JPS62148458A - イミノ酸含有ペプチドの製造法 - Google Patents
イミノ酸含有ペプチドの製造法Info
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- JPS62148458A JPS62148458A JP60290238A JP29023885A JPS62148458A JP S62148458 A JPS62148458 A JP S62148458A JP 60290238 A JP60290238 A JP 60290238A JP 29023885 A JP29023885 A JP 29023885A JP S62148458 A JPS62148458 A JP S62148458A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式（１）
〔式中Ａは低級アル・キル基、低級ヒドロキシアルキル
基、水酸基が保護された低級ヒドロキシアルキル基、水
素原子、アルケニル基、メチルチオアルキル基、アリー
ル基、インドリル基、ヒドロキシフェニル基または水酸
基が保護されたヒドロキシフェニル基を表わし、Ｂは低
級アルキル基、低級ヒドロキシルアルキル基または水酸
基が保護された低級ヒドロキシルアルキル基を表わすか
又はＡおよびＢが炭素−炭素で結合し環を形成してもよ
く、 Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリー
ル基、アリールアルキル基、 基 ７２ｔ 、、、、、ＮＨＤ （ここでＤはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は水素原
子、アルキル基、保護された水酸基を有すアルキル基、
保護されたチオール基を有すアルキル基、メチルチオア
ルキル基、カルボン酸エステルを有するアルキル基、保
護されたアミノ基を有すアルキル基、保護されたグアニ
ジノ基を有すアルキル基、保護された水酸基を有すアリ
ールアルキル基、イミダゾイル基、またはインドリル基
を表わす） または保護されたアミノ基を有すアミノアルキル基を表
わす〕 を有するイミノ酸含有ペプチドの製造に関する。
基、水酸基が保護された低級ヒドロキシアルキル基、水
素原子、アルケニル基、メチルチオアルキル基、アリー
ル基、インドリル基、ヒドロキシフェニル基または水酸
基が保護されたヒドロキシフェニル基を表わし、Ｂは低
級アルキル基、低級ヒドロキシルアルキル基または水酸
基が保護された低級ヒドロキシルアルキル基を表わすか
又はＡおよびＢが炭素−炭素で結合し環を形成してもよ
く、 Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリー
ル基、アリールアルキル基、 基 ７２ｔ 、、、、、ＮＨＤ （ここでＤはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は水素原
子、アルキル基、保護された水酸基を有すアルキル基、
保護されたチオール基を有すアルキル基、メチルチオア
ルキル基、カルボン酸エステルを有するアルキル基、保
護されたアミノ基を有すアルキル基、保護されたグアニ
ジノ基を有すアルキル基、保護された水酸基を有すアリ
ールアルキル基、イミダゾイル基、またはインドリル基
を表わす） または保護されたアミノ基を有すアミノアルキル基を表
わす〕 を有するイミノ酸含有ペプチドの製造に関する。
さらに詳しく述べれば、本発明は分子内塩を形成してい
るため、極めて不活性なイミノ酸を分子内に含む化合物
の製造法に関する。該製造法はイミノ酸を有機溶媒中で
弱アルカリの存在下に反応はせることにより活性エステ
ル基の分解、ラセミ化が防げるという画期的な方法であ
る。
るため、極めて不活性なイミノ酸を分子内に含む化合物
の製造法に関する。該製造法はイミノ酸を有機溶媒中で
弱アルカリの存在下に反応はせることにより活性エステ
ル基の分解、ラセミ化が防げるという画期的な方法であ
る。
本発明の方法によって得られるイミノ酸含有ペプチドは
降圧剤などの医薬又、農薬としてよく知られており、又
、本発明の方法はエキノカンジンなどの農薬、抗生物質
、抗癌物質などの医薬の製造方法に応用できるので、医
薬・農薬の分野で稗益するところ大である。
降圧剤などの医薬又、農薬としてよく知られており、又
、本発明の方法はエキノカンジンなどの農薬、抗生物質
、抗癌物質などの医薬の製造方法に応用できるので、医
薬・農薬の分野で稗益するところ大である。
一般に、イプチド類の合成は固相合成法と液相合成法に
大別される。固相法は精製工程が少なく、そのため迅速
な合成が可能であり、且つ合成機械による省力化が計れ
る利点がある。一方、液相法は一般的に各段階における
収率、ラセミ化の割合において優っていて、両方法とも
に利点を有している。
大別される。固相法は精製工程が少なく、そのため迅速
な合成が可能であり、且つ合成機械による省力化が計れ
る利点がある。一方、液相法は一般的に各段階における
収率、ラセミ化の割合において優っていて、両方法とも
に利点を有している。
液相法において、その基本的な合成法は３つに分類され
る。（１）Ｃ端活性化法 （２）縮合法 （３）Ｎ端活
性化法（イソシアナート法） （１）の方法は一方のアミノ酸のカルボキシル基を活性
エステルとし、もう一方のアミノ酸と塩基の存在下また
は不存在下線合金する方法であり、（２）の方法は縮合
剤を用いることによりフラスコ内で一方の７εノ酸のカ
ルボキシル基が活性エステルとなり、もう一方のアミノ
酸のアミノ基と縮合する方法である。
る。（１）Ｃ端活性化法 （２）縮合法 （３）Ｎ端活
性化法（イソシアナート法） （１）の方法は一方のアミノ酸のカルボキシル基を活性
エステルとし、もう一方のアミノ酸と塩基の存在下また
は不存在下線合金する方法であり、（２）の方法は縮合
剤を用いることによりフラスコ内で一方の７εノ酸のカ
ルボキシル基が活性エステルとなり、もう一方のアミノ
酸のアミノ基と縮合する方法である。
これら２つの方法が、液相法で各ｍ−２ブチド合成に最
もよく使用されている。しかしながら、通常両者共、活
性エステルに縮合するアミン成分のカルボキシル基をエ
ステル化により保護することが必須である。
もよく使用されている。しかしながら、通常両者共、活
性エステルに縮合するアミン成分のカルボキシル基をエ
ステル化により保護することが必須である。
アミノ酸は解離した分子内塩を形成しており電気的に中
和されている。このため水及び有機溶媒に難溶である。
和されている。このため水及び有機溶媒に難溶である。
かかる理由から液相法ではアミノ基の窒素の塩基性（求
核性）を引き出すべくカルボキシル基を保護し中和しな
ければならない。
核性）を引き出すべくカルボキシル基を保護し中和しな
ければならない。
アミノ酸のアミンの塩基性を引き出す方法として、強塩
基を加えカルボン酸塩を生成させる事がある。この方法
としてショツテン・バウマ／（Ｓｃｈｏｔｔａｎ−Ｂａ
ｕｍａｎｎ）法が知られている（ボダンスキ−（Ｂｏｄ
ａル５ｋｙ）ら（、ｅプチドシンセシス（Ｐｇｐｔｉｄ
ａ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ）第二版（２ｎｄ、Ｅｄ、）
８５頁） しかしながら、この方法では活性エステル基がアミノ基
と水による加水分解との競争反応をうけるため不安定（
より活性の強い）な活性エステルを用いることができな
い。
基を加えカルボン酸塩を生成させる事がある。この方法
としてショツテン・バウマ／（Ｓｃｈｏｔｔａｎ−Ｂａ
ｕｍａｎｎ）法が知られている（ボダンスキ−（Ｂｏｄ
ａル５ｋｙ）ら（、ｅプチドシンセシス（Ｐｇｐｔｉｄ
ａ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ）第二版（２ｎｄ、Ｅｄ、）
８５頁） しかしながら、この方法では活性エステル基がアミノ基
と水による加水分解との競争反応をうけるため不安定（
より活性の強い）な活性エステルを用いることができな
い。
本発明者は１ミノ酸含有イプチドの合成を計画し、以下
の問題点を解決することを目的とした。
の問題点を解決することを目的とした。
まず、イミノ酸を保護することなく、一段階で他のアミ
ノ酸（活性エステル化合物）と縮合させることである。
ノ酸（活性エステル化合物）と縮合させることである。
このとき活性エステルの分解を防ぐため、不活性有機溶
媒中で反応させ、且つラセミ化を起こさせないよう、は
ぼ中性の条件下での反応を目的とした。
媒中で反応させ、且つラセミ化を起こさせないよう、は
ぼ中性の条件下での反応を目的とした。
又、イミノ酸に特有なイミ７部分の立体的かさ高さが原
因の収率低下をおぎなうこともあわせて解決することを
目的とした。
因の収率低下をおぎなうこともあわせて解決することを
目的とした。
本発明者は、活性エステルとして２−ピリジルチオエス
テルを用いた。（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エテイー（Ｃ）、２８９０頁および２８９６頁、１９７
１年） Ｊ、Ｃｈａｒｎ、Ｓｏｃ、ＣＣ）、２８９０頁
および２８９６頁、１９７１年。これは反応系中に副生
ずる２−ピリジンチオールが中性であり、反応系内を中
性に保つ事ができることばかりでなく、反応終了後、カ
ラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により容易に２
−ピリジンチオールは除くことができる。なお、この２
−ピリジルチオエステルの代りに同様な性質を有する活
性エステルを使用できる。
テルを用いた。（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エテイー（Ｃ）、２８９０頁および２８９６頁、１９７
１年） Ｊ、Ｃｈａｒｎ、Ｓｏｃ、ＣＣ）、２８９０頁
および２８９６頁、１９７１年。これは反応系中に副生
ずる２−ピリジンチオールが中性であり、反応系内を中
性に保つ事ができることばかりでなく、反応終了後、カ
ラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により容易に２
−ピリジンチオールは除くことができる。なお、この２
−ピリジルチオエステルの代りに同様な性質を有する活
性エステルを使用できる。
本発明者は反応性の乏しいイミノ酸を含むイプチドを合
成する過程で、有機溶媒中において、はぼ中性に近い条
件で無保護のイミノ酸が活性エステル化合物と高収率で
アミド結合を生成することを見い出し本発明を完成させ
た。
成する過程で、有機溶媒中において、はぼ中性に近い条
件で無保護のイミノ酸が活性エステル化合物と高収率で
アミド結合を生成することを見い出し本発明を完成させ
た。
本発明に従えば、前記一般式（υを有するイミノ酸含有
（プテドは得られる。
（プテドは得られる。
即ち、一般式（２）
（式中ＡおよびＢは前記と同一意義を有する）を有する
イミノ酸を有機溶媒中で触媒量の塩基存在下一般式（３
） （式中Ｒは前記と同一意義を有する） を有するカルボン酸チオエステルまたはアミノ酸チオエ
ステルと反応させることにより本発明の前記一般式（１
）ヲ有するイミノ酸含有（プチドは得られる。
イミノ酸を有機溶媒中で触媒量の塩基存在下一般式（３
） （式中Ｒは前記と同一意義を有する） を有するカルボン酸チオエステルまたはアミノ酸チオエ
ステルと反応させることにより本発明の前記一般式（１
）ヲ有するイミノ酸含有（プチドは得られる。
この反応において用いられる有機溶媒としては、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ピリジン、エチレングリコールジアセテート
、ジエチレングリコール・ジアルキルエーテル、ジエチ
ルエタン、ジオキサｙ等か挙げられる。
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ピリジン、エチレングリコールジアセテート
、ジエチレングリコール・ジアルキルエーテル、ジエチ
ルエタン、ジオキサｙ等か挙げられる。
この反応は塩基の存在なしでも進行するが、触媒量の塩
基を用いる方がよく、塩基としては例えばＮ−アルキル
ピペリジン、例えばＮ−メチルビイリジン、トリアルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジアルキルアミン、例えばジイノプロビル
アミンが好ましく、用いる量は１当量以下でよく、イミ
ン酸に対して０．４〜０．１当量の塩基の量が最もよい
。
基を用いる方がよく、塩基としては例えばＮ−アルキル
ピペリジン、例えばＮ−メチルビイリジン、トリアルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジアルキルアミン、例えばジイノプロビル
アミンが好ましく、用いる量は１当量以下でよく、イミ
ン酸に対して０．４〜０．１当量の塩基の量が最もよい
。
反応温度は０℃〜８０℃でよい。反応終了後、一般的な
精製法、例えばカラムクロマトグラフィー、分取薄層ク
ロマドグ２フイー、再結晶などにより精製できる。
精製法、例えばカラムクロマトグラフィー、分取薄層ク
ロマドグ２フイー、再結晶などにより精製できる。
また、精製したのち、（プチド化学で一般に用いられて
いる脱保護剤と処理し、脱保護したのちカラムクロマド
グ２フイー、再結晶により精製イプチドを得ることもで
きる。
いる脱保護剤と処理し、脱保護したのちカラムクロマド
グ２フイー、再結晶により精製イプチドを得ることもで
きる。
本発明の方法を用いて（プチドを合成する場合、驚くべ
きことに２セミ化はほとんど生起せず、光学的に純粋な
（プチドが得られる。
きことに２セミ化はほとんど生起せず、光学的に純粋な
（プチドが得られる。
本発明の最も特長とするところは、イミノ酸全保護する
ことなく、触媒量の塩基を作用させることにより一段階
で対応するイミノ酸含有イプチドをラセミ化することな
く得ることができることである。
ことなく、触媒量の塩基を作用させることにより一段階
で対応するイミノ酸含有イプチドをラセミ化することな
く得ることができることである。
本発明の方法を用いることにより、イミノ酸基をＮ端に
有するペプチド類の合成にとって、Ｃ端のカルボキシル
基を保護する必要はなく一般的ベプチド合成に用いられ
る。すなわち、ポリペプチド合成においてイミノ酸残基
部分で大きなフラグメントを切断した合成ルートを可能
ならしめるものである。
有するペプチド類の合成にとって、Ｃ端のカルボキシル
基を保護する必要はなく一般的ベプチド合成に用いられ
る。すなわち、ポリペプチド合成においてイミノ酸残基
部分で大きなフラグメントを切断した合成ルートを可能
ならしめるものである。
本方法はイミノ酸の系で有用であり、アミノ酸を用いた
場合、反応性が低下することから、加えた触媒量の塩基
によりカルボキシル基が塩基と分子間で塩を形成し、そ
の結果としてイミノ基が遊離し、活性エステル基と反応
することが強く支持される。
場合、反応性が低下することから、加えた触媒量の塩基
によりカルボキシル基が塩基と分子間で塩を形成し、そ
の結果としてイミノ基が遊離し、活性エステル基と反応
することが強く支持される。
塩基性、求核性の面からイミノ基はアミノ基より反応性
が高く、アミノ酸の場合、反応速度が遅く、収率が低い
ことは説明できる。
が高く、アミノ酸の場合、反応速度が遅く、収率が低い
ことは説明できる。
又、反応系内でく加えた塩基が常にカルボキシル基と四
級塩を形成していると考えられ、中性条件が保たれる。
級塩を形成していると考えられ、中性条件が保たれる。
従って活性エステル基のラセミ化、分解をほぼ完全に押
える事ができる。
える事ができる。
以下の実施例に示すように本発明の方法を用いることに
よりイミノ酸含有のイプチドは得られるが、実施例には
示していないイミノ酸、例えばピヘコリン酸、Ｎ−メチ
ルグリシン（サルコシン）、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−
メチルバリン、Ｎ−メチルロイシン、Ｎ−メチル−β−
メチルロイシン、Ｎ−メｆルフェニルグリシン、Ｎ−メ
チルフェニルアラニン、アブリン（Ｎ−メチルトリプト
ファ７）％ ５−メトキシ−Ｎ−メチルトリプトファン
なども同じ方法でそれぞれを含有しているペプチドを製
造できることは明白である。
よりイミノ酸含有のイプチドは得られるが、実施例には
示していないイミノ酸、例えばピヘコリン酸、Ｎ−メチ
ルグリシン（サルコシン）、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−
メチルバリン、Ｎ−メチルロイシン、Ｎ−メチル−β−
メチルロイシン、Ｎ−メｆルフェニルグリシン、Ｎ−メ
チルフェニルアラニン、アブリン（Ｎ−メチルトリプト
ファ７）％ ５−メトキシ−Ｎ−メチルトリプトファン
なども同じ方法でそれぞれを含有しているペプチドを製
造できることは明白である。
以下に実施例でもって本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１゜
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリルプロリンメチル
エステル Ｌ−ゾロリ／２７．７ｆｎｇ（０，２４ミリモル）、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）バリン−（２−ヒ。
エステル Ｌ−ゾロリ／２７．７ｆｎｇ（０，２４ミリモル）、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）バリン−（２−ヒ。
リジルチオ）エステル６９■（０，２ミリモル）ヲ１、
５１！Ｌｌのジメチルホルムアミドに懸濁させ、ここに
ジイソプロピルエチルアミン（７μＡ！１０．０４ミリ
モル）を加え室温で３日間撹拌した。
５１！Ｌｌのジメチルホルムアミドに懸濁させ、ここに
ジイソプロピルエチルアミン（７μＡ！１０．０４ミリ
モル）を加え室温で３日間撹拌した。
反応混合物を水にあけ、ＩＮ塩酸でｐＨ２としたのち酢
酸エチルで抽出した。抽出液に無水硫酸マグネシウムを
加え乾燥し、戸別、濃縮により得られた油状物を精製す
ることなくジアゾメタンのエーテル溶液と処理し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサ
ン−１：１）に付し標記化合物ａｚｑ（収率８５％）を
得た。
酸エチルで抽出した。抽出液に無水硫酸マグネシウムを
加え乾燥し、戸別、濃縮により得られた油状物を精製す
ることなくジアゾメタンのエーテル溶液と処理し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサ
ン−１：１）に付し標記化合物ａｚｑ（収率８５％）を
得た。
性状：無色油状物質
〔α］Ｄ： −８５，５＠（６−０，６２，メタノール
）ＩＲスイクトル（フィルム、ｃ！ｎ−”）：３３００
゜１７５０．１７ｚＯ１１６４５ マススイクト＃（ｍ／ｇ ） ： ａ ａ ａ （Ｍ＋
１）”；ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣＩＩ、、δ）：０．
９５（３Ｈ。
）ＩＲスイクトル（フィルム、ｃ！ｎ−”）：３３００
゜１７５０．１７ｚＯ１１６４５ マススイクト＃（ｍ／ｇ ） ： ａ ａ ａ （Ｍ＋
１）”；ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣＩＩ、、δ）：０．
９５（３Ｈ。
ｄ、Ｊ−ｍ７１ｇ）、１．０’２（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７３
ｇ）、８．６９（３Ｈ，ｇ）、４．３２（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ冒？、９Ｈｇ）、４．５０（Ｌ Ｈ、ｍ ）、５゜０
４（２Ｈ，ｇ）、５．５５ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ ■・
７ Ｈｇ）、７．３２（５ｆｆ、ａ） 実施例１の方法において、他の塩基触媒、触媒量および
溶媒を使用した場合の生成物の収率は次表のとおりであ
る。
ｇ）、８．６９（３Ｈ，ｇ）、４．３２（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ冒？、９Ｈｇ）、４．５０（Ｌ Ｈ、ｍ ）、５゜０
４（２Ｈ，ｇ）、５．５５ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ ■・
７ Ｈｇ）、７．３２（５ｆｆ、ａ） 実施例１の方法において、他の塩基触媒、触媒量および
溶媒を使用した場合の生成物の収率は次表のとおりであ
る。
上記表より、溶媒としてジメチルホルムアミド、塩基触
媒としてトリアルキルアミンおよびＮ−アルキルピペリ
ジンが好ましいことがわかる。
媒としてトリアルキルアミンおよびＮ−アルキルピペリ
ジンが好ましいことがわかる。
実施例２゜
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｑ−ｔ−／チルジメチ
ルシリルスレオニルー（２，９，４Ｒ）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジン−２−カルボン酸メ
チルエステル ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロリン（８４■
、０．３４３ミリモル）、０−１−ブチルジメチルシリ
ルスレオニンビリジ／チオエステル（８２４，０，１７
９ミリ−ｖ：ｙ）を１．２ｍｊＯシフ”Ｆ−ルホルムア
ミドに懸濁させ、ここにジインプロピルエチルアミン（
９，５Ｆ／、０．０５４６ミリモル）を加え、室温で一
昼夜反応させた。
ルシリルスレオニルー（２，９，４Ｒ）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジン−２−カルボン酸メ
チルエステル ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロリン（８４■
、０．３４３ミリモル）、０−１−ブチルジメチルシリ
ルスレオニンビリジ／チオエステル（８２４，０，１７
９ミリ−ｖ：ｙ）を１．２ｍｊＯシフ”Ｆ−ルホルムア
ミドに懸濁させ、ここにジインプロピルエチルアミン（
９，５Ｆ／、０．０５４６ミリモル）を加え、室温で一
昼夜反応させた。
反応液に１０ｍの水を加え、７）Ｈ４としたのち酢酸エ
チルで抽出した。
チルで抽出した。
実施例１と同様に処理してメチルエステル体としたのち
、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル：
ヘキサン−３ニア）に付し標記化合物９５η（収率８７
％）を得た。
、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（エーテル：
ヘキサン−３ニア）に付し標記化合物９５η（収率８７
％）を得た。
ジインプロピルエチルアミンを０．１当量用いた時、収
率は７６％であった。
率は７６％であった。
性状：無色油状物質
〔α） Ｄ： ４０．６’ （ｅ−１，０６ｍクロロ
ホルム）ＩＲスイクトル（フイ／Ｉ’Ａ＠ＣＩＴＥ−”
） ： ３３００．１７６０．１７ｚ８．１６５０ マスニー４クトル（ＣＩ法、ｍ／ｚ） ： ６０９ （
Ｍ＋１）＋、５５１ ｙｗＲｘペクトｐｙ（ｃｎｃｌ、、δ）： １．０５
ＱｚＨ。
ホルム）ＩＲスイクトル（フイ／Ｉ’Ａ＠ＣＩＴＥ−”
） ： ３３００．１７６０．１７ｚ８．１６５０ マスニー４クトル（ＣＩ法、ｍ／ｚ） ： ６０９ （
Ｍ＋１）＋、５５１ ｙｗＲｘペクトｐｙ（ｃｎｃｌ、、δ）： １．０５
ＱｚＨ。
Ｓ）、０．９４（９ｆｆ、ａ）、０．９５（９Ｈ１＃）
、１．２０（３ｆｆ、ｄ、／−７Ｈｚ）、１．８４ ２
．３６（Ｚｆｆ、ｍ）、８．７１（Ｌｆｆ、ｓ）、８．
５０−４．６５（６ｆｆ、ｍ）、５．０５（２ｆｆ、＃
）、５．４５ （ＩＭ 、 ｄ 、 ！ −３ｆｆｇ）
、７．３１（５ｆｆ、ｓ） 実施例１および２で得られた化合物は、エキノカンジン
製造のための中間体として有用である。
、１．２０（３ｆｆ、ｄ、／−７Ｈｚ）、１．８４ ２
．３６（Ｚｆｆ、ｍ）、８．７１（Ｌｆｆ、ｓ）、８．
５０−４．６５（６ｆｆ、ｍ）、５．０５（２ｆｆ、＃
）、５．４５ （ＩＭ 、 ｄ 、 ！ −３ｆｆｇ）
、７．３１（５ｆｆ、ｓ） 実施例１および２で得られた化合物は、エキノカンジン
製造のための中間体として有用である。
実施例３゜
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）バリルアゼチジン−
２−カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下、室温でＬ−７ゼチジンー２−カルボン！
！５３１１９（０，５２ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド懸濁液１．５ｄにジイソプロピルエチルアミン
９ ｐＡ！（０，０５２ミリモル）、次いで無水ジメチ
ルホルムアミド１１Ｌｔにとかしたベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリンピリジルチオエステル＋９＊（ｏ、
＋ａ３はリモル）を滴下し、１９時間攪拌した。
２−カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下、室温でＬ−７ゼチジンー２−カルボン！
！５３１１９（０，５２ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド懸濁液１．５ｄにジイソプロピルエチルアミン
９ ｐＡ！（０，０５２ミリモル）、次いで無水ジメチ
ルホルムアミド１１Ｌｔにとかしたベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリンピリジルチオエステル＋９＊（ｏ、
＋ａ３はリモル）を滴下し、１９時間攪拌した。
反応後に、ＩＮ塩酸０．５ ｍｌを加え、酢酸エチルで
抽出して得られた粗生成物を、過剰のジアゾメタンのエ
ーテル溶液で処理してエステルとし、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーに付しく溶出溶媒：エーテル）標
記化合物１．ｚ９＊（収率 。
抽出して得られた粗生成物を、過剰のジアゾメタンのエ
ーテル溶液で処理してエステルとし、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーに付しく溶出溶媒：エーテル）標
記化合物１．ｚ９＊（収率 。
８６％）を得た。
性状：無色油状物質
〔α）Ｄ： −９３，４”（Ｃ−１，１＃クロロホルム
）Ｉ ＲＸ４り）Ａ／（７（Ａ／Ａ 、ｃｍ−” ）
： ３３００．１７５０．１７２０．１６６Ｏ ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣＩ、、δ）：０．９４（３７
？。
）Ｉ ＲＸ４り）Ａ／（７（Ａ／Ａ 、ｃｍ−” ）
： ３３００．１７５０．１７２０．１６６Ｏ ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣＩ、、δ）：０．９４（３７
？。
ｄ、！−７／／ｇ）、１．０１（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７ｆｆ
ｇ）、１．８０ Ｎ２．８０ （３Ｈ、ｎ ）、３．７
３（３ｆｆ、ｓ）、４．０１（Ｉｆｆ。
ｇ）、１．８０ Ｎ２．８０ （３Ｈ、ｎ ）、３．７
３（３ｆｆ、ｓ）、４．０１（Ｉｆｆ。
ｄｄ、Ｊ譚７，８Ｈｇ）、４．２８（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−７、１３Ｈｚ）、４．７０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ）、５．０６（２７７、ｓ）、５．５５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−ｆＪＨｚ）、７．３２（５Ｈ。
．９Ｈｚ）、５．０６（２７７、ｓ）、５．５５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−ｆＪＨｚ）、７．３２（５Ｈ。
マススペクトル（ｙｎ／ｚ）：３４８ （Ｍ”）、２０
６．１６２． １１４ 〔発明の効果〕 本発明の方法を用いることにより、今まで合成が困難で
あったイミノ酸を含有するペプチドが容易に得られるこ
とが判つ、た。この方法を用いて各種の医薬品、農薬、
食品の分野で今まで以上に誘導体が得られ、新しい有用
な化合物が得られる可能性が大である。
６．１６２． １１４ 〔発明の効果〕 本発明の方法を用いることにより、今まで合成が困難で
あったイミノ酸を含有するペプチドが容易に得られるこ
とが判つ、た。この方法を用いて各種の医薬品、農薬、
食品の分野で今まで以上に誘導体が得られ、新しい有用
な化合物が得られる可能性が大である。
又、一方では（プチドをイミノ酸のとなりで縮合するこ
とができることになり、合成の方法も広がることが予想
される。
とができることになり、合成の方法も広がることが予想
される。
特許出願人 サントリー株式会社
（外５名）
Claims (8)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基
、水酸基が保護された低級ヒドロキシアルキル基、水素
原子、アルケニル基、メチルチオアルキル基、アリール
基、インドリル基、ヒドロキシフェニル基または水酸基
が保護されたヒドロキシフェニル基を表わし、Ｂは低級
アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基または水酸基が
保護された低級ヒドロキシルアルキル基を表わすか又は
ＡおよびＢが炭素−炭素で結合し環を形成してもよい） を有するイミノ酸を触媒量の塩基存在下、一般式▲数式
、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基、アリールアルキル基、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＤはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ＾１は水素
原子、アルキル基、保護された水酸基を有するアルキル
基、保護されたチオール基を有すアルキル基、メチルチ
オアルキル基、カルボン酸エステルを有するアルキル基
、保護されたアミノ基を有すアルキル基、保護されたグ
アニジノ基を有すアルキル基、保護された水酸基を有す
るアリールアルキル基、イミダゾイル基、またはインド
リル基を表わす） または保護されたアミノ基を有すアミノアルキル基を表
わす〕 を有するカルボン酸チオエステルまたはアミノ酸チオエ
ステルと反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、ＢおよびＲは前記と同一意義を表わす）を有
するイミノ酸含有ペプチドの製造法。 - （２）イミノ酸が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ＾１およびＸ＾２が同一又は異なつて水素原子
、保護または無保護の水酸基、または炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす）を有する特許請求の範囲第１項記載
の製造法。 - （３）イミノ酸が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ＾３は保護または無保護の水酸基、または低級
アルキル基を表わす）を有する特許請求の範囲第１項記
載の製造法。 - （４）イミノ酸が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、イン
ドリル基または炭素数１〜５のアルケニル基を表わし、
Ｂ＾１は炭素数１〜５のアルキル基を表わす）を有する
特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - （５）アミノ酸チオエステルが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｄはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ＾２は水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜５のメチル
チオアルキル基、保護された水酸基を有す炭素数２〜５
０アルキル基、保護されたチオール基を有す炭素数２〜
４のアルキル基またはインドリル基を表わす）を有する
特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - （６）塩基がトリアルキルアミンである特許請求の範囲
第１項記載の製造法。 - （７）塩基がＮ−アルキルピペリジンである特許請求の
範囲第１項記載の製造法。 - （８）使用する塩基の量が０．０５〜０．４当量である
特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60290238A JPS62148458A (ja) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | イミノ酸含有ペプチドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60290238A JPS62148458A (ja) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | イミノ酸含有ペプチドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62148458A true JPS62148458A (ja) | 1987-07-02 |
Family
ID=17753543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60290238A Pending JPS62148458A (ja) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | イミノ酸含有ペプチドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62148458A (ja) |
-
1985
- 1985-12-23 JP JP60290238A patent/JPS62148458A/ja active Pending
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