtek eltávolítása céljából rázzuk. Hozzáadunk 10 %-os formaiint foszfáttal pufferezett sóoldatban és a sejteket percig fixáljuk. A fixálószert eltávolítjuk, a lemezeket levegőn szárítjuk, 0,075 %-os kristály ibolyával 15 percig megfestjük, kétszer mossuk és levegőn szárítjuk. A festéket 0,2 ml 0,1 mólos ecetsav és etanol 1:1 arányú elegyével oldjuk és az optikai sűrűséget Dynatech MR600 mikrotiter lemezolvasóval határozzuk meg. Az IC 50 értékeket az abszorpciós adatok linerális regressziós adatainak analízisével számítjuk ki.
Az in vitro citotoxicitás teszt eredményeit több ve10 gyületre vonatkozólag az I. táblázat mutatja.
I. táblázat
Képletszám Vegyületszám D, D2 A Xi X2 n Y M a) IC 50 (mcg/ml)
Bl6 HCT 116
2 TNO 306 P P (CH2)2 — — 2 Cl PdQI) 57 —
3 TNO 345 P P (CH2)2 — — 2 NO3 Pd(II) 4,0 19,6
4 TNO 347 P P (CH2)2 NO3 — 1 NO3 Co(II) 413 500
6 TNO 357 P P cisz-CH=CH — — 2 Cl Pd(H) 27,7 13,1
7 TNO 376 P P (CH2)2 Br — 1 Br Pd(II) 0,7 6,3
a) a sejtnövekedést 50 %-kal csökkentő koncentráció
Patkány leukémia elleni hatás
Valamennyi fémkomplexet vizsgáltuk P388 patkány leukémia tumorellenes hatásra. Egy-egy kiválasztott vegyületet megvizsgáltunk L1210 patkány leukémia elleni tumorellenes hatásra. Néhány kiválasztott vegyületet megvizsgáltunk a ciszplatinra rezisztens L1210 patkány leukémia elleni antitumor hatásra, és az L1210 patkány leukémia egy szubvonalának tumorellenes hatására is. (L1210:DDP). 20 g súlyú CBFi egereket beoltunk intraperitoneálisan 10° P388 leukémia, L1210 leukémia vagy L1210:DDP leukémia ascites sejtekkel, a tesztrendszertől függően. A gyógyszeradagolást a tumorbeépítés utáni napon kezdtük valamennyi tesztrendszerben. A komplexeket különböző dózisszinten adagoltuk, intraperitoneális injekcikóval.
4-6 egérből álló csoportokat használtunk minden dózisszinten és ezeket csak az első napon kezeltük a komplexszel. 10 fiziológiai sóoldattal kezelt kontroll egérből álló csoportot is használtunk minden kísérletnél. Pozitív kontrollként minden kísérletben egy egy ciszplatinával kezelt csoportot alkalmaztunk. Az egereket a kezelés előtt lemértük, az ötödik vagy hatodik napon ismét lemértük és a toxicitás mértékéül szolgált az átlagos súlyváltozás. Mortalitás szempontjából naponta megfigyeltük az állatokat, és kísérleteket 30 nap múlva fejeztük be. Az antitumor hatást a T/C %-ra alapítva határoztuk meg. A T/C % a gyógyszerrel kezelt csoport átlagos túlélési ideje a fiziológiailag kezelt kontrollcsoport átlagos túlélési idejéhez viszonyítva szorozva 100-al. A fiziológiai sóval kezelt egerek átlagos túlélési ideje általában 9 nap P388 leukémia esetén, és 7 napos az LI210 és az L1210:DDP leukémia esetén. A komplexet akkor tartjuk hatásosnak, ha a T/C % értéke 125. A Π. és Ila. táblázatok a patkány leukémia elleni antitumor hatás kiértékelését tartalmazzák, az egyes vegyületeknél megadtuk az elért maximális T/C %-ot és azt a dózist, amely ezt a hatást kiváltotta.
B16 melanoma elleni hatás
A Β16 melanoma ellen számos fémkomplexet értékeltünk ki antitumor hatásra. Csoportonként 10 BDFi egeret beoltottunk intraperitoneálisan 0,5 ml 10 tömeg/térfogat%-os B16 melanoma kásával. Az intraperitoneális kezelést a fémkomplexekkel az implantálás után egy nappal kezdtük meg, és összesen 9 napig naponta folytattuk. 4-5 dózist teszteltünk minden vizsgált vegyület esetében. Minden kísérletnél beiktattunk egy fiziológiai sóoldattal és egy ciszplatinnal kezelt kontroll csoportot. Az egereket naponta megfigyeltük túlélés szempontjából, és 60 nap múlva fejeztük be a kísérleteket. A fiziológiai sóoldattal kezelt kontroll egerek átlagos túlélési ideje 20-26 nap. A gyógyszerrel kezelt átlagos túlélési idő a kontrolihoz képest a T/C %, ezt az értéket használtuk az antitumor hatás mérésére. A komplex akkor tekinthető hatásosnak, ha a T/C % értéke 125. A fémkomplexek teszteredményeit a ΙΠ. táblázatban foglaltuk össze. Ebben megadtuk az egyes komplexekkel elért maximális T/C %-ot, és a hatást kiváltó dózist.
Gyógyszerelőállítás
Az in vitro citotoxicitás vizsgálatokra a gyógyszereket oldékonyságuktól függően feloldottuk vagy szuszpendáltuk 0,9 %-os nátrium-klorid oldatban. Alkalmanként 5 %-os dextróz vizes oldatot, vagy 10 %-os dimetil-szulfoxid 0,9 %-os nátrium-kloriddal készített oldatát használtuk. A vegyületeket in vivő kezelésre úgy állítottuk elő, hogy feloldottuk vagy szuszpendáltuk vízben minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadása mellett.
Előállítási példák
A következő példákkal a vegyületek kémiai előállításának részleteit kívánjuk illusztrálni, valamennyi reakciót száraz nitrogén atmoszférában végeztük. Az 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán a következőkben difosz. az l-difenil-foszfino-2-difenil-arzéno-etán arfosz, és a cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etilén pedig dppen.
-4HU 200609 Β
II. táblázat
Képletszám Vegyületszám Di D2 A Xl X2 n Y M P 388
Maximum T/C % dózis
9 TNO 302 P P (CH2)2 — — 1 Otf Rh(I) 153 4
2 TNO 306 P P (CH2)7 — — 2 Cl Pd(II) 144 60
10 TNO 316 P P (CH2)2 — — 1 C1O4 Rh(I) 150 12,5
11 TNO 342 P P (CH2)2 I I 0 — Pd(II) 139 5
4 TNO 347 P P (CH2)2 NO3 — 1 NO3 Co(H) 161 100
15 TNO 355 P P (CH2)2 Cl Cl 1 C1O4 Rh(DI) 167 100
16 TNO 358 P P (CH2)2 — — 2 C1O4 Co(E) 144 100
18 TNO 395 P As (CH2)2 Cl Cl 1 C1O4 Rh(ni) 136 200
8 TNO 396 P P cis-CH=CH Cl Cl 0 — Fe(II) 150 200
21 TNO 407 P As (CH2)2 — — 2 C104 Co(H) 130 200
a) dózis mg/kg i.p. adagolva egyszer az 1. napon
Ila. táblázat
Képletszám Vegyületszám D, d2 A Xl X2 n L1210 Y M max. T/C % dózisa L 1210/DDPW max. T/C % dózis3)
2 TNO 306 P P (CH2)2 — — 2 Cl Pd(H) 100 3,9 100 1,9
10 TNO 316 P P (CH2)2 — — 1 CIO4 Rh(I) 133 160 157 120
3 TNO 345 P P (CH2)2 — — 2 NO3 Pd(H) 100 0,8 NTC) —
4 TNO 347 P P (CH2)2 NO3 — 1 NO3 Co(II) 100 100 150 50
5 TNO 354 P P (CH2)2 — — 2 NO3 Ni(II) 100 80 138 80
15 TNO 355 P P (CH2)2 Cl Cl 1 CIO4 Rh(III) 114 80 119 49
16 TNO 358 P P (CH2)2 — — 2 CIO4 Co(II) 142 120 143 100
a) dózis mg/kg i.p. adagolva az 1. napon
b) egy analóg L1210/DDP tesztje az analóg L1210 tesztjével együtt
c) NT-t nem vizsgáltuk
IH. táblázat
Képletszám Vegyületszám Dl Ü2 A Xl X2 n Y B 16 dózis
M Maximum T/C %
9 TNO 302 P P (CH2)2 — — 1 Otf Rh(I) 150/126”) 3,2
2 TNO 306 P P (CH2)2 — — 2 Cl Pd(II) 202/151 12
10 TNO 316 P P (CH2)2 — — 1 C1O4 Rh(I) 131 16
12 TNO 343 P P (CH2)2 — — 2 C1O4 Pd(II) 204 60
13 TNO 344 P P (CH2)2 — — 1 C1O4 Ir(I) 150 20
4 TNO 347 P P (CH2)2 NO3 — 1 NO3 Co(II) 171 20
5 TNO 354 P P (CH2)2 — — 2 NO3 Νΐ(Π) 183 30
15 TNO 355 P P (CH2)2 Cl Cl 1 C1O4 Rh(HI) 171 30
16 TNO 358 P P (CH2)2 — — 2 C1O4 Co(H) 150 20
a) dózis mg/kg i.p. adagolva egyszer az 1-9. napon
b) a perjellel elválasztott számok külön végzett kísérletek eredményeit mutatják.
Analízis %:
számított: (2EtOH) C 60,72 H 5.42 Cl 14,44 talált: C 60,89 H 5,29 Cl 14,17
1. példa
Bisz[ 1.2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-nitráto-kobalt(II)nitrát (4 képletű TNO 347. sz. vegyűlet)
0,518 g (2 mmól) Co(II) nitrát hexahidrát 20 ml acetonnal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 1,99 g (5 mmól) difosz 40 ml acetonnal készített szuszpenziójához 15 perc alatt. A kapott tiszta barna oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kever60 jük, majd 20 ml-re koncentráljuk. Kb. 100 ml éten adunk hozzá, és a keletkezett barna csapadékot leszűrjük és éterrel mossuk. A terméket acetonból átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk 60 ’C-on.
Termelés: 1,21 g sötétbarna szilárd anyag (62,1 %)
O.p.: 138-140 ’C.
HU 200609 Β
Analízis %:
számított: C 63,16 H 4,96 N 2,83 0 10,53 talált: C 63,42 H 5,446 N 2,56 0 10,65
2. példa
Biszf 1,2-bisz(difenil-foszfíno)-etán]kobalt(II)-diperklorát (16. képletű TNO 358. sz. vegyület)
1,5 g (4,1 mmól) kobalt(II)perklorát.hexahidrát 40 ml acetonnal készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés közben 15 perc alatt 4,1 g (10,3 mmól) difosz 80 ml acetonnal készített szuszpenziójához. A kapott sárga szuszpenziót másfél óra hoszat szobahőmérsékleten keverjük. A terméket leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 100 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 4,25 g sárga szilárd anyag (98,4 %)
O.p.: 235-240 ’C.
Analízis %:
számított: C 59,21 H 4,56 Cl 6,73 talált: C 59,31 H 4,67 Cl 6,56
3. példa
Bisz( 1 -difenil-foszfmo-2-difenil-arzéno-etán)-kobalt(II)diperklorát (21. képletű TNO 407. sz. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, 0,732 g (2 mmól) kobalt(II) perklorát.hexahidrátból és 1,77 g (4 mmól) arfoszból.
Termelés: 0,53 g sárga szilárd anyag (23,2 t%)
O.p.: ±225 ’C (robban)
Analízis %:
számított: (+0.5 H2O) C 54,23 H 4.29 Cl 6,16
Jgjált: C 54,19 H 4,26 Cl 6,13
4. példa
Biszf 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-ródium(I) triflát (9. képletű TNO 302. sz. vegyület)
0,9856 g (2 mmól) (cisz,cisz-1,5-cikl ooktadién)-klór-ródium(l)dimer 10 ml acetonnal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 10 perc alatt keverés közben 1,02 g (3,97 mmól) ezüst(I)triflátot 15 ml acetonban oldva. Sötétben keverjük 2 óráig, majd a keletkezett ezüst(I)kloridot leszűrjük és acetonnal mossuk. Ezután a szűrlethez 15 ml acetonban 3,58 g (9 mól) difoszt adunk, 1 óra múlva keverés közben szobahőmérsékleten a térfogatot 15 ml-re csökkentjük. Hozzácsepegtetünk 60 ml étert és a kapott szuszpenziót éjjel +3 °C-on tároljuk. A terméket szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
Termelés: 3,96 g sárga szilárd anyag (95 t%)
O.p.: 225-230 ’C.
Analízis:
számított %: C 60.69 H 4,58 S 3,06 F 5.44 P 11,83 talált %: C 60,49 H 4,73 S 2,93 F 5.31 P 10,99
5. példa
Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-ródium(I)-perklorát (10. képletű TNO 316. sz. vegyület)
3,225 g (32,55 mmól) 3,35 ml acetil-acetont hozzáadunk 8.2 g (16.27 mmól) (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)-klór-ródium(I)dimér 90 ml éterrel készített szuszpenziójához. A szuszpenziót ezután lehűtjük -80 ’C-ra és 5,478 g (97.65 mmól) káliumhidroxid 19 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 30 perc leforgása alatt. Hűtés nélkül továbbkeverjük, amíg a szobahőmérsékletet el nem éri. majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 25 ml vizet és 200 ml benzolt. A szerves fázist feldolgozva 8,4 g (83,3 t%) sárga szilárd anyagot kapunk, amely (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)-acetil-acetonáto-ródium(I).
0,626 g (2,02 mmól) fent előállított (cisz,cisz-1,5-ciklooktadién)-acetil-acetonáto-ródium(I) és 0,287 g (2 mmól) 70 %-os perklórsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, 1,67 g (4,2 mmól) difoszt adagolunk 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott szuszpenziót 0,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, forráshőmérsékleten még 2 órát. Lehűtés után a térfogatot 10 ml- re csökkentjük, éjjel -20 ’C-on tároljuk, a terméket leszűrjük, éterrel mossuk, diklórmetán és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk. Vákuumban 50 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 1,68 2 narancssárga színű szilárd anyag (84 t%)
O.p.: 282 ’C.
Analízis %:
számított %: C 62,51 H 4,81 Cl 3,55 O 6.41 talált %: C 62,43 H 4,83 Cl 3,57 O 6,22
6. példa
Referencia példa ismert vegyület előállítására
Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfmo)-etán]-diklór-ródium (IH)klorid (17. képletű TNO 363. sz. vegyület)
3,016 g (7,5756 mmól) difoszt részletekben hozzáadunk keverés közben 0,8 g (3,0388 mmól) ródium(ni)klorid.trihidrát 65 ml acetonnal készített forrásban lévő oldatához 15 perc alatt. A kapott barna szuszpenziót ezután forrás hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A majdnem tiszta oldatot ezután aktív szénnel kezeljük, forrón szűrjük, a térfogatot 15 ml-re koncentráljuk, és lassan hozzáadunk étert, majd lehűtjük +3 ’C-ra, így kapjuk a terméket, amelyet leszűrünk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk.
Termelés: 1,37 g sárga színű szilárd anyag (44,9 %)
O.p.: 265-270 ’C.
Analízis:
számított %: (+3 EtOH)
C 60,88 H 5,77 Cl 9.30 O 4,20 talált %: C 60,64 H 5,68 Cl 9,06 O 3,68
7. példa
Bisz[ 1,2-bisz(dífenil-foszfino)-etán]-diklór-ródium (Ill)perklorát (15. képletű TNO 355. sz. vegyület)
1,07 g (7,597 mmól) nátrium-perklorát.hidrát 5 ml vízben készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 1,527 g (1,5194 mmól) 6. példa szerinti vegyület 50 ml etanollal és 25 ml vízzel készített fonó oldatához 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót éjjel +5 ’C-on tartjuk, a terméket ezután leszűrjük, etanollal és vízzel mossuk, diklórmetán és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk, vákuumban szárítjuk 90 ’C-on.
Termelés: 1,0 g sárga szilárd anyag (61.7 %)
Analízis:
számított %: C 58,36 H 4,49 Cl 9,95 talált %: C 58.15 H 5,13 Cl 9,75
8. példa
Bisz(l-difenilfoszfino-2-difenilarzéno-etán)-diklór-ródium(III) (23. képletű TNO 389. sz. vegyület)
-6HU 200609 Β
A cím szerinti vegyületet a 6. példa alapján állítjuk elő 3,32 g (7,5 mmól) arfoszból és 0,79 g (3,0 mmól) ródium(III)klorid.trihidrátból, azzal a különbséggel, hogy a forráshőmérsékletén 15 óra hosszat keverjük az elegyet.
Termelés: 2,7 g sárga szilárd anyag (82,3 %)
O.p.: 265-270 ’C (bomlik)
Analízis:
számított %: (+1,5 H->O) C 55,71 H4,59 Cl 9,49 talált %: C 55,67 H 4,54 Cl 9,04
9. példa
Bisz( 1 -difenil-foszfmo-2-difenil-arzéno)-diklór-ródium(III)perklorát (18. képlet TNO 395. sz. vegyület)
0,7 g (5 mmól) nátrium-perklorát.hidrátot 5 ml vízben hozzácsepegtetünk keverés közben 1,0 g (0,914 mmól) 7. példa szerinti tennék 100 ml etanollal készített forró oldatához 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót éjjel +5 ‘C-on tartjuk, a terméket leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, majd etanollal és éterrel is alaposan mossuk, vákuumban szárítjuk.
Termelés: 0,72 g sötétsárga szilárd anyag (67,9 %)
O.p.: >310 ’C.
Analízis:
számított %: (-1 H2O)
C 53,1 IH 4,29 Cl 9,04 0 6,80 talált %: C 52,90 H 4,42 Cl 8,57 O 6,42
10. példa
Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-palládium(II)-diklorid (2. képletű TNO 306. sz. vegyület)
1,17 g (4,51 mmól) bisz(acetonitril)diklór-palládium(II) és 1,83 g (4,6 mmól) difosz 25 ml benzollal készített szuszpenzióját forrás hőmérsékletén 3 óra hosszat keverjük. Hűtés után a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot dimetilformamid és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ezután feloldjuk 80 “C-on dimetil-formamidban, és hozzáadunk 1,63 g (4,095 mól) difoszt. Egy órás keverés után szobahőmérsékleten éten adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk.
Teimelés: 2,06 g fehér szilárd anyag (47 %)
O.p.: 283-300 ’C.
Analízis:
számított %: C 64.06 H 4,96 Cl 7,27 talált %: C 63,70 H 5,00 Cl 6,91
11. példa
Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-dijód-palládium(II) (11. képletű TNO 342. sz. vegyület)
1,46 g (1,5 mmól) 10. példa szerinti terméke 25 ml etanollal és 5 ml vízzel készített elegyét hozzácsepegtetjük keverés közben 7,495 g (50 mmól) nátriumjodidhoz 20 ml vízben 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a kapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd 300 ml víz és etanol 1:1 arányú elegyével fél óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és a szuszpenziót +3 ‘C-on tartjuk. A terméket leszűrjük, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, vákuumban 100 ’C-on szárítjuk.
Teimelés: 1,22 a halványsárga szilárd anyas (70.5 %)
O.p.: 281,5-284.5 ’C.
Analízis:
számított %: C 53,97 H 4,15 I 21,95 talált %: C 53,32 H 4,21 I 21,29
12. példa
Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfíno)-etán]-palládium(II)-dinitrát (3. képletű, TNO 345. sz. vegyület)
1,26 g (2,59 mmól) kálium-nitrát 5 ml vízzel készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 1,2 g (1,23 mmól) 10. példa szerinti termék 50 ml meleg vízzel készített oldatához 2 perc alatt. A kapott szuszpenziót 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 100 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 0,75 g (59,5 %)
O.p.: 270-280 ’C.
Analízis:
számított %: C 60,80 H 4,68 N 2,73 O 9,35 talált %: C 60,56 H 4,57 N 2,47 O 9,11
13. példa
Bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-bróm-palládium(II)bromid (7. képletű TNO 376. sz. vegyület)
2,0 g (5,025 mmól) difoszt visszafolyató hűtő alatt forralunk 0,45 g (2,566 mmól) palládium(II) kloriddal 50 ml etanolban 10 percig. A kapott oldatot lehűtjük, hozzácsepegtetjük keverés közben vizes nátriumbromid feleslegéhez 15 perc alatt. A kapott szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk', vizes etanolból átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk.
Termelés: 1,30 g igen világos sárga szilárd anyas (48,2 %)
O.p.: 240 ’C körül (bomlik)
Analízis:
számított %: C 58,26 H 4,61 Br 14,91 talált %: C 58,32 H 4,75 Br 14,61
14. példa
Bisz[cisz-1,2-bisz(difenil-foszfmo)-etilén]-palládium(II)diklorid (6. képletű TNO 357. sz. vegyület)
1,584 g (4 mól) dppen-t visszafolyató hűtő alatt forralunk 0,3546 g (2 mmól) palládium(ll)kloriddal 50 ml etanolban fél óra hosszat. A kapott majdnem tiszta oldatot leszűrjük, és 15 ml-re bepároljuk. Az oldatot éjjel -20 ‘C-on tartjuk, és a kristályosított terméket leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, vákuumban 90 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 0,65 g krémszínű szilárd anyag (33,7 %)
O.p.: > 320 ‘C.
Analízis:
számított %: (+2H2O) C 62,07 H 4,78 Cl 7,05 talált %: C 62,43 H 4,73 Cl 7,05
15. példa
Az in vitro citotoxicitás vizsgálatokra a vegyületeket oldékonyságuktól függően 0,9 %-os nátriumklorid oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Adott esetben 5 %-os dextrózt adtunk hozzá vízben, vagy 10 %-os dimetil-szulfoxidot 0,9 %-os nátrium-kloridban. A vegyületeket az in vivő kezelés céljára oldva vagy szuszpendálva állítjuk elő minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadásával vízben.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol
    Di=D2=foszfor vagy Di=foszfor és D2=arzén,
    A = -(CH2)2- vagy cisz-CH=CH-,
    Xt - X2 (ha mindkettő jelen van) = halogénatom vagy az egyik halogénatom vagy nitrát,
    Y (ha jelen van) = halogenid, nitrát, perklorát, trifluor-metánszulfonát η = 0, 1 vagy 2,
    M = Co(II), Rh(I), Rh(IB), vagy Pd(II) - azzal a megkötéssel, hogyha M = Pd(II), akkor Y-^ 2C1O4 és A?í’(CH2)2- és ha M = Co(II), akkor Y~* halogén és A ^-(CH2)2- és ha M = Rh(III), akkor Di = D2 Ψ foszfor és Y_ * halogénatom és A (CH2)2 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű kobalt(II)komplex - ahol A, M, Di, D2 a tárgyi kör szerinti és Xi = X2 = nitrát vagy halogenid és Y = 2 perklorát - előállítására 2 mólekvivalens l-difenil-foszfino-2-difenil-arzéno-etánt vagy l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt 1 mólekvivalens kobalt(Π)sóval reagáltatunk etanolban reflux hőmérsékleten (Xi = X2 = halogenid) vagy acetonban szobahőmérsékleten (Xi = X2 = nitrát)
    b) (I) általános képletű ródium(I)komplex előállítására - ahol A, M, Di, D2, X jelentése a tárgyi körben megadott, Y = perklorát jelentésű - cisz,cisz-1,3-ciklooktadién-klór-ródium(I)dimert, acetil-acetont és kálium-hidroxidot dietil-éterben -70 °C - szobahőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott (cisz,cisz-1,3-ciklooktadién)-ródium(I)acetil-acetonátot 1 mólekvivalens 70 %-os perklórsavval és 2 mólekvivalens l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánnal vagy cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etilénnel reagáltatjuk tetrahidrofuránnal forráshőmérsékleten, vagy (I) általános képletű ródium(I) komplex előállítására - ahol Y jelentése trifluor-metánszulfonil-csoport, és A, M, Di, D2, Xi, X2 jelentése a tárgyi kör szerinti - 1 mólekvivalens (cisz,cisz-l ,5-ciklooktadién)-klór-ródium(I)dimert 2 mólekvivalens trifluor-metánszulfonsav ezüstsóval reagáltatunk acetonban és a keletkezett ezüstklorid eltávolítása után 2 mólekvivalens l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánnal vagy cisz-1,2-bisz(difenil-foszfino-etilénnel) reagáltatjuk,
    c) (I) általános képletű ródium(III) komplex előállítására - ahol A, M, Di, D2 jelentése a tárgyi kör szerinti - 1 mólekvivalens ródium(III) halogenidet 2 mólekvivalens bisz( 1,2-bisz-difenil-foszfino)-etán-diklór-ródium(III) kloriddal reagáltatunk reflux hőmérsékleten etanolban, és az Xi = X2 = Y helyén halogenidet tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ahol A, M, Di, D2 jelentése a fenti - Xi = X2 helyén halogént és Y helyén perklorátot tartalmazó (I) általános képletű komplexszé alakítjuk etanol és víz elegyében történő oldással és nátrium-perklorát feleslegével való kezeléssel,
    d) (I) általános képletű palládium(II) komplex előállítására - ahol Y=2 klorid és A, Dl, D2 és M jelentése a tárgyi kör szerinti - bisz(acetonitril)-diklór-palládium(II)-t 1 mólekivalens l,2-bisz(difenil-foszfmo)-etánnal reagáltatunk benzolban reflux hőmérsékleten, majd egy második ekvivalens l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánnal 80 °C-on dimetil-formamidban, majd etanolban és vízben oldjuk, és híg perklórsav felesleggel kicsapjuk, és így (I) általános képletű, Y helyén perklorátot tartalmazó vegyűletté alakítjuk, vagy vízben és etanolban oldjuk, majd az oldatot nátrium-jodid felesleg vizes oldatával kezeljük szobahőmérsékleten, és így (I) általános képletű Xi = X2 = jodidot tartalmazó vegyűletté alakítjuk - ahol A, Di, D2 és M jelentése a fenti.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet (ahol Di, D2, A, Xi, X2, Y, n és M jelentése az 1. igénypont szerinti) gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverünk és azt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU864487A 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds HU200609B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8502929A NL8502929A (nl) 1985-10-25 1985-10-25 Groep viii-overgangsmetaal-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke groep viii-overgangsmetaal-complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44263A HUT44263A (en) 1988-02-29
HU200609B true HU200609B (en) 1990-07-28

Family

ID=19846766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903471A HU203557B (en) 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups
HU864487A HU200609B (en) 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903471A HU203557B (en) 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4831170A (hu)
EP (1) EP0227127B1 (hu)
JP (1) JPS62161795A (hu)
KR (1) KR870003787A (hu)
CN (3) CN86107219A (hu)
AT (1) ATE63122T1 (hu)
AU (1) AU601954B2 (hu)
CA (1) CA1269395A (hu)
DE (1) DE3679045D1 (hu)
DK (1) DK511786A (hu)
ES (1) ES2039199T3 (hu)
FI (1) FI85861C (hu)
GR (1) GR3001910T3 (hu)
HU (2) HU203557B (hu)
IL (1) IL80416A0 (hu)
NL (1) NL8502929A (hu)
NO (1) NO172585B (hu)
NZ (1) NZ218072A (hu)
PT (1) PT83612B (hu)
YU (1) YU45802B (hu)
ZA (1) ZA868162B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2358624T3 (es) * 1997-10-15 2011-05-12 Polarx Biopharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas primarias y metastásicas usando compuestos de arsénico.
JP5015451B2 (ja) * 2005-04-18 2012-08-29 日本化学工業株式会社 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
WO2009081366A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Richard John Bowen Palladium and platinum phosphine complexes and their use as anti-tumour agents
WO2009104167A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mintek A substance or composition for the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3084179A (en) * 1959-02-27 1963-04-02 Ici Ltd Phosphorous-containing-ligand stabilized transition metal compounds
US3345392A (en) * 1964-03-24 1967-10-03 American Cyanamid Co Organophosphorus-copper complex compounds
GB1085762A (en) * 1965-04-30 1967-10-04 Ici Ltd Complex organic iridium compounds and their use as catalysts
FR2116905A5 (fr) * 1970-12-10 1972-07-21 Inst Francais Du Petrole Nouveaux coordinats bidentes,leur fabrication et leurs applications
US3939188A (en) * 1972-03-24 1976-02-17 Exxon Research And Engineering Company Preparation of zerovalent phosphine substituted rhodium compounds and their use in the selective carbonylation of olefins
US3954821A (en) * 1975-06-30 1976-05-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Carbon dioxide complexes of Rh, Ir, Ni, Pd, and Pt
US4268454A (en) * 1978-12-21 1981-05-19 Allied Chemical Corporation Anionic group VIII metal hydride catalysts
US4302401A (en) * 1980-01-23 1981-11-24 Exxon Research & Engineering Co. Tetraalkyl phosphonium substituted phosphine and amine transition metal complexes
US4331818A (en) * 1980-03-19 1982-05-25 The Procter & Gamble Company Chiral phospine ligand
CA1238854A (en) * 1984-02-01 1988-07-05 David T. Hill ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES
PH21350A (en) * 1984-06-04 1987-10-13 Smithkline Beckman Corp Tumor cell growth imhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0227127B1 (en) 1991-05-02
EP0227127A3 (en) 1988-09-07
ZA868162B (en) 1987-06-24
AU601954B2 (en) 1990-09-27
ES2039199T3 (es) 1993-09-16
JPS62161795A (ja) 1987-07-17
PT83612B (pt) 1989-05-31
CN1067430A (zh) 1992-12-30
CN1057962A (zh) 1992-01-22
ATE63122T1 (de) 1991-05-15
NO172585B (no) 1993-05-03
US4831170A (en) 1989-05-16
FI85861B (fi) 1992-02-28
NZ218072A (en) 1990-12-21
EP0227127A2 (en) 1987-07-01
NL8502929A (nl) 1987-05-18
KR870003787A (ko) 1987-05-04
NO864270L (no) 1987-04-27
FI864327A0 (fi) 1986-10-24
IL80416A0 (en) 1987-01-30
FI864327A (fi) 1987-04-26
CA1269395A (en) 1990-05-22
YU45802B (sh) 1992-07-20
YU181786A (en) 1988-02-29
HUT44263A (en) 1988-02-29
HU203557B (en) 1991-08-28
HU903471D0 (en) 1990-12-28
DE3679045D1 (de) 1991-06-06
DK511786D0 (da) 1986-10-24
GR3001910T3 (en) 1992-11-23
DK511786A (da) 1987-04-26
AU6441386A (en) 1987-05-21
FI85861C (fi) 1992-06-10
PT83612A (en) 1986-11-01
NO864270D0 (no) 1986-10-24
CN86107219A (zh) 1987-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0155705B1 (en) Antitumor platinum complexes
US4200583A (en) New platinum complex
US4169846A (en) Cis-platinum (ii) complex of trans-l-1,2-diaminocyclohexane
HU210070A9 (en) Trans-pt (iv) compounds
US4737589A (en) Platinum Complexes
US4271085A (en) Cis-platinum (II) amine lactate complexes
US4234500A (en) Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes
KR910009823B1 (ko) 백금착물(白金錯物)
HU188035B (en) Process for producing new plantinum-diamine complex
EP0333756B1 (en) 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity
US4291027A (en) Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes
HU200609B (en) Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds
EP0195147B1 (en) Trihalo(amine)gold(iii) complexes
US4870062A (en) Organo-platinum complex and use thereof as anti-tumor agent
Sohn et al. Synthesis, structure, and antitumor activity of 1, 3-dithiol-and 1, 3-dithiolan-2-ylidenemalonatoplatinum (II) complexes
US5101054A (en) Novel fluorine-containing platinum complex
EP0098134B1 (en) Ionic bis(dicarboxylato)palladate(ii) anti-tumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee