HU203557B - Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups Download PDF

Info

Publication number
HU203557B
HU203557B HU903471A HU347190A HU203557B HU 203557 B HU203557 B HU 203557B HU 903471 A HU903471 A HU 903471A HU 347190 A HU347190 A HU 347190A HU 203557 B HU203557 B HU 203557B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bis
sub
diphenylphosphino
cis
compounds
Prior art date
Application number
HU903471A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903471D0 (en
Inventor
Klaas Timmer
Harmen Anne Meinema
John Eberhard Schurig
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Publication of HU903471D0 publication Critical patent/HU903471D0/hu
Publication of HU203557B publication Critical patent/HU203557B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds
    • C07F15/004—Iridium compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/006—Palladium compounds
    • C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/06—Cobalt compounds
    • C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás bisz/bisz-(difenil-foszfino)szénhidrogén/ és bisz/difenil-foszfino(difenil-arzéno)szénhidrogén/—VHI csoporthoz tartozó fémvegyületeket tartalmazó tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására. Ezen vegyületek gátolják a tu- 5 morsejtek növekedését. Az új készítményekkel az ilyen tumorsejtekkel bíró gazdaállatokat kezelhetjük.
A VHI csoporthoz tartozó átmeneti fémkomplexeket, különösen a diamino-platina-dikloridot és többféle rák kezelésére történő felhasználását (például he- 10 re és petevezeték karcinomák) a következő irodalmi helyeken írták le:
- J. J. Cleare and P. C. Hydes, Metál Ions in Biological
Systems, Vol. 11.
- H. Sigel Edit., Machel Dekker, New York (1980), 15
1-62 és
- S. Haghighi and CA. McAuliffe, Rév. Inorg. Chem.,
5,291-351 (1981).
További kutatást végeztünk a cisz-diamino-platinadiklorid alapú fémamin-komplexek tekintetében. 20 Ezek a vegyületek számos antitumor tesztrendszerben nem mutatnak hatást egéren, vagy csak kismértékű hatással rendelkeznek a hatásos platinavegyületekhez képest.
A nem nitrogén tartalmú ligand rendszerek fém- 25 komplexeit kevéssé tanulmányozták, kivéve a későbbiekben említett foszfino-szénhldrogén csoport IB fémkomplexeket. Egyiknek sincs azonban lényeges tumorellenes hatása /S. Haghighi és CA. McAuliffe,
Rév. Inorg. Chem., 3,219-351 (1981)/. 30
A mai napig fennáll tehát az igény, hogy a rák kezelésére alkalmas új kemoterapeutikumokat találjunk.
A kívánt kemoterapeutikumoknak bizonyos tumorok ellen nagyobb hatást kell kifejteni, vagy pedig a tumorok szélesebb spektruma ellen kell hatniuk. Fon- 35 tos továbbá, hogy az ilyen vegyületek képesek legyenek a már meglévő tumorellenes készítményekkel szemben kialakult rezisztencia letörésére. (I) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületeket állítottunk elő, ahol az (I) általános képletben 40
DJ-Ü2-foszfor;
A jelentése (CH2)2 vagy cisz-CH-CH;
Xi-X2 jelentése egyidejűleg halogénatom vagy nitrát, ha mind a kettő jelen van, vagy Xj + X2 együtt peroxo csoportot képez; 45
Y ha jelen van, akkor jelentése halogeníd, nitrát, perklorát;
n értéke 0,1 vagy 2;
M jelentése Fe(H), Fe(ni), Co(n), Rh(I), Rh(HI), Ir(I),Ir(III),Ni(n)vagyPd(n). 50
A nitrogénmentes fémkomplexek fontos tumorellenes hatást mutatnak. Meglepő jó hatással rendelkeznek a P388 límfocita leukémia és 816 melanoma ellen. Különösen a 816-os melanoma elleni nagyfokú aktivitásjelentős. 65
A hatást különösen meglepőnek találjuk, mivel a legtöbb vegyület kationogén és a megfelelő kationogén amino-platina komplexek nem mutatnak tumorellenes hatást. Ebben a tekintetben utalunk Nelson és társai /J. Che. Soc., Dalton Trans., 1778 (1975)/ cikkére, 60 ahol leírják a bisz/cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)etilén/-diklór vas(H) és a bisz-/cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etilén/-diklór-vas(in)-tetraklór-ferrát(ni) vegyületeket. Sacconi és társa, az Inorg. Chem., 30,3423 (1981) irodalmi helyen a fent említett vas(H) komplex röntgenkristályos szerkezetét írják le. Chatt és társai, J. Chem. Soc., 5504 (1961) irodalmi helyen megtalálható a bisz l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/bróm kobalt^) bromid leírása. Sacco és társai Gazz. Chim. Ital., 93,687 (1963) számos bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/kobalt(H) komplexet, többek között bromidot, jodidot, perklorátot és nitrátot, valamint bisz/1,2bisz(difenil-foszfino)-etán/-nikkel(n) diperklorátot írnak le. Schmidt és társai Z. Naturforsch., 20b, 1008 (1965) a bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/ldór-kobalt(Q) kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc., 3274 (1964) a bisz/l,2(difeníl-foszfino)-etán/ródium©-kloridot és perklorátját és tetrafenilborát analógokat írnak le. Amold és társai, Chem. Phys. Lett., 19,546 (1973) a bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)etán/diklór-ródium(III) kloridot írják le. Hieber és társai, Chem. Bér., 99, 2607 (1966) a bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/iridium(I) kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc.Chem. Comm. 589 (1966) számos bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/iridium(I) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot) és bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/-peroxo-iridium(HI) perklorátot ismertetnek. Ezt az utolsó vegyületet részletesen ismertetik G. Rouschias és társai, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2531 (1974), Chatt és társai, J. Chem. Soc., 2537 (1962), és leírják a bisz/1,2bisz(difenil-foszfino)-etán/-nikkel(II)dinÍtrátot és a bisz/l,2-bisz(difeníl-foszfino)-etán/paUádium(n)-dí bromidot. Feltham és társai, J. Chem. soc., 4587 (1964) ismertetik a bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)etán/-paUádium(n)-diperklorátot. Westland, J. Chem. Soc. A., 3060 (1965) ismertet több bisz/1,2bisz(difenil-foszfino)-etán/-paUádium(II) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot). Struck és társai, J. Med.Chem. 9,414 (1966) ismertetik az 1,2bisz(difenil-foszfino)-etán citotoxikus hatását, ezt a vegyületet kiindulási anyagként használják számos gyógyszerkészítmény hatóanyagának előállítására és kezelésére.
A fenti irodalmak közül egyikben sem történt említés a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítményben történő felhasználásáról.
Hill, Johnson és Mirabelli a 0 151 046. sz. európai szabadalmi bejelentésben tumorellenes gyógyszerkészítményeket és hatóanyagait írják le, mégpedig /alfaomega-bisz(diszubsztituált foszfino)-szénhidrogén/diarany(I), diarany(III), diezüst© és diréz© származékokat alkalmaznak.
Berners-Price, Mirabelli, Johnson és Sadler továbbá a 1 164 970. sz. európai szabadalmi bejelentésben /bisz/bisz(difenil-foszfino)-szénhidrogén/-, /bisz/bisz(dietil-foszfino)-szénhidrogén/- és bisz/(difenil-foszfino-dietil-foszfino)-szénhidrogén/, arany©, ezüst©, vagy réz© komplexeket vagy trisz/bisz(difenil-foszfino)-etán/-diréz© komplexet
HU 203557 Β tartalmazó gyógyszerkészítményeket írnak le.
Ezekben az irodalmakban sem utalnak azonban a VHI csoporthoz tartozó fémkomplexekre, vagy, hogy ezek a vegyületek cvitotoxikus vagy bármilyen más gyógyászati hatással rendelkeznének.
Nem valamennyi (I) általános képlet alá eső vegyület hozzáférhető. így például a /NiCl(di-fosz)2/ + Cinem szintetizálható (lásd R. Marassi és A Dei, Inorg, Chim. Acta, 6,314/1972/).
Megfigyeltük továbbá, hogy bizonyos kombinációk nem fordulnak elő a koordinációs kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló okoknál fogva, például hogyha a fém palládium(II) és az anion Cl', akkor
4-koordináció keletkezik, és Xj és X2 nem fordul elő. Ha az anion Br', akkor IX és 1Y (5-ös koordináció), és ha az anion jód(T), akkor 2X fordul elő és Y nem (6-os koordináció), ha az anion C1O4', akkor X nem fordul elő és 2Y van (4-es koordináció). A szakember számára ezek a lehetőségek azonban világosak.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, ahol
Dj-D2- foszfor;
A jelentése (CH2)2 vagy cisz-CH-CH;
Xj ~X2 jelentése egyidejűleg halogénatom vagy nitrát, ha mind a kettő jelen van, vagy Xj + X2 együtt peroxo csoportot képez;
Y ha jelen van, akkor jelentése halogenid, nitrát, perklorát;
n értéke 0,1 vagy 2;
M jelentése Fe(II), Fe(HI), Co(II), Rh(I), Rh(III), Ir(I), ír(DI), Ni(H) vagy Pd(íl), feltéve, hogyha M= Fe(H), Dj-D2- foszfor, A- cisz-CH-CH, Xj + X2halogén és Y- tetrahaloferrát(ni) és továbbá feltéve, hogy M jelentése Co(II), Dj- D2- foszfor, A- (CH^- vagy cisz-CH-CH-, Xj- halogénatom vagy nitrátcsoport, η- 1 és Y- halogenid, nitrát vagy perklorát vagy n- 2 és Y- perklorát, továbbá feltéve, hogy M-Rh(I) vagy Ir(I),Dj-D2-foszfor, A- (CH^-vagy cisz-CH-CH-, n-1, Y- klorid, nitrát, perklorát vagy Xj- brőm vagy jód és n- 0; továbbá feltéve, hogyha M- Rh(IH) vagy Ir(HI), D j - D2~ foszfor, A- -(CH2)2vagy cisz-CH-CH-,Xj-XD-halogén,η-1 ésY-halogenid, nitrát, perklorát; és feltéve továbbá, hogy MPd(H), Dj- D2- foszfor vagy A- (CH2)2- vagy ciszCH-CH-, Xj - X2- jód és n- 0, vagy X j - bróm, n- L és Y- bromid, nitrát vagy n- 2 és Y- klorid, nitrát, perklorát.
A fenti hatóanyagok ismert módon könnyen előállíthatók. A szükséges kiindulási anyagok kereskedelmi forrásokból hozzáférhető. Az l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt a következőkben difosznak nevezzük, és a cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etilént pedig dppennek.
A kobalt(H) komplexek előállításához 2 mól ekvivalens megfelelő ligandumot 1 mól ekvivalens kobalt(Q) sóval reagáltatunk, amelyet úgy választunk meg, hogy a kívánt kovalens kötésű szervetlen X csoportot és az Y anionokat kapjuk; a reakciókat etanolban hajtjuk végre, reflux hőmérsékleten (Xj- X2- halogenid) vagy acetonban végezzük szobahőmérsékleten (például XY- nitrát és Y 2 perklorát).
A ródium(I) komplexek előállítására a szakember számára számos módszer ismert. így például először a kiindulási anyagot, azaz a (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién) ródium(I)acetil-acetonátot állítjuk elő (cisz,cisz1,5-ciklooktadién)-klór-ródtum(I)dimérből, acetil acetonból és kálium-hidroxidból dietil-éterben - 70 ’C-tŐl szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, és ebből a termékből 1 mól ekvivalenst reagáltathatunk 1 mól ekvivalens perklórsawal és 2 mólckvivalens megfelelő dif ősz vagy dppen ligandununal tetrahidrofuránban forráspont hőmérséldeten, és így Yperklorát komplexet kapunk.
A ródíum(in) és az iridium(IH) komplexek előállításához 1 mól ekvivalens ródium(III), iridium(IH) haIogenidet 2 mól ekvivalens megfelelő liganduramal reagáltatunk etanolban reflux hőmérsékleten és ebből a reakcióból Xj- X2- Y- halogenid vegyületeket kapunk, amelyeket átalakíthatunk Xj - Xq,- h&íogén és például Y-perklorát komplexekké például olymódon, hogy feloldjuk a vegyületeket metanol és víz elegyében, majd nátrium-perklorát feleslegével kezeljük.
Az iridium(I) komplexeket szakember számára ismert módon állíthatjuk elő, például 4 mólekvivalens megfelelő ligandumból (difosz vagy dppen) és 1 mól ekvivalens (cisz,cisz-1,5-eiklooktadién)-klór-iridium(I) dimerból benzolban reflux hőmérsékleten; és az így kapott Y- klorid tartalmú vegyületet például olyan analóg vegyületekké alakíthatjuk, például ahol Υ» perklorát, ha a vegyületet feloldjuk metanolban és nátrium-perklorát feleslegével kicsapjuk.
Az iridiuin(I) és ródium(I) komplexeket egyaránt könnyen átalakíthatjuk a fém(III) analógokká, ahol Xj+X2 peroxocsoport, ha a levegő oxigénjével reagáltatjuk diklórmetánban szobahőmérsékletei:.
A nikkel(H) komplexek előállításához 2 mól ekvivalens megfelelő ligandumot reagáltatunk 1 mól ekvivalens megfelelő nikkel (Π) sóval és a reakciókat etanol és víz elegyében hajtjuk végre forrás hőmérsékletén (XY— halogén, mégpedig klórtól eltérő halogén, vagy Y2 nitrát), vagy acetonban szobahőmérsékleten (Y- 2 perklorát).
Az Y- 2 kloriddal képezett palládium(TI) komplexet úgy állíthatjuk elő, hogy a bisz(acetonitril)-diklór-palládium(II) vegyületet 1 mól ekvivalens megfelelő ligandummal reagáltatunk visszafolyatási hőmérsékleten benzolban, majd még egy mól ekvivalens ligandummal reagáltatjuk dimetil-formamidban 80 ‘C-on. Ezt a vegyületet átalakíthatjuk például Y- perklorátot tartalmazó analóg vegyületté, mégpedig úgy, hogy feloldjuk etanol és víz elegyében, majd híg pcrklórsav feleslegével kicsapjuk vagy az Xj+X2 jodid vegyületté alakítást úgy végezzük, hogy a vegyületet feloldjuk etanol és víz elegyében, majd ezt az oldatot nátriumjodid feleslegének vízzel képezett oldatához adagoljuk szobahőmérsékleten.
A találmány szerint gyógyászati készítményeket is állítunk elő, amelyek hatásos mennyiségű (I) általános képletű tumorsejt-növekedésgátló hatóanyagot és
HU 203 557 Β inért gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaznak, és ahol a készítmények hatásosan meggátolják a hatóanyagra érzékeny állati tumorsejtek növekedését, és hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 5 in vitro citotoxicitás
A fémkomplexek citotoxikus hatását in vitro értékeltük ki B16-F10 patkány melanoma sejteken és HCT116 emberi vastagbél karcinóma sejteken. A 10 B16-F10 sejtvonalat Eagle’s Minimum Essential Médium (MeM) tenyészetbe ntartjuk, amely Earle féle sókat (Gibco) tartalmaz 2 mmól L-glutaminnal,
2,06 mmól pirószollósav-nátriumsóval, 0,26 egység/ml penicillinnel, 100 egység/ml, ill. 100 μg/ml pe- 15 nicillin/sztreptomicinnel és MEM nem esszenciális aminosavakkal (0,6% Gibco) és 10% magzati marhaszérummal (Hyclone) dúsítva. A HCT-116 sejteket McCoy féle 5A táptalajon tenyésztjük (módosított Gibco), melyhez még hozzáadunk 2 mmól L-gluta- 20 mint, 0,12 mmól L-szerint és 0,17 mmól aszparagint,
1,5 mmól piroszőlősav-nátriumsót, 0,6% Gibco MEM nem vitaminokat, és magzati borjúszérumot (10% Hyclone), valamint 100 egység/ml és 100 pg/ml penicillin/sztreptomicint. Mindkét sejtvonalat 37 ’C-on inkubáljuk 5%-os széndioxidot tartalmazó levegőben nagy nedvességtartalmú inkubátorban.
A logaritmikusán növő sejteket enyhe tripszinezéssel gyűjtjük össze és 4000 sejtet adunk a 96-üregü mikrotiter lap (Costar) mindegyik üregébe. A lemezeket 37 ’C-on 5%-os szénhidoxidban inkubáljuk egész éjjel, és hagyjuk, hogy a sejt a lemezhez kapcsolódjon.
Ezután a sejteket fémkomplexszel vagy ciszplatinnal kezeljük és 72 óra hosszat inkubáljuk. A lemezeket felfordítjuk és a táptalaj, a hatóanyag és a levált sejtek eltávolítása céljából rázzuk. Hozzáadunk 10%-os formaiint foszfáttal pufferezett sóoldatban és a sejteket 10 percig fixáljuk. A fixálószert eltávolítjuk, a lemezeket levegőn szárítjuk, 0,075%-os kristály ibolyával 15 percig megfestjük, kétszer mossuk és levegőn szárítjuk. A festéket 0,2 ml 0,1 mólos ecetsav és etanol 1:1 arányú elegyével oldjuk és az optikai sűrűséget Dyna- t tech MR600 mikrotiter lemezolvasóval határozzuk eg.
Az IC 50 értékeket az abszorpciós adatok lineáris regressziós adatainak analízisével számítjuk ki.
Az in vitro citotoxicitás teszt eredményeit több vegyületre vonatkozólag azl. táblázat mutatja be.
/. táblázat
Képletszám Vegyületszám Dl D2 A XI X2 η Y M IC50(mcg/ml) B16 HTC116
5 TNO354 P P (CH2)2 η NO3 Νί(Π) 4,1 1,3
a) a sejt növekedést 50%-kal csökkentő koncentráció
Patkány leukémia elleni hatás
Valamennyi fémkomplexet vizsgáltuk P388 patkány leukémia tumorellenes hatásra. Egy-egy kiválasztott vegyületet megvizsgáltunk L1210 patkány leukémia elleni tumorellenes hatásra. Néhány kiválasztott vegyületet megvizsgáltunk a ciszplatinra rezisztens L1210 patkány leukémia elleni antitumor hatásra, és az L1210 patkány leukémia egy szubvonalára gyakorolt tumorellenes hatásra is. (L1210:DDP). 20 g súlyú CBFj egereket beoltunk intraperitoneálisan 10° P388 leukémia, L1210 leukémia vagy L1210:DDB leukémia ascites sejtekkel, a teszt rendszertől függően. A gyógyszeradagolást a tumorbeépítés utáni napon kezdtük valamennyi tesztrendszerben. A komplexeket különböző dózisszinten adagoltuk, intraperitoneális injekcióval. 4-6 egérből álló csoportokat használtunk minden dózisszinten és ezeket csak az első napon kezeltük a komplexszel 10 fiziológiai sóoldattal kezelt kontroll egérből álló csoportot is használtunk minden kísérletnél. Pozitív kontrollként minden kísérletben egy-egy ciszplatinnal kezelt csoportot alkalmaztunk. Az egereket a kezelés előtt lemértük, az ötödik vagy hatodik napon ismét lemértük és a toxieitás mértékéül szolgált az átlagos súlyváltozás. Mortalitás szempontjából naponta megfigyeltük az állatokat, és kísérleteket 30 nap múlva fejeztük be. Az antitumor hatást a T/C %-ra alapítva határoztuk meg. A T/C % a gyógy4 szerrel kezelt csoport átlagos túlélési ideje a fiziológiailag kezelt kontrollcsoport átlagos túlélési idejéhez viszonyítva szorozva 100-al. A fiziológiai sóval kezelt egerek átlagos túlélési ideje általában 9 nap P388 leukémia esetén, és 7 napos az L1210 és az L1210DDP leukémia esetén. A komplexet akkor tartjuk hatásos40 nak, ha a T/C% értéke 125. A H. és Ha. táblázatok a patkányleukémia elleni antitumor hatás kiértékelését tartalmazzák, az egyes vegyületeknél megadtuk az elért maximális T/C %-ot és azt a dózist, amely ezt a hatást kiváltotta.
B16 melanoma elleni hatás
AB16 malanoma ellen számos fémkomplexet értékeltünk ld antitumor hatásra. Csoportonként 10 EDF; egeret beoltottunk intraperitoneálisan 0,5 ml 10 tö50 meg/térfogat%-os B16 melanoma kásával. Az intraperitoneális kezelést a fémkomplexekkel az implantálás után egy nappal kezdtük meg, és összesen 9 napig naponta folytattuk. 4-5 dózist teszteltünk minden vizsgált vegyület esetében. Minden kísérletnél beiktattunk egy fiziológiai sóoldattal és egy ciszplatinnal kezelt kontroll csoportot. Az egereket naponta megfigyeltük túlélés szempontjából, és 60 nap múlva fejeztük be a kísérleteket. A fiziológiai sóoldattal kezelt kontroll egerek átlagos túlélési ideje 20-26 nap. A gyógyszerrel kezelt átlagos túlélési idő a kontrolihoz képest a
HU 203 557 Β t/C %, ezt az értéket használtuk az antitumor hatás mérésére. A komplex akkor tekinthető hatásosnak, ha a T/C% értéke 125. Afémkomplexek teszteredményeit a IH. táblázatban foglaltuk össze. Ebben megadtuk az egyes komplexekkel elért maximális T/C %-ot, és a hatást kiváltó dózist.
Gyógyszerelőállítás
Az in vitro citotoxicitás vizsgálatokra a gyógyszereket oldékonyságuktól függően feoldottuk vagy szuszpeudáltuk 0,9%-os nátrium-klorid oldatban. Alkalmanként 5%-os dextróz vizes oldatot, vagy 10%-os dimetil-szulfoxid 0,9%-os nátrium-kloriddal készített
II.
oldatát használtuk. A vegyületeket in vivő kezelésre úgy állítottuk elő, hogy feloldottuk vagy szuszpendáltuk vízben minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadása mellett.
Előállítási példák
A következő példákkal a vegyületek kémiai előállításának részleteit kívánjuk illusztrálni, valamennyi reakciót száraz nitrogén atmoszférában végeztük Az l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán a következőkben dífosz, és a cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etilén pedig dppen.
Képlet- Vegyület- P388
szám szám D1 D?, A X, x?, n Y M Maximum T/C% dózis
12 TNO 343 P P (CH2)2 - 2 C1O4 Pd(ü) 178 200
13 TNO 344 P P (CH2)2 - - 1 C1O4 Ir(I) 167 200
14 TNO 346 P P (CH2)2 Br - 1 Br Co(H) 167 100
5 TNO 354 P P (CB^ - - 2 NO3 Νί(Π) 139 50
17 TNO 363 P P (CH2)2 α Cl 1 Cl Ph(IH) 133 50
19 TNO 404 P P (CH2)2 - - 2 Clo4 Νο(Π) 240 25
20 TNO 405 P P cisz-CH-CH α α 1 FeCl4(III) Fe(m) 160 100
22 TNO 413 P P (CH,), 0 0 1 C104 Ir(ffl) 170 200
a) dózis mg/kg i.p. adagolva egyszer az 1. napon.
Ila. táblázat
Képlet- szám Vegyületszám D, D2 A X, X, n Y M L1210 max.T/C% dózis®) L121O/DDP0) maxT/C% dózis8)
14 TNO 346 P P (CH,), B - 1 Br Co(II) 100 200 NT
a) dózis mg/kg i.p. adagolva az 1. napon
b) egy analóg L1210/DDP tesztje az analógL1210 tesztjével együtt
c) ΝΙ-t nem vizsgáltuk.
III. táblázat
Képlet- szám Vegyület szám D1 D?, A X, X?, N Y B16
M Maximum T/C% Dózis
12 TNO 343 P P (CH^ - 2 C1O4 Pd(H) 204 60
13 TNO 344 P P (CH,), - - 1 C1O4 Ir(D 150 20
5 TNO 354 P P (CH,), - - 2 no3 Νί(Π) 183 30
a) dózis mg/kg i.p. adagolva egyszer az 1 -9. napon
b) a perjellel elválasztott számok külön végzett kísérletek eredményeit mutatják
1. példa
Bisz/l,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/-kobalt(II) diperklorát (16. képletű TNO 358. sz. vegyület)
1,5 g (4,1 mmól) kobalt(II)perklorát-hexahidrát 40 ml acetonnal készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés közben 15 perc alatt 4,1 g (10,3 mmól) difosz 80 ml acetonnal készített szuszpenziójához. A kapott sárga szuszpenziót másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük A terméket leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 100 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 4,25 g sárga szilárd anyag (98,4%).
Op.: 235-240’C
Analízis:
számított: C: 59,21, H: 4,56, Cl: 6,73%, talált: C: 59,31,H: 4,67, Cl: 6,56%.
2. példa
Bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/-ródium(I) perklorát (10. képletű TNO 316. sz. vegyület)
3,225 g (32,55 mmól) 3,35 ml acetü-acetont hozzáadunk 8,2 (16,27 mmól) (cisz,cisz-l ,5-ciklooktadién)klór-ródium(I) dimér 90 ml éterrel készített szuszpen-51
HU 203 557 Β ziójához. A szuszpenziót ezután lehűtjük -80 ’C-ra és 5,478 g (97,65 mmól) káliumhidroxid 19 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 30 perc leforgása alatt. Hűtés nélkül továbbkeverjük, amíg a szobahőmérsékletet el nem éri, majd 4 óra 5 hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 25 ml vizet és 200 ml benzolt. A szerves fázist feldolgozva 8,4 g (83,3 t%) sárga szilárd anyagot kapunk, amely (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)-acetil-acetonáto-ródium®. 10
0,626 g (2,02 mmólÖ fent előállított (cisz,cisz-1,5ciklooktadién)-acetil-acetonáto-ródium(I) és 0,278 g (2 mmól) 70%-os perklórsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,67 g (4,2 mmól) dif oszt adagolunk 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott szuszpenziót 15 0,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, forráshőmérsékleten még 2 órát. Lehűtés után a térfogatot 10 ml-re csökkentjük, éjjel -20 ’C-on tároljuk, a terméket leszűrjük, éterrel mossuk, diklór-metán és tetrahidrofurán elegyéből átkristályositjuk. Vákuumban 20 50 ’C-on szárítjuk.
Termelés: 1,68 g narancssárga színű szilárd anyag (841%).
Op.:282“C.
Analízis: 25 számított: C:62,51,H:4,81,C1:3,55,0:6,41%, talált: C: 62,43, H: 4,83, Cl: 3,57,0:6,22%.
3. példa— referencia példa
Bisz/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/-diklór-ródi 30 um(HI)-klorid (17. képletű TNO 363. sz. vegyület)
3,016 g (7,5756 mmól) dif oszt részletekben hozzáadunk keverés közben 0,8 g (3,0388 mmól) ródium(Hl)klorid-trihidrát 65 ml acetonnal készített forrásban lévő oldatához 15 perc alatt. A kapott barna 35 szuszpenziót ezután forrás hőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük A majdnem tiszta oldatot ezután aktív szénnel kezeljük, forrón szűrjük, a térfogatot 15 ml-re koncentráljuk, és lassan hozzáadunk étert, majd lehűtjük +3 ‘C-ra, így kapjuk a terméket, amelyet leszű- 40 rünk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk.
Termelés: 1,37 g sárga színű szilárd anyag (44,9%)
Op.: 265-270 *C.
Analízis: (+3 EtOH) számított: C: 60,88, H: 5,77, Cl: 9,30,0:4,20%, 45 talált: C: 60,64, H: 5,68, Cl: 9,06,0:3,68%.
4. példa
Bisz/1,2-bisz(difenil-f oszf ino)-etán/-palládium(II) diperklorát (12. képletű TNO 343. sz. vegyület)
1,44 g (10 mmól) perklórsav 25 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0,97 g (1 mmól) 17. példa szerinti termék 20 ml etanollal és 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 100’C-on szárítjuk.
Termelés: 0,83 g fehér szüárd anyag (75%)
Op.: 328-333 ’C (bomlik)
Analízis (+1H2O):
számított: C: 55,75, H: 4,47, Cl: 6,33%, talált: C: 55,5, H: 47, Cl: 6,3%.
5. példa
Az ín vitro citotoxicitás vizsgálatokra a vegyületeket oldékonyságuktól függően 0,9%-os nátrium-klorid oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk Adott esetben 5%-os dextrózt adtunk hozzá vízben, vagy 10%-os dimetü-szulf oxidot 0,9%-os nátrium-kloridban. A vegyületeket az in vivő kezelés céljára oldva vagy szuszpendálva áüítjuk elő minimális mennyiségű Tween 80 hozzáadásával vízben.

Claims (1)

  1. Eljárás (I) általános képletű vegyületet — ahol
    Dj=D2« foszfor,
    A- (CH2)2 vagy cisz-CH-CH-,
    Xj - X2 (ha mindkettő jelen van)- halogénatom vagy nitrátvagyX1+X2-peroxo, .
    Y (ha jelen van)- halogenid, nitrát, perklorát vagy tetrahaloferrát(QI), n-0,1 vagy 2,
    M- Fe(II), Fe(HI), Co(II), Rh®, Rh(IH), Ir®, Ιτ(ΠΓ), Νϊ(Π) vagy Pd(H) — tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jel lemezve, hogy az ismert módon kapott ® általános képletű vegyületet (ahol D,, D2, A, Xj, X2, Y, n és M jelentése a fenti) gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverjük és tumoreüenes gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
HU903471A 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups HU203557B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8502929A NL8502929A (nl) 1985-10-25 1985-10-25 Groep viii-overgangsmetaal-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke groep viii-overgangsmetaal-complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU903471D0 HU903471D0 (en) 1990-12-28
HU203557B true HU203557B (en) 1991-08-28

Family

ID=19846766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903471A HU203557B (en) 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups
HU864487A HU200609B (en) 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864487A HU200609B (en) 1985-10-25 1986-10-24 Process for producing complexes of pharmaceutically active phosphino hydrocarbon group with metals belonging to group (viii) and antitumour compositions comprising such compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4831170A (hu)
EP (1) EP0227127B1 (hu)
JP (1) JPS62161795A (hu)
KR (1) KR870003787A (hu)
CN (3) CN86107219A (hu)
AT (1) ATE63122T1 (hu)
AU (1) AU601954B2 (hu)
CA (1) CA1269395A (hu)
DE (1) DE3679045D1 (hu)
DK (1) DK511786A (hu)
ES (1) ES2039199T3 (hu)
FI (1) FI85861C (hu)
GR (1) GR3001910T3 (hu)
HU (2) HU203557B (hu)
IL (1) IL80416A0 (hu)
NL (1) NL8502929A (hu)
NO (1) NO172585B (hu)
NZ (1) NZ218072A (hu)
PT (1) PT83612B (hu)
YU (1) YU45802B (hu)
ZA (1) ZA868162B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2358624T3 (es) * 1997-10-15 2011-05-12 Polarx Biopharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas primarias y metastásicas usando compuestos de arsénico.
JP5015451B2 (ja) * 2005-04-18 2012-08-29 日本化学工業株式会社 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
WO2009081366A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Richard John Bowen Palladium and platinum phosphine complexes and their use as anti-tumour agents
WO2009104167A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mintek A substance or composition for the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3084179A (en) * 1959-02-27 1963-04-02 Ici Ltd Phosphorous-containing-ligand stabilized transition metal compounds
US3345392A (en) * 1964-03-24 1967-10-03 American Cyanamid Co Organophosphorus-copper complex compounds
GB1085762A (en) * 1965-04-30 1967-10-04 Ici Ltd Complex organic iridium compounds and their use as catalysts
FR2116905A5 (fr) * 1970-12-10 1972-07-21 Inst Francais Du Petrole Nouveaux coordinats bidentes,leur fabrication et leurs applications
US3939188A (en) * 1972-03-24 1976-02-17 Exxon Research And Engineering Company Preparation of zerovalent phosphine substituted rhodium compounds and their use in the selective carbonylation of olefins
US3954821A (en) * 1975-06-30 1976-05-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Carbon dioxide complexes of Rh, Ir, Ni, Pd, and Pt
US4268454A (en) * 1978-12-21 1981-05-19 Allied Chemical Corporation Anionic group VIII metal hydride catalysts
US4302401A (en) * 1980-01-23 1981-11-24 Exxon Research & Engineering Co. Tetraalkyl phosphonium substituted phosphine and amine transition metal complexes
US4331818A (en) * 1980-03-19 1982-05-25 The Procter & Gamble Company Chiral phospine ligand
CA1238854A (en) * 1984-02-01 1988-07-05 David T. Hill ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES
PH21350A (en) * 1984-06-04 1987-10-13 Smithkline Beckman Corp Tumor cell growth imhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0227127B1 (en) 1991-05-02
EP0227127A3 (en) 1988-09-07
ZA868162B (en) 1987-06-24
AU601954B2 (en) 1990-09-27
ES2039199T3 (es) 1993-09-16
JPS62161795A (ja) 1987-07-17
PT83612B (pt) 1989-05-31
CN1067430A (zh) 1992-12-30
CN1057962A (zh) 1992-01-22
ATE63122T1 (de) 1991-05-15
NO172585B (no) 1993-05-03
US4831170A (en) 1989-05-16
FI85861B (fi) 1992-02-28
NZ218072A (en) 1990-12-21
EP0227127A2 (en) 1987-07-01
NL8502929A (nl) 1987-05-18
KR870003787A (ko) 1987-05-04
NO864270L (no) 1987-04-27
FI864327A0 (fi) 1986-10-24
IL80416A0 (en) 1987-01-30
FI864327A (fi) 1987-04-26
CA1269395A (en) 1990-05-22
YU45802B (sh) 1992-07-20
YU181786A (en) 1988-02-29
HUT44263A (en) 1988-02-29
HU903471D0 (en) 1990-12-28
DE3679045D1 (de) 1991-06-06
HU200609B (en) 1990-07-28
DK511786D0 (da) 1986-10-24
GR3001910T3 (en) 1992-11-23
DK511786A (da) 1987-04-26
AU6441386A (en) 1987-05-21
FI85861C (fi) 1992-06-10
PT83612A (en) 1986-11-01
NO864270D0 (no) 1986-10-24
CN86107219A (zh) 1987-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0318464B1 (en) Antitumor platinum complexes
US4169846A (en) Cis-platinum (ii) complex of trans-l-1,2-diaminocyclohexane
US5194645A (en) Trans-pt (iv) compounds
Castan et al. Platinum and palladium complexes of 3-methyl orotic acid: A route toward palladium complexes with good antitumor activity
US4737589A (en) Platinum Complexes
US5091521A (en) Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds
US4234500A (en) Ethylenediamine platinum(II) and 1,2-diamino-cyclohexane platinum(II) pyrophosphate complexes
US4861905A (en) Platinum complexes
GB2053212A (en) Cis-platinum(ii)amine lactate complexes
US5380897A (en) Tri(platinum) complexes
Peng et al. 2, 2′: 6′, 2′′-Terpyridine switches from tridentate to monodentate coordination in a gold (III) terpy complex upon reaction with sodium azide
HU203557B (en) Process for producing pharmaceutical compositions of antitumor activity containing complexes of the metals of the (viii) group and pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon groups
US4870062A (en) Organo-platinum complex and use thereof as anti-tumor agent
US5101054A (en) Novel fluorine-containing platinum complex

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee