FI85861B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara komplexfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara komplexfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85861B FI85861B FI864327A FI864327A FI85861B FI 85861 B FI85861 B FI 85861B FI 864327 A FI864327 A FI 864327A FI 864327 A FI864327 A FI 864327A FI 85861 B FI85861 B FI 85861B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tno
- bis
- diphenylphosphino
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 diphenylphosphino Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- NIPPJMSKAOITEK-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylarsanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CC[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NIPPJMSKAOITEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NCKJIJSEWKIXAT-QURGRASLSA-N [(e)-2-diphenylphosphanylethenyl]-diphenylphosphane Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)/C=C/P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NCKJIJSEWKIXAT-QURGRASLSA-N 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BSUSEPIPTZNHMN-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diperchlorate Chemical compound [Co+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O BSUSEPIPTZNHMN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 241000425361 Chlorodium Species 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUHVTYCUTYWQOR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C.O=C CUHVTYCUTYWQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical group [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical group [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical group [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 abstract 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- TYLYVJBCMQFRCB-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] TYLYVJBCMQFRCB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DGRMKRIHTCMHSL-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylarsanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[As](C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DGRMKRIHTCMHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNWZOILUVWPHW-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane nickel(2+) Chemical compound [Ni+2].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQNWZOILUVWPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFOAOSSGNBDOD-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane nickel(2+) dinitrate Chemical compound [Ni+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UEFOAOSSGNBDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100025420 Arabidopsis thaliana XI-C gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDMAOJZMMMAFG-UHFFFAOYSA-L Cl(=O)(=O)(=O)[O-].Cl(=O)(=O)(=O)[O-].[Co+2].C1(=CC=CC=C1)P(CC[As](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(CC[As](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)[O-].Cl(=O)(=O)(=O)[O-].[Co+2].C1(=CC=CC=C1)P(CC[As](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(CC[As](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XNDMAOJZMMMAFG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MTVRBDUMMZRRLD-SFDUIOSRSA-L Cl[Fe]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)/C=C\P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)/C=C\P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl[Fe]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)/C=C\P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)/C=C\P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MTVRBDUMMZRRLD-SFDUIOSRSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- NTIHFQAWPAJSIL-UHFFFAOYSA-L [Co+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Co+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NTIHFQAWPAJSIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HUCFIRXUZMSXHH-UHFFFAOYSA-M [Co+].[Br-] Chemical compound [Co+].[Br-] HUCFIRXUZMSXHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCFYRCFGZZIACS-UHFFFAOYSA-N [Cu+].[Cu+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical class [Cu+].[Cu+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HCFYRCFGZZIACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLMOAHYOHOSOHO-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical class [Ir+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLMOAHYOHOSOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYSLKQMBBQALU-UHFFFAOYSA-M [Ir]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ir]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPYSLKQMBBQALU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZGMJRJJFTHCS-UHFFFAOYSA-M [Rh+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound [Rh+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CUZGMJRJJFTHCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFPUSLTXUGMXLL-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFPUSLTXUGMXLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- UIBPVOHCUYIKFM-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical class [Co+2].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UIBPVOHCUYIKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical class [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSJYEAHAINDJI-UHFFFAOYSA-N rhodium(3+) Chemical class [Rh+3] PZSJYEAHAINDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- IXGNPUSUVRTQGW-UHFFFAOYSA-M sodium;perchlorate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O IXGNPUSUVRTQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0033—Iridium compounds
- C07F15/004—Iridium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
- C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/04—Nickel compounds
- C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/06—Cobalt compounds
- C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 85861
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kompleksiyhdis-teiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen kompleksiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava ©s43>r H!f 'iH·' (TUO 345) , „ f®x® «N?f
Il 'χ; Il :ci®
HC CH
20 r_ _ _ _i9 5xf I ^Rh/CT 1 CFjSOj®
HjC^ ^.CH, ; 25 (ΤΝΟ 389) , I ^Rh“· I αθ.
HjCv. ^CHj V: 30 L®-*'·® ®'''®.
(TNO 395) ,
HjC I CH: —: 35 I rh"'' I cio*®.
• - H:C^ I ^,CH: O [CK1'©0 €r'©, 2 85861 tai „ rcK-© €k,^§>r 5 ih? \ '•CM, (TNO 407) | Co1^ | 2004®.
hjC^ ©K "©>.
Uusilla bis[bis(difenyylifosfino)hiilivety] - ja bis[dife-10 nyylifosfinodifenyyliarsino)hiilivety][ryhmän VIII-metal- li]yhdisteillä on kasvainsolun kasvua estävä vaikutus.
Ryhmän VIII siirtymämetallien komplekseja, erityisesti diamiiniplatinadikloridia ja sen käyttöä erityyppisten syöpämuotojen, nimittäin kives- ja munasarjakarsinoo-15 mien, hoidossa ovat kuvanneet M.J. Cleare ja P.C. Hydes, Metal Ions in Biological Systems, Vol. 11, H. Sigel Edit., Marcel Dekker, New York (1980), 1-62 ja S. Haghighi ja C.A. McAuliffe. Rev. Inorg. Chem., 3, 291-351 (1981).
Lisätutkimuksia on tehty cis-diamiiniplatinadiklo-20 ridin kaltaisilla metalli-amiini-komplekseilla. Mainitut yhdisteet eivät ole aktiivisia useissa koejärjestelyissä, joissa tutkitaan kasvainten kasvua estävää vaikutusta hiirillä, tai aktiivisuus on vähentynyt verrattuna aktiivisiin platinayhdisteisiin.
' '·· 25 Typpeä sisältämättömien ligandisysteemien metalli- • ·.: komplekseja on tutkittu niukasti, ja lukuunottamatta fos- fino-hiilivety[ryhmän IB metalli]komplekseja, jotka mainitaan myöhemmin, yhdelläkään näistä ei ole huomattavaa an-tituumoriaktiivisuutta [S. Haghighi ja C.A. McAuliffe, • 30 Rev. Inorg. Chem. 3, (1981) 219-351].
Kuitenkin syövän hoitoon tarvitaan kovasti uusia kemoterapeutteja.
Mainituntyyppisten kemoterapeuttien pitäisi vaikut-*·' taa voimakkaammin tiettyihin kasvaimiin tai laajempaan *;··! 35 kasvainten joukkoon. Edelleen on tärkeää, että tällainen ii 3 85861 yhdiste pystyy murtamaan olemassa olevia, kasvainten kasvua estäviä kemoterapeutteja vastaan esiintyvän resistenssin.
Nyt on siis löydetty uusia farmaseuttisesti aktii-5 visia yhdisteitä, joilla on edellä esitetyt kaavat (TNO 345), (TNO 357), (TNO 302), (TNO 389), (TNO 395) ja (TNO 407) .
Mainituilla typpeä sisältämättömillä metallikom-plekseilla on merkittävä antituumorivaikutus. Ne vaikutta-10 vat hämmästyttävän hyvin P388-lymfosyyttiseen leukemiaan ja B16-melanoomaan. Erikoisesti suuri vaikutus B16-mela-noomaan on huomattava.
Havaittu aktiivisuus on erikoisesti hämmästyttävää, koska useimmat yhdisteistä ovat kationigeenisiä ja vastaa-15 villa kationigeenisillä amino-platina-komplekseilla ei tiedetä olevan antituumorivaikutusta.
Tässä yhteydessä viitataan julkaisuun Nelson et ai., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1778 (1975), jossa kuvataan bis[cis-l,2-bis(difenyylifosfino)etyleeni]dikloo-20 rirauta(II) ja bis[cis-l,2-bis(difenyylifosfino)etyleeni]-dikloorirauta(III)tetraklooriferraatti(III). Sacconi et. ai., Inorg. Chem., 20, 3423 (1981) kuvaavat edellämainitun rauta(II)kompleksin röntgenkiderakenteen. Chatt et ai., J. Chem. Soc., 5504 (1961) esittävät bis[l,2-bis(di-'·· 25 fenyylifosfino)etaani]bromikoboltti( II Jbromidin. Sacco et ai., Gazz. Chim. Ital., 93, 687 (1963) esittävät useita bis[l,2-bis(difenyylifosfino)etaani]koboltti(II)-komplek-seja (mm. bromidin, jodidin, perkloraatin, nitraatin) ja bis[l, 2-bis(difenyylifosfino)etaani]nikkeli( II )diperklo-·. 30 raatin. Schmid et ai., Z. Naturforsch., 20b, 1008 (1965) kuvaavat bis[1,2-bis(difenyylifosfino)etaani]klooriko-. . boltti(II)kloridin. Sacco et ai., J. Chem. Soc., 3274 (1964) kuvaavat bis[l,2-bis(difenyylifosfino)etaani]ro-‘ dium( I )kloridin ja sen perkloraatin ja tetrafenyyliboraa- ·:··: 35 tin analogeja. Arnold et ai., Chem. Phys. Lett., 19, 546 4 85861 (1973) esittävät bis[l,2-bis(difenyylifosfino)etaani]di-kloorirodium(III)kloridin. Hieber et al., Chem. Ber., 99, 2607 (1966) tuovat esiin bis[l,2-bis(difenyylifosfino)- etaani]iridium(I)kloridin. Sacco et al., J. Chem. Soc.
5 Chem. Comm., 589 (1966) kuvaavat useita bis[1,2-bis(dife-nyylifosfino)etaani]iridium(I)-komplekseja (kloridin, bro-midin, jodidin, perkloraatin ja bis[l,2-bis(difenyylifos-fino)etaani]peroksoiridium(III)perkloraatin. Jälkimmäisen yhdisteen kuvaavat yksityiskohtaisemmin G. Rouschias et 10 al., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2531 (1974). Chatt et al., J. Chem. Soc., 2537 (1962) tuovat esiin bis[l,2-bis-(difenyylifosfino)etaani]nikkeli(II)dinitraatin ja bis-[1,2-bis(difenyylifosfino)etaani]palladium(II)dibromidin. Feltham et al., J. Chem. Soc., 4587 (1964) esittävät bis-15 [1,2-bis(difenyylifosfino)etaani]palladium( II )diperkloraa- tin. Westland, J. Chem. Soc. A., 3060 (1965) kuvaa useita bis[l, 2-bis(difenyylifosfino)etaani]palladium( II)-komplekseja (kloridin, bromidin, jodidin, perkloraatin). Struck et al., J. Med. Chem., 9, 414 (1966) tuo esiin l,2-bis(di-20 fenyylifosfino)etaanin sytotoksisen vaikutuksen, jota yh distettä käytetään lähtöaineena useimpien tässä esitettyjen farmaseuttisten koostumusten aktiivisten aineosien valmistamisessa.
Yhdessäkään edellämainituissa viitteissä ei ehdote-•-.25 ta eikä esitetä tässä kuvattuja yhdisteitä.
Hill, Johnson ja Mirabelli tuovat EP-patenttihake-muksessa 151 046 esille tuumorien hoitoon tarkoitettuja farmaseuttisia koostumuksia ja yhdisteitä, joilla on anti-tuumorivaikutusta käyttäen [alfa-omega-bis(disubstituoitu 30 fosfino)hiilivety]dikulta(I)-,-dikulta(III)-,-dihopea( I)-ja -dikupari(I)-johdannaisia.
Lisäksi Berners-Price, Mirabelli, Johnson ja Sadler esittävät EP-patenttihakemuksessa 164 970 farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät [bis[bis(difenyylifosfino)-____ 35 hiilivety]-, [bis[bis(dietyylifosfino)hiilivety]- ja bis- li 5 85861 [(difenyylifosfinodietyylifosfino)hiilivety]kulta(I)-, -hopea(I)- tai -kupari(I)-komplekseja tai tris[bis(dife-nyylifosfino)etaani]dikupari(I)-komplekseja.
Ryhmän VIII metallikomplekseja ei kuitenkaan näis-5 sä viitteissä esitetä eikä ehdoteta, eikä esitetä sitä, että yhdisteillä olisi sytotoksista tai jotain muuta farmaseuttista vaikutusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusia kompleksi-yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 10 (a) kaavan (TNO 345) mukaisen yhdisteen valmistami seksi vastaavan bis[l,2-bis-(difenyylifosfino)etaani]palladiumin )kloridin annetaan reagoida kaliumnitraatin kanssa, (b) kaavan (TNO 357) mukaisen yhdisteen valmistami-15 seksi cis-1,2-bis(difenyylifosfino)etyleenin annetaan reagoida palladium(II)kloridin kanssa, (c) kaavan (TNO 302) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi (cis,cis-1,5-syklo-oktadieeni)kloorirodium(I)dimee-rin annetaan reagoida hopeatriflaatin kanssa, muodostunut 20 hopeakloridi poistetaan ja reaktiotuotteen annetaan reagoida 1,2-bis-(difenyylifosfino)etaanin kanssa, (d) kaavan (TNO 389) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi l-difenyylifosfino-2-difenyyliarsinoetaanin annetaan reagoida rodium(III)kloridin kanssa, 25 (e) kaavan (TNO 395) mukaisen yhdisteen valmistami seksi kohdan (d) yhdisteen, bis[l-difenyylifosfino-2-dife-nyyliarsinoetaani]dikloorirodium(III)kloridin annetaan reagoida perkloraattiyhdisteen kanssa, ja (f) kaavan (TNO 407) mukaisen yhdisteen valmis-30 tamiseksi 1-difenyylifosfino-a-difenyyliarsinoetaanin an netaan reagoida koboltti(II)perkloraattiyhdisteen kanssa. . . Edellämainittujen kaavojen mukaiset aktiiviset yh- * disteet valmistetaan siis menetelmin, jotka ovat helposti tämän alan asiantuntijan käytettävissä. Ellei toisin mai-35 nita, yhdisteiden valmistamisessa välttämättömät lähtöai- 6 85861 neet ovat saatavissa kaupallisesti. l,2-bis(difenyylifos-fino)etaanille annetaan lyhenne "diphos", 1-difenyylifos-fino-2-difenyyliarsinoetaanille "arphos" ja cis-1,2-bis-(difenyylifosfino)etyleenille "dppen".
5 Koboltti(II)-kompleksin saamiseksi annetaan 2 moo- liekvivalentin ligandia reagoida 1 mooliekvivalentin kanssa koboltti(II)-suolaa, reaktio toteutetaan asetonissa huoneenlämpötilassa.
Rodium(I)-kompleksi voidaan valmistaa antamalla 1 10 mooliekvivalentin (cis,cis-1,5-syklo-oktadieeni)klooriro-dium(I)-dimeerin reagoida asetonissa 2 mooliekvivalentin kanssa hopeatriflaattia, ja muodostuneen hopeakloridin poistamisen jälkeen 2 mooliekvivalentin kanssa ligandia.
Rodium(III)-kompleksien saamiseksi I mooliekviva-15 lentin rodium(III)halogenidia annetaan reagoida etanolissa palautusjäähdytyslämpötilassa 2 mooliekvivalentin kanssa ligandia; tällä reaktiolla saadaan yhdiste, jolla on kaava (TNO 389), joka voidaan muuttaa kompleksiksi, jolla on kaava (TNO 395), liuottamalla ne etanolin ja veden 20 seokseen ja käsittelemällä sen jälkeen ylimäärällä nat-riumperkloraattia.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät tehokkaan, kasvainsolun kasvua estävän määrän ·· 25 aktiivista aineosaa ja inerttiä, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimenninta, jolloin mainittu koostumus estää tehokkaasti aktiiviselle aineosalle herkkien, eläinten kasvainsolujen kasvua ja jolloin koostumuksen aktiivinen aineosa on edellämainitun kaavan mukainen yh-·. 30 diste.
In vitro - sytotoksisuus . . Metallikompleksien sytotoksinen aktiivisuus arvioitiin in vitro käyttäen hiiren B16-F10-melanoomasoluja ja \ * ihmisen HCT-116-paksunsuolen karsinoomasoluja. B16-F10- ”**: 35 solulinjaa viljeltiin Eaglen Minimum Essential Medium I: 7 85861 (MEM)-kasvualustassa, jossa oli Earlen suoloja (Gibco) rikastettuna 2 mM:lla L-glutamiinia, 2,06 mM:lla natrium-pyruvaattia, insuliinilla (0,26 yksikköä/ml), penisilliinillä tai streptomysiinillä (vastaavasti 100 yksikköä/ml 5 tai 100 pg/ml), MEM:n ei-välttämättömillä aminohapoilla (0,6 % Gibco) ja 10 %:lla naudan sikiöseerumia (Hyclone). HCT-116-solut kasvatettiin McCoyn 5A-kasvualustassa (muunnettu Gibco), johon oli lisätty 2 mM L-glutamiinia, 0,12 mM L-seriiniä, 0,17 mM aspargiinia, 1,5 mM natriumpyru-10 vaattia, MEM:n välttämättömiä aminohappoja (0,625 %,
Gibco), MEM:n ei-välttämättömiä aminohappoja (0,67 %,
Gibco), MEM:n vitamiineja (0,6 %, Gibco), vasikan sikiö-seerumia (10 %; Hyclone) ja penisilliiniä tai streptomysiiniä (vastaavasti 100 yksikköä/ml tai 100 pg/ml). Molem-15 pia solulinjoja inkuboitiin 37 eC:ssa inkubaattorissa, jossa oli suuri kosteus ja 5 % C02 tasapainossa ilman kanssa.
Logaritmisesti kasvavat solut kerättiin lievällä trypsiinikäsittelyllä ja 4000 solua lisättiin 96-syvennyk-20 sisen mikrotiitterilevyn (Costar) jokaiseen syvennykseen. Levyjä inkuboitiin yön yli 37 °C:ssa 5 %:ssa C02 antaen solujen kiinnittyä levyyn. Solut käsiteltiin sitten metal-likompleksilla tai cisplatiinilla ja inkuboitiin 72 tuntia. Levyt käännettiin ylösalaisin ja ravisteltiin elatus-·· 25 aineen, lääkkeen ja irrallisten solujen poistamiseksi.
Liuos, jossa oli formaliinia (10 %) fosfaatilla puskuroidussa suolaliuoksessa, lisättiin ja soluja kiinnitettiin 10 minuuttia. Kiinnite poistettiin, levyt kuivattiin ilmassa, värjättiin 0,0075 %:lla kristalliviolettia 15 mi-30 nuuttia, pestiin kahdesti ja kuivattiin ilmassa. Väri liuotettiin 0,2 ml:11a 0,1 M:sta AcOH/EtOH (1:1) ja absor-. . banssi mitattiin käyttäen Dynatech MR600-mikrotiitterile- vyn lukijaa. IC50-arvot laskettiin absorptiotietojen line-’·* " aarisella regressioanalyysillä.
*:·*: 35 In vitro-sytotoksisuuden tulokset esitetään tau- lukossa I.
β 85861
(O
- νο 3 Ή Ή ..
EH <#>
\ VO H
Oi Ei v v o n u σ» co ^
w a rH iH
C
_ 3 <0 w ° o t> ffl in vo vv ΰ U ή ^ fv Ä h CQ (S c O) I-) 3
rH
H 0
M M
2 *0 ‘ "S »0
ϊ P
H to 3 « 2 <0 H Λ!
O
-I-) % o ... Ή
- - P
: (0 • · <o m
P
c • · : Φ \ ·: Q) m [v to p tn c : to co co o
•H X
Ό O O
....: Λ 2 2 —
Jh E-i H Λ 9 85361
Vaikutus hiiren leukemioihin
Metallikompleksien antituumorivaikutus testattiin hiiren P388-leukemiaan. Valittujen yhdisteiden antituumo-riaktiivisuus testattiin myös hiiren L1210-leukemiaan ja 5 hiiren L1210-leukemian alalinjaan, joka on resistentti cisplatiinille (L1210:DDP). CDFj-hiiriin, jotka painoivat 20 g, istutettiin intraperitoneaalisesti 106 P388-leukemi-an, L1210-leukemian tai L1210:DDP-leukemian askiittisoluja riippuen käytetystä koejärjestelystä. Lääkkeen anto aloi-10 tettiin kasvainten istutusta seuraavana päivänä kaikissa koejärjestelyissä. Kompleksit annettiin erisuuruisina annoksina intraperitoneaalisena injektiona. Jokaisessa an-nostasossa käytettiin 4-6 hiiren ryhmiä ja hiiriä käsiteltiin kompleksilla vain ensimmäisenä päivänä. Jokaiseen 15 kokeeseen kuului 10 hiiren kontrolliryhmä, jota käsiteltiin suolaliuoksella. Cisplatiinilla käsitelty ryhmä kuului jokaiseen kokeeseen positiivisena kontrollina. Hiiret punnittiin ennen käsittelyä ja uudelleen viidentenä tai kuudentena päivänä ja toksisuuden mittana käytettiin pai-20 non muutoksen keskiarvoa. Eläinten kuolleisuutta tarkkailtiin päivittäin ja kokeet lopetettiin 30 päivän jälkeen.
Antituumoriaktiivisuus määritettiin perustuen T/C-%:iin, joka on lääkkeellä käsitellyn ryhmän keskimääräisen elossapysymisajan suhde suolaliuoksella käsitellyn kont-"25 rolliryhmän keskimääräiseen elossapysymisaikaan kertaa 100. Suolaliuoksella käsiteltyjen hiirten keskimääräinen elossapysymisaika on tavallisesti 9 päivää, kun kysymyksessä on P388-leukemia ja 7 päivää, kun kysmyksessä on L1210- ja L1210/DDP-leukemia. Kompleksia pidetään aktiivi-. 30 sena, jos sen T/C-% on £ 125.
Taulukoissa II ja Ha on esitetty ynteenvetoina arvioinnit yhdisteiden antituumorivaikutuksesta hiiren ..." leukemioihin. Taulukoihin on merkitty kunkin yhdisteen saama suurin T/C-% ja tämän vaikutuksen aikaansaanut an-*'” 35 nos.
10 85861 (0
W
o
G S' O O
C O O
oo id n es oo ro -h
E
M I
U n vo o (0 \ m ro ro
SE1 »H »H iH
M
M
O
X
. ·· X
. . G
... rH
. ·.' 3 ... (0 : · : E" '. ·: a) cm in p o σ> o : : : m ro ro s
Ό O O O
....: Λ Z 2 Z
>| E-< E-< E-* 85861 11
(O
— to (O to
to G
O <0 XI C .*
A G
Q (O I G
Q -H
\ +J
O to f—I (1) (N x>
»H *H
ε c
iJ Ή dp -H
tO I O) x o o o (0 \ EH h
Σ tr* 2 G
(0 o
H
<N
C- H
(0 to j O 00
G * -H
O C O £ •—I <0 0) 2 <0
H CO
•J (0 •H ^ •H Λ» *0(0
mT c G
x υ o > e S ^ 2 -h § Σ H H «J to
(X
>1 ^ H £
H . S
S a -H
ä -h μ . ** = to - .3 3 ω d μ μ
** JJ
S a) c H G μ G D) (0 0 3 H μ - to μ r-ι G <0 οι ίο μ x i to \ A Φ en a μ ε a >—< \ μ o a) : to h • · - to tn o (N n μ ^ c h ... to en e Eh μ < J 2
Ό O
JG 2 ^ «-N
"··: > t-> (0ΛΟ 12 85861
Vaikutus B16-melanoomaan
Metallikompleksien antituumorivaikutus arvioitiin lisäksi B16-melanoomaan. BDF1-hiiriin, 10 ryhmässä, istutettiin intraperitoneaalisesti 0,5 ml 10-%:sta (w:v) B16-5 melanoomahomogenaattia. Intraperitoneaalinen käsittely me- tallikomplekseilla aloitettiin päivä istutuksen jälkeen ja sitä jatkettiin päivittäin yhteensä yhdeksän päivää. Jokaisesta tutkittavasta yhdisteestä testattiin 4-5 annosta. Suolaliuoksella käsitelty kontrolliryhmä ja cisplatiinilla 10 käsitelty 1 ryhmä kuuluivat jokaiseen kokeeseen. Hiirten eloonjäämistä tarkkailtiin päivittäin ja kokeet lopetettiin 60 päivän jälkeen. Suolaliuoksella käsiteltyjen hiirten keskimääräinen elossapysymisaika oli 20-26 päivää. Lääkkeellä käsiteltyjen hiirten keskimääräisen elossapysy-15 misajan suhdetta kontrollien keskimääräiseen elossapysy- misaikaan (T/C-%) käytettiin antituumorivaikutuksen mittana. Kompleksia pidetään aktiivisena, jos sen T/C-% on > 125.
Saadut koetulokset ovat yhteenvetona taulukossa 20 III, johon on merkitty kompleksin saama T/C-% ja tämän vaikutuksen aikaansaanut annos.
85861 13
(O
'Γ ·<-) (0 o CO (N > O - u
C CO S
S uo <0 > +j ^ -H (0 rt > CO 2 μ •H ·°νΟ « £ e cm oo •H OP Ή y co i \ ^ £ * u o v a
(0 \ m . JS
SH μ Q,
•H P ID
o co
1-1 3 k CO
rl -μ o) -h u μ ε <u
M 0) 3 JC
o c c o 2 ex 3 co μ ± 3 rt JS * μ co
— I—I (D CO
m · μ Ή £ μ o co H x μ ·η o ο) h ·|“> Η β (0 ·Η •H rH μ \ H Q) Ο) · μ X σι Ο 3 ' · - ·\ > μ 05 I -Η (0 ε -η ο «—< · > C0 • Ή Ή - · - co χ e " <U OJ Ο rt Jtf Ο μ ο β β μ : : : m en C μ O (0 μ < > λ χ Ό Ο μ μ Λ Ζ ^ rt ^ ο ί* Ε-< (0 Οι Λ -Ι-) 14 85861 Lääkkeen valmistaminen
In vitro-sytotoksisuustutkimuksia varten yhdisteet liuotettiin tai suspensoitiin, niiden liukoisuudesta riippuen, 0,9-%:iseen NaCl-liuokseen. Joskus käytettiin 5-% 5 :ista glukoosin vesiliuosta tai 0,9-%:ista NaCl-liuosta, jossa oli 10 % DMSO. In vivo-käsittelyä varten yhdisteet valmistettiin liuottamalla tai suspensoimalla ne veteen lisäten erittäin pieniä määriä Tween 80.
Seuraavat esimerkit valaisevat yhdisteiden kemial- 10 lista valmistamista. Kaikki reaktiot toteutetaan kuivan typen atmosfäärissä. 1,2-bis(difenyylifosfino)etaanille annetaan lyhenne "diphos", 1-difenyylifosfino-2-difenyyli-arsinoetaanille lyhenne "arphos" ja cis-1,2-bis(difenyylifosf ino )etyleenille "dppen".
15 Viite-esimerkki 1
Bis[l, 2-bis(difenyylifosfino)etaani]koboltti( II )-diperkloraatti (yhdiste TNO 358) TNO 358 2.Φ 20 <SsX°> <SnX°> M, ] Com | 2cioMe CHt a [ «SX'XE)
Liuos, jossa oli koboltti(II)perkloraattiheksahyd-raattia (1,5 g, 4,1 mmol) 40 ml:ssa asetonia lisättiin ti-- poittain 15 minuutin aikana, samalla sekoittaen, suspen- .*.·. 30 sioon, jossa oli diphos:ta (4,1 g, 10,3 mmol) 80 ml:ssa asetonia. Tuloksena ollutta keltaista suspensiota sekoi-. . tettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktio- ... tuote suodatettiin erilleen, pestiin asetonilla ja kuivat tiin vakuumissa 100 °C:ssa.
*:*·’ 35 Saanto: 4,25 g keltaista, kiinteää ainetta (98,4 paino-%) 85861
Sulamispiste: 235 - 240 °C.
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C, 59,21; H, 4,56; Cl, 6,73 Löydetty: C, 59,31; H, 4,67; Cl, 6,56 5 Viite-esimerkki 2
Bis[1,2-bis(difenyylifosfino)etaani]diklooriro-dium(III)kloridi, (yhdiste TNO 363) TNO 363 ne
io <@s XE>CL
HjD CHj.
| | Cl©
HlC\ \ is tL (°y x°>
Diphos:ia (3,01 g, 7,5756 mmol) lisättiin 15 minuutin aikana useampana eränä, samalla sekoittaen, kiehuvaan seokseen, jossa oli rodium(III)kloriditrihydraattia (0,8 20 g, 3,0388 mmol) 65 ml:ssa etanolia. Saatua ruskeaa suspensiota sekoitettiin sitten kiehumislämpötilassa 3 tuntia. Melkein kirkas liuos käsiteltiin sitten aktiivihiilellä ja suodatettiin kuumana; suodoksen tilavuus konsentroitiin 15 ml:ksi ja hitaasta eetterin lisäämisestä ja sitä seu-25 ranneesta jäähdyttämisestä +3 °C:seen oli seurauksena reaktiotuote. Se suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa.
Saanto: 1,37 g keltaista, kiinteää ainetta (44,9 paino-%) Sulamispiste: 265 - 270 °C 30 Analyysi (paino-%):
Laskettu (+3 EtOH): C, 60,88; H, 5,77; Cl, 9,30; O, 4,20 . . Löydetty: C, 60,64; H, 5,68; Cl, 9,06; O, 3,68
Viite-esimerkki 3, esimerkissä 5 käytetty lähtöaine Bis[1,2-bis(difenyylifosfino)etaani]palladium(II)-35 dikloori (yhdiste TNO 306) 16 85861 TNO 306 _ _ π® TIH, I | JCL®
HltX CH1
Suspensiota, jossa oli bis(asetonitriili)dikloori-10 palladium(II):ta (1,17 g, 4,51 mmol) ja diphos:ia (1,83 g, 4,6 mmol) 25 ml:ssa bentseeniä, sekoitettiin kiehumisläm-pötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen, kun suspensio oli jäähdytetty, se haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/eetteristä. Sitten se liuotettiin dime-15 tyyliformamidiin 80 °C:ssa ja diphos:ia (1,63 g, 4,095 mmol) lisättiin. 1 tunnin huoneenlämmössä sekoittamisen jälkeen lisättiin eetteriä, saostuma suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kiteytettiin uudelleen dime-tyyliformamidista.
20 Saanto: 2,06 g valkoista, kiinteää ainetta (47 paino-%) Sulamispiste: 283 - 300 °C Analyysi (paino-%):
Laskettu: C, 64,06; H, 4,96; Cl, 7,27 Löydetty: C, 63,7; H, 5,0 ; Cl, 6,91 .·. : 25 Esimerkki 1
Bis[1-difenyylifosfino-2-difenyyliarsinoetaani]ko-boltti(II)diperkloraatti (yhdiste TNO 407) TNO 4 07 Π2.Θ 3o <'X-0 <Ξ>χ<°> ’f Γ :X, i7 8 5 861
Mainittu yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 mainittu reaktiotuote, koboltti(II)-perkloraattiheksahydraatista (0,732 g, 2 mmol) ja arphos:-ista (1,77 g, 4 mmol).
5 Saanto: 0,53 g keltaista, kiinteää ainetta (23,2 paino-%) Sulamispiste ± 225 °C (räjähtää)
Analyysi (paino-%)
Laskettu: (+ 0,5 H20): C, 54,23; H, 4,29; Cl, 6,16 Löydetty: C, 54,19; H, 4,26; Cl, 6,13 10 Esimerkki 2
Bis[1,2(difenyylifosfino Jetaani]rodium(I)tri-flaatti (yhdiste TNO 302) TNG 302 ~ —| φ 15 <SsXE>
HzC GHj.
I RH1 I CFäS03e 20 <°ypxö) <öy\°>
Suspensioon, jossa oli (cis,cis-l,5-syklo-oktadiee-ni)kloorirodium(I)dimeeriä (0,9856 g, 2 mmol) 10 ml:ssa asetonia lisättiin 10 minuutin aikana tipoittain, samalla 25 sekoittaen, liuos, jossa oli hopea(I)triflaattia (1,02 g, 3,97 mmol) 15 ml:ssa asetonia. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu pimeässä 2 tuntia, muodostunut hopea(I)kloridi suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla. Sitten suo-dokseen lisättiin diphos:ia (3,58 g, 9 mmol) 15 ml:ssa 30 asetonia ja 1 tunnin huoneenlämmössä sekoittamisen jälkeen seos konsentroitiin tilavuudeltaan 15 ml:ksi. 60 ml eetteriä lisättiin tipoittain ja saatua suspensiota säilytettiin yön yli +3 °C:ssa. Reaktiotuote suodatettiin eril-‘. leen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa.
ie 85861
Saanto: 3,96 g keltaista, kiinteää ainetta (95 paino-%)
Sulamispiste: 225 - 230 °C.
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C, 60,69; H 4,58; S, 3,06; F, 5,44; P, 11,83 5 Löydetty: C, 60,69; H 4,73; S, 2,93; F, 5,31; P, 10,99 Esimerkki 3
Bis[1-difenyylifosfino-2-difenyyliarsinoetaani]di-kloorirodium(III)kloridi (yhdiste TNO 389) TNO 389 <@s x°> cl Η,(Γ I CH2 •RK3 | Cl Θ <°yK "<°>u <äyT x°)
Yllämainittu reaktiotuote valmistettiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 2 mainittu reaktiotuote 20 arphos:ista (3,32 g, 7,5 mmol) ja rodium(III)kloriditri-hydraatista (0,79 g, 3,0 mmol), paitsi että tarvittiin 15 tunnin sekoittaminen kiehumislämpötilassa.
Saanto: 2,7 g keltaista, kiinteää ainetta (82,3 paino-%) Sulamispiste: 265 - 270 °C (hajoaa) : 25 Analyysi (paino-%):
Laskettu (+ 1,5 H20): C, 55,71; H, 4,59; Cl, 9,49 Löydetty: C, 55,67; H, 4,54; Cl, 9,04
Esimerkki 4
Bis[1-difenyylifosfino-2-difenyyliarsinoetaani]di-30 kloorirodium(III)kloridi (yhdiste TNO 395) TNO 395 [— —10 <2>^ΧΞ>'f <Ξ>χ€>
Hf.'' I ζΗ, 35 rw“ | cioMe ^ I \ /CH> i9 85861
Natriumperkloraattihydraattia (0,7 g, 5 mmol) lisättiin 5 mlrssa vettä tipoittain 10 minuutin aikana, samalla sekoittaen, kiehuvaan liuokseen, jossa oli esimerkissä 3 mainittua reaktiotuotetta (1,0 g, 0,914 mmol) 100 5 ml:ssa etanolia. Saatua suspensiota pidettiin yön yli +5° C:ssa; sitten reaktiotuote suodatettiin erilleen, pestiin huolellisesti vedellä, sitten etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa.
Saanto: 0,72 g tummankeltaista, kiinteää ainetta (67,9 10 paino-%)
Sulamispiste: > 310 °C (hajoaa)
Analyysi (paino-%):
Laskettu (+ 1 H20): C, 53,11; H, 4,29; Cl, 9,04; 0, 6,80 Löydetty: C, 52,90; H, 4,42; Cl, 8,57; O, 6,42 15 Esimerkki 5
Bis[l,2-bis(difenyylifosfino)etaani]palladium(II)-dinitraatti (yhdiste TNO 345) TNO 345 ^0 20 <SXP X°> <Ξ\Χ°> nr e»! 2 no®
I SK I
H,C .CH, :>» [(sysd
Liuos, jossa oli kaliumnitraattia (1,26 g, 2,59 mmol) 5 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain noin 2 minuutissa, samalla sekoittaen, liuokseen, jossa oli viite-esimer-30 kissä 3 mainittua reaktiotuotetta (1,2 g, 1,23 mmol) 50 ml:ssa lämmintä vettä. Saatua suspensiota sekoitettiin 2 ·.: tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktiotuote suodatet tiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa * . 100 °C:ssa.
2o 85861
Saanto: 0,75 g valkoista kiinteää ainetta (59,5 paino-%) Sulamispiste: 270 - 280 eC (hajoaa)
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C, 60,80; H, 4,68; N, 2,73; 0, 9,35 5 Löydetty: C, 60,56; H, 4,57; N, 2,47; 0, 9,11
Esimerkki 6
Bis[cis-l,2-bis(difenyylifosfino Jetyleeni]/palla-dium(II)dikloridi (yhdiste ΤΝ0 357) ΤΝ0 357 0
“ Γ <EKX°> <EX,<<°>T
H C f,H G
I Pd II II 2 Cl^ H < Ss>Ns>.
Dppenriä (1,584 g, 4 mmol) ja palladium(II)kloridia keitettiin 50 ml:ssa etanolia palautusjäähdytyslämpötilas-20 sa 0,5 tuntia. Saatu melkein kirkas liuos suodatettiin ja suodoksen tilavuus konsentroitiin 15 ml:ksi. Tätä liuosta pidettiin yön yli -20 °C:ssa ja kiteytynyt reaktiotuote suodatettiin erilleen, pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vakuumissa 90 °C:ssa.
- 25 Saanto: 0,65 g kermanväristä, kiinteää ainetta (33,7 paino-%) ; Sulamispiste: > 320 °C (hajoaa)
Analyysi (paino-%):
Laskettu (+2 H20): C, 62,07; H, 4,78; Cl, 7,05 30 Löydetty: C, 62,43; H, 4,73; Cl, 7,05 ii
Claims (2)
- 21 85861 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen komplek-siyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 - _ π2φ “"f 'ί"! iNO,e (TNO 34 5) , H=CV. /CH, 10 [©r’'© θ'’"©. ©^r^© ©^,^© (TNO 357) , HO CH || ” :αθ 15 [®>^5> 20 (ΤΝ0 302) ' I " CFjSOje. HjC^ /CH, ©""<§>. 25 (ΤΝ0 389, , HjC I 777 CHj u 1 ' I j;iur“· 1 α® HjC. /CHj 30 :··.: l©-,'©', ®>,C©T (TNO 395) , .-: H’f Γ αο.θ. ·.· · HjC^ //I /CHj 35 [©κ'Ν©? ©'''© 22 85861 tai ηΐθ iiP \ ^ "cHl (TNO 407) , Hj<T ^Co"^ I ΪΟΟ.Θ. 5 h2c^ / _@^© '©, tunnettu siitä, että (a) kaavan (TNO 345) mukaisen yhdisteen valmistami-10 seksi vastaavan bis[l,2-bis-(difenyylifosfino)etaani]palladiumin )kloridin annetaan reagoida kaliumnitraatin kanssa, (b) kaavan (TNO 357) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi cis-1,2-bis(difenyylifosfino )etyleenin annetaan rea- 15 goida palladium(II)kloridin kanssa, (c) kaavan (TNO 302) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi (cis,cis-1,5-syklo-oktadieeni)kloorirodium(I)dimee-rin annetaan reagoida hopeatriflaatin kanssa, muodostunut hopeakloridi poistetaan ja reaktiotuotteen annetaan rea- 20 goida 1,2-bis-(difenyylifosfino)etaanin kanssa, (d) kaavan (TNO 389) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi l-difenyylifosfino-2-difenyyliarsinoetaanin annetaan reagoida rodium(III)kloridin kanssa, (e) kaavan (TNO 395) mukaisen yhdisteen valmistami- 25 seksi kohdan (d) yhdisteen, bis[l-difenyylifosfino-2-dife- nyyliarsinoetaani]dikloorirodium(IIIJkloridin annetaan reagoida perkloraattiyhdisteen kanssa, ja (f) kaavan (TNO 407) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi l-difenyylifosfino-2-difenyyliarsinoetaanin annetaan 30 reagoida koboltti(II)perkloraattiyhdisteen kanssa. i, 23 8 5 8 61 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar komplexförening med formeln 5 H’f 'f"’ jnOj® (TUO 345) , H:C^ ^CH2 ©τ '© ©r7'© 10 $xfΓ <™° 357, , il 11 :c'a HC^ ^ \-CH [@x$ ?^<§Γ 9. h2c \ / chj ZU | ^Rh'^ I CFjSOjS HjC^ ^CHI ©"'Hl. ·.: ϊΡ ©Ζ?τΡ'(TN0 389) > I I αθ. H2C .CHj ::: 30 '@>>©α ©>Λ<©Γ (TNO 395) , - -: h2c i ch2 I ^Rh/W^ I cio«®. ·''·'· H2C^ I ^CH2
- 35 CK'®] 24 8 5 8 61 eller -ί20 (TN0 407) f 5 2? I ^αο*θ. HjC^ p _€KN© "<§>J kännetecknat därav, att (a) för framställning av föreningen med formeln 10 (TNO 345) bringas motsvarande bis[l,2-bis-(difenylfosfi- no)etan]palladlum(II)klorid att reagera med kaliumnitrat, (b) för framställning av föreningen med formeln (TNO 357) bringas cis-1,2-bis(difenylfosfino)etylen att reagera med palladium(Il)klorid, 15 (c) för framställning av föreningen med formeln (TNO 302) bringas en (cis,cis-1,5-cyklooktadien)klorrodi-um(I)dimer att reagera med silvertriflat, den bildade sil-verkloriden avlägsnas och reaktionsprodukten bringas att reagera med 1,2-bis-(difenylfosfino)etan, 20 (d) för framställning av föreningen med formeln (TNO 389) bringas 1-difenylfosfino-2-difenylarsinoetan att reagera med rodium(III)klorid, (e) för framställning av föreningen med formeln (TNO 395) bringas föreningen enligt punkt (d), bis-[l-di- 25 fenylfosfino-2-difenylarsinoetan]diklorrodium( III Jklorid att reagera med en perkloratförening, och (f) för framställning av föreningen med formeln (TNO 407) bringas l-difenylfosfino-2-difenylarsinoetan att reagera med en kobolt(II)perkloratförening. i:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8502929 | 1985-10-25 | ||
| NL8502929A NL8502929A (nl) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | Groep viii-overgangsmetaal-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke groep viii-overgangsmetaal-complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864327A0 FI864327A0 (fi) | 1986-10-24 |
| FI864327A FI864327A (fi) | 1987-04-26 |
| FI85861B true FI85861B (fi) | 1992-02-28 |
| FI85861C FI85861C (fi) | 1992-06-10 |
Family
ID=19846766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864327A FI85861C (fi) | 1985-10-25 | 1986-10-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara komplexfoereningar. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831170A (fi) |
| EP (1) | EP0227127B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62161795A (fi) |
| KR (1) | KR870003787A (fi) |
| CN (3) | CN86107219A (fi) |
| AT (1) | ATE63122T1 (fi) |
| AU (1) | AU601954B2 (fi) |
| CA (1) | CA1269395A (fi) |
| DE (1) | DE3679045D1 (fi) |
| DK (1) | DK511786A (fi) |
| ES (1) | ES2039199T3 (fi) |
| FI (1) | FI85861C (fi) |
| GR (1) | GR3001910T3 (fi) |
| HU (2) | HU203557B (fi) |
| IL (1) | IL80416A0 (fi) |
| NL (1) | NL8502929A (fi) |
| NO (1) | NO172585B (fi) |
| NZ (1) | NZ218072A (fi) |
| PT (1) | PT83612B (fi) |
| YU (1) | YU45802B (fi) |
| ZA (1) | ZA868162B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2358624T3 (es) * | 1997-10-15 | 2011-05-12 | Polarx Biopharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas primarias y metastásicas usando compuestos de arsénico. |
| JP5015451B2 (ja) * | 2005-04-18 | 2012-08-29 | 日本化学工業株式会社 | ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤 |
| WO2009081366A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Richard John Bowen | Palladium and platinum phosphine complexes and their use as anti-tumour agents |
| WO2009104167A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mintek | A substance or composition for the treatment of cancer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084179A (en) * | 1959-02-27 | 1963-04-02 | Ici Ltd | Phosphorous-containing-ligand stabilized transition metal compounds |
| US3345392A (en) * | 1964-03-24 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Organophosphorus-copper complex compounds |
| GB1085762A (en) * | 1965-04-30 | 1967-10-04 | Ici Ltd | Complex organic iridium compounds and their use as catalysts |
| FR2116905A5 (fr) * | 1970-12-10 | 1972-07-21 | Inst Francais Du Petrole | Nouveaux coordinats bidentes,leur fabrication et leurs applications |
| US3939188A (en) * | 1972-03-24 | 1976-02-17 | Exxon Research And Engineering Company | Preparation of zerovalent phosphine substituted rhodium compounds and their use in the selective carbonylation of olefins |
| US3954821A (en) * | 1975-06-30 | 1976-05-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Carbon dioxide complexes of Rh, Ir, Ni, Pd, and Pt |
| US4268454A (en) * | 1978-12-21 | 1981-05-19 | Allied Chemical Corporation | Anionic group VIII metal hydride catalysts |
| US4302401A (en) * | 1980-01-23 | 1981-11-24 | Exxon Research & Engineering Co. | Tetraalkyl phosphonium substituted phosphine and amine transition metal complexes |
| US4331818A (en) * | 1980-03-19 | 1982-05-25 | The Procter & Gamble Company | Chiral phospine ligand |
| CA1238854A (en) * | 1984-02-01 | 1988-07-05 | David T. Hill | ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES |
| PH21350A (en) * | 1984-06-04 | 1987-10-13 | Smithkline Beckman Corp | Tumor cell growth imhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes |
-
1985
- 1985-10-25 NL NL8502929A patent/NL8502929A/nl not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-10-23 EP EP86201853A patent/EP0227127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 DE DE8686201853T patent/DE3679045D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-23 AT AT86201853T patent/ATE63122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 ES ES198686201853T patent/ES2039199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 FI FI864327A patent/FI85861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-24 PT PT83612A patent/PT83612B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-24 DK DK511786A patent/DK511786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-24 NO NO864270A patent/NO172585B/no unknown
- 1986-10-24 IL IL80416A patent/IL80416A0/xx unknown
- 1986-10-24 CA CA000521403A patent/CA1269395A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-24 YU YU181786A patent/YU45802B/sh unknown
- 1986-10-24 HU HU903471A patent/HU203557B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-24 US US06/922,655 patent/US4831170A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-24 HU HU864487A patent/HU200609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-25 KR KR1019860008963A patent/KR870003787A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-10-25 CN CN198686107219A patent/CN86107219A/zh active Pending
- 1986-10-25 JP JP61252843A patent/JPS62161795A/ja active Pending
- 1986-10-27 AU AU64413/86A patent/AU601954B2/en not_active Ceased
- 1986-10-27 ZA ZA868162A patent/ZA868162B/xx unknown
- 1986-10-28 NZ NZ218072A patent/NZ218072A/en unknown
-
1991
- 1991-03-16 CN CN91101598A patent/CN1057962A/zh active Pending
- 1991-05-03 GR GR91400587T patent/GR3001910T3/el unknown
-
1992
- 1992-05-28 CN CN92104058A patent/CN1067430A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0227127B1 (en) | 1991-05-02 |
| EP0227127A3 (en) | 1988-09-07 |
| ZA868162B (en) | 1987-06-24 |
| AU601954B2 (en) | 1990-09-27 |
| ES2039199T3 (es) | 1993-09-16 |
| JPS62161795A (ja) | 1987-07-17 |
| PT83612B (pt) | 1989-05-31 |
| CN1067430A (zh) | 1992-12-30 |
| CN1057962A (zh) | 1992-01-22 |
| ATE63122T1 (de) | 1991-05-15 |
| NO172585B (no) | 1993-05-03 |
| US4831170A (en) | 1989-05-16 |
| NZ218072A (en) | 1990-12-21 |
| EP0227127A2 (en) | 1987-07-01 |
| NL8502929A (nl) | 1987-05-18 |
| KR870003787A (ko) | 1987-05-04 |
| NO864270L (no) | 1987-04-27 |
| FI864327A0 (fi) | 1986-10-24 |
| IL80416A0 (en) | 1987-01-30 |
| FI864327A (fi) | 1987-04-26 |
| CA1269395A (en) | 1990-05-22 |
| YU45802B (sh) | 1992-07-20 |
| YU181786A (en) | 1988-02-29 |
| HUT44263A (en) | 1988-02-29 |
| HU203557B (en) | 1991-08-28 |
| HU903471D0 (en) | 1990-12-28 |
| DE3679045D1 (de) | 1991-06-06 |
| HU200609B (en) | 1990-07-28 |
| DK511786D0 (da) | 1986-10-24 |
| GR3001910T3 (en) | 1992-11-23 |
| DK511786A (da) | 1987-04-26 |
| AU6441386A (en) | 1987-05-21 |
| FI85861C (fi) | 1992-06-10 |
| PT83612A (en) | 1986-11-01 |
| NO864270D0 (no) | 1986-10-24 |
| CN86107219A (zh) | 1987-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0318464B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| Vollano et al. | Comparative antitumor studies on platinum (II) and platinum (IV) complexes containing 1, 2-diaminocyclohexane | |
| HUT60747A (en) | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4234500A (en) | Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| GB2053212A (en) | Cis-platinum(ii)amine lactate complexes | |
| Bravo et al. | First heterobimetallic Cu (I)–dppf complexes designed for anticancer applications: synthesis, structural characterization and cytotoxicity | |
| FI85861B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara komplexfoereningar. | |
| FI79713B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av karboxylatplatina(ii)blandkomplex med aktivitet mot tumoerer. | |
| Deacon et al. | Platinum (IV) organometallics I. Syntheses of trans-di (carboxylato) ethane-1, 2-diamine-cis-bis (pentafluoro-phenyl) platinum (IV) complexes and the X-ray crystal structure of the n-butanoato derivative | |
| US4291027A (en) | Method for treating tumors with ethylenediamine platinum (II) and 1,2-diaminocyclohexane-platinum (II) pyrophosphate complexes | |
| Mestroni et al. | Chemical properties of rare platinum metal complexes having antitumor activity | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| Shamsuddin et al. | Synthesis and antitumor activity of new trans-1R, 2R-diaminocyclohexaneplatinum (II) complexes containing disubstituted sulfide groups | |
| EP4069710B1 (en) | Pd(i) complexes, process for their preparation and use thereof as antitumour agents | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| FI84271C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| Sohn et al. | Synthesis, structure, and antitumor activity of 1, 3-dithiol-and 1, 3-dithiolan-2-ylidenemalonatoplatinum (II) complexes | |
| Wu | Synthesis and characterization of ruthenium maltolato, sulfoxide, and nitroimidazole complexes as potential anticancer agents | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| OSA et al. | Synthesis and antitumor activity of cis-platinum complexes of aromatic amines | |
| JPH0523276B2 (fi) | ||
| EP1414832A1 (en) | Gold compounds simultaneously coordinated by mono- and bidentate phosphines having antitumoral activity | |
| RO113468B1 (ro) | Complecsi triaminoplatinici, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NEDERLANDSE CENTRALE ORGANISATIE VOOR |