JPS62145090A - セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は式（Ｉ） （式中−〇〇〇ＦＩはカルボキシレートイオン、カルボ
ン酸、カルボン酸の金属塩又はエステル化されたカルボ
キシル基を、Ｘｏ　　は無機酸又は有機酸を構成するア
ニオンを意味す。但しＲがカルボキシレートイオンを意
味する場合、　Ｘは必ずしも必要としない）で示される
新規セフェム化合物及びその塩に関する。

〈発明の構成〉 式（１）で示されるセフェム化合物を、更に具体的に記
せば 式（Ｉ　−ａ） て示される７β−アミノ−３−［４−（オキサゾール−
５−イル）ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート及びその塩と、 式（１−ｂ） （Ｒ及びＸは前記に同じ）で示される　７β′−アミツ
ー：Ｉ−（４−（オキサゾール−５−イル）ピリジニオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類及びその塩
に区分して示すこともできる。

本発明の化合物は、セファロスポリン抗生物質、特に特
願昭５９−１２６７７３　　（昭和５９年６月２０日出
願）に記載の優れた抗菌作用を有する化合物７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−１−［４−（オキサゾール−５
−イル）ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートを製造するための中間体として宵月である
。

本発明化合物における一ＧＯＯＲは先述した意味を示す
が、更に具体的に述べれば下記の通りである。

即ち、　−ＧＯＯＲがカルボキシレートイオンとは−Ｃ
ＯＯ°を意味し、　−ＣＯＯＩ’ｌがカルボン酸の金属
塩を示す場合に於ける金属としては、アルカリ金属及び
アルカリ土類金属が代表的に例示される。

又、　−ＧＯＯＲでエステルを意味する場合としてはｔ
−ブチルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ
−ニトロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステルなど有機化学上緩和
な条件下で除去可能なエステルが挙げられる。

一方、×０　の具体的例としては下記の通りである。

即ち、無機酸を構成するアニオンの例としては塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲンの陰イオン、硫酸イオン、燐酸
イオン等が、又有機酸を構成するアニオンの例としては
酢酸プロピオン酸等のカルボキシレートイオンが代表と
して挙げられる。本発明の化合物が塩を形成する場合の
例としてはギ酸塩、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、トリフ
ロロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ
酸塩等有機化学上許容される有機酸との塩を、あるいは
塩酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩等有機化学上許容
される鉱酸との塩が挙げられる。又、これらの各基は水
和物の状態及びメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、イソ
プロピルエーテル等のニーチル類、酢酸エチル等のエス
テル類、その他ジクロルメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン等の有機化学上通常用いる有機溶媒との溶媒和物の状
態で存在する場合がある。

本発明化合物中式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物の塩酸
塩及びトリフロロ酢酸塩は結晶として得ることに成゛功
した。例えば、式（ｒ−ａ）の化合物の一塩酸塩三水和
物の結晶は、ニッケルをフィルターとするλ・１．５４
１８大の銅Ｘ線を用いた粉末Ｘ線回折［ｄ−格子面間隔
、Ｉ／Ｉ　、・相対強度コが以下の特性を示す。

ｄ　　　Ｔ／Ｉ＋　　　　ｄ　　　Ｉ／ＩＩ　　　　　
ｄ　　　Ｉ／Ｌ１３．８１　０．０７　　３．９７　０
．ＩＬ　　　３．ＯＱ　　Ｑ、２６９．５１　０．３６
　　３．９０　０．３３　　２．８５　０．２８７．８
３　０．６４　　３．８７　０．０８　　２．７７　０
．１０７．６３　０．１０　　３．７９　０．２３　　
２．７５　０．０８６．９２　０．２（１３，７４０，
２３２，７３０，０７Ｂ、ＢＩ　　Ｇ、１０　　３．６
９　０．２Ｂ　　　２．７１　０．０５５．９９　０．
１６　　３．６５　０．２３　　２．６７　０．１１５
．６１　０．８２　　３．６２　０．３４　　２．６０
　０．１０５．２２　　（１，Ｌｏ　　　３．５２　　
（１，２６２，５１１０，１０５，１，ＯＯ，０７３，
４４０，０８２，５１０，０８５，０５０，０５３，４
１０，１０２，４８０，０８４，７２０，２１３，３６
０，１５２，４５０，１３４，８７０，５６３，３００
，１３２，３２０，０５４，６０１，ＱＯ３，２４０，
２Ｂ　　　１．８９　０．１１４．５３　０．１５　　
３．２１　０．２０　　１．８８　０．０７４．２１　
０．２５　　３．１５　０．５６４．１３　　（１，９
３：１．Ｑ７　　Ｑ、１Ｂ４．０８　０．１８　　３．
０２　０．２６なお、ここに示した結晶は乾燥条件によ
り永和物の状態か変化すること、又、塩基により中和後
、他の塩に変換できることは容易に予想される。

本発明の式（Ｉ）の化合物は下記反応式に従フて製する
ことができる。

上記式中Ｒ２はフェニルメチル基、１−ベンズアミド−
１−カルボキシブチル基等反応に影響をおよぼさない官
応基が置換してもよいアルキル基を示し、Ｒ３は水素又
はナトリウム、カリウム等塩の状態あるいはｔ−ブチル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基等の適
当なアルキル基を示す。

Ｙは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示し、２はアセ
チル基又はＹと同じを意味す。但しＧＯＯｒ＋がカルボ
キシレートを意味する場合Ｙ０は必ずしも必要としない
。

以下、各工程について説明する。

［四級化工程コ 式（ＩＩ［）で表わされ、２がアセチル基である場合、
式（ＩＩＩ　）の化合物を水又は水−アセトニトリル混
合溶媒中に溶解又は懸濁した後、過剰のヨウ化ナトリウ
ム及び５−（４−ピリジル）オキサゾールを加え、室温
〜１００℃で、好ましくは６０〜８０℃に加熱しながら
攪拌する。この時、反応混合物のｐＨは４〜８が好まし
く、時により酸又は塩基を加えてｐＨを調製する。反応
後例え（ｆ″、反応混合物を大量のアセトン中に加え、
析出物を濾取する。

又、式（Ｉｌｌ　）で表わされ、ＺがＹを意味する場合
、式（ＩＩＩ）の化合物をジクロルメタン、クロロホル
ムあるいはアセトン等の有機溶媒中に溶解又は懸濁した
後、過剰の５−（４−ピリジル）オキサゾールを加え、
０〜１００℃で、好ましくは５℃〜室温で攪拌する０反
応後析出物を濾取するが、析出物が生じない場合には溶
媒を留去し、残渣をエーテル等で固化後濾取する。

以上に述べた方法により式（ＩＶ）で表わされる化合物
が得られる。

なお、これらの四級化工程では式＜　ｍ　）で表わされ
る化合物において２が塩素の場合には、アセトン等の有
機溶媒中過剰°のヨウ化ナトリウムと０℃〜室温で処理
し、一旦ヨウ素化合物とした後、５−（４−ピリジル）
オキサゾールと置換する方法が好ましい。

［脱アシル化工程］ 式（ＩＶ）で表わされる化合物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、ピリジンあるいはトリエチルアミン等の塩基存
在下、五塩化リン等で処理してイミノクロリドの溶液と
する。この場合、反応溶媒は無水とした塩化メチレンあ
るいはクロロホルム等が好ましく、反応温度は低温、特
に−１０℃以下が好ましい。次いで、生成したイミノク
ロリドの溶液を１．３−ブタンジオール等のアルコール
を溶解した溶オＬ、　Ｊ＋Δτ　ノ々ｌ〒−卆１１１九
叙プル供スナ１　マの場合、１．３−ブタンジオール等
のアルコールを溶解する溶媒は、塩化メチレンあるいは
クロロホルム等が好ましい。反応が進行すると、脱アシ
ル体の塩酸塩が析出するので、これを濾取すると式（Ｉ
）の化合物が得られる。

なお、式（ＩＶ）で示される化合物において、−ＧＯＯ
Ｒがカルボキシレートイオンを意味し、Ｙｏが存在しな
い場合、式（ＩＶ）で表わされる化合物を無水溶媒に溶
解又は懸濁した後、トリクロルメチルシランあるいはビ
ストリメチルシリルアセトアミド等のシリル化剤を用い
て、時には、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン等の塩基も加えてシリル化して、シリルエステルと
する。得られたシリルエステルを前記した脱アシル化反
応に付せばよい。

本発明の式ＣＩ）で示される化合物には、前記した式（
Ｉ−ａ）の化合物と式（’Ｉ−ｂ）の化合物を包含する
が、式（Ｉ−ａ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）の化合物を脱
エステル化することによっても製しつる。例工ば、式（
Ｉ−ｂ）の塩酸塩を時にアニソールのようなカチオン除
去剤を加え、酢酸、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸
、トリフロロメタンスルホン酸、蟻酸、塩酸等の酸で処
理するか、パラジウム−炭素あるいはラネーニッケルの
ような触媒存在下、水素化分解することにより、式（■
−ａ）で表わされる塩を得ることができる。

この脱エステル化工程で酸を用いた場合には、原料の式
（Ｉ−ｂ）で表わされる化合物のエステルが塩酸塩であ
っても、式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物は用いた酸と
の塩に交換している場合が多い。

〈発明の効果〉 前述した如く本発明化合物は優れた医薬物質の中間体と
して極めて有用であるのみならず下記の特徴を有する。

即ち、一般にセフェム化合物は結晶化がむずかしいもの
であるが、本発明の化合物のうち式（Ｉ−ａ）の化合物
の塩酸塩及びトリフロロ酢酸塩は水又は水−イソプロピ
ルアルコール等の可溶性溶媒と不溶性溶媒との混合物よ
り結晶化させることが出来た。この種の化合物を結晶と
して、！ｌ１ｉｌｉｉｌてきることは最終医薬品の純度
を上げうろこと等、工業的にも極めて価値あるものであ
る。

以下実施例及び参考例にて本発明を説明する。

実施例ル −ト塩酸塩 ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキシペンタ
ンアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸５９ｇ、５−（４−ピリジル）オキサゾー
ル４２．７ｇ　、　ヨウ化ナトリウム２２６ｇ及び水７
５ｍ１を窒素気流下６０℃に加熱、３時間攪拌する。反
応後、反応混合物を１．５ｆＬのアセトン中に攪拌しな
がら加え、析出物を濾取、アセトン及びエーテルで洗っ
た後、真空乾燥し、　７β−（Ｄ−５−ベンズアミドづ
一カルボキシペンタンアミド）−３−［４−（オキサゾ
ール−５−イル）ピリジニオコメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（化合物Ａ）の担体６３．７ｇを
粉末として得る。

化合物Ａの担体３０ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン３
７．６ｍｌを、無水塩化メチレン８００ｍ１中で室温攪
拌中、トリメチルクロルシラン３７．ｌ１ｍ１を加え、
同温で１時間攪拌する。後、反応混合物を一３５℃に冷
却し、五塩化リン３１ｇを加え、同温で１時間攪拌する
。次いで１．３−ブタンジオール４６ｍ１を無水塩化メ
チレン３８０ｍ１に溶解し、−２０℃に冷却した溶液中
に、反応混合物を攪拌しながら加え、約１時間かけて０
℃まで昇温する。反応終了後、析出物を濾取、塩化メチ
レン及びエーテルで洗った後、真空乾燥し、７β−アミ
ノ−３［４−才キサシ−ルー５−イル）ピリジニオコメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物Ｂ
）の二塩酸塩の担体２５．１ｇを粉末として得る。

ここで得た担体は、精製することなく参考例１の反応等
に用いることができる。

上記二塩酸塩の担体１．８ｇを逆相高速液体クロマトグ
ラフィー（担体　デベロシル）に付し、水−１規定塩酸
（５００：ｌ）の混液で展開し、目的物をふ一エタノー
ル（１：３）の混液で濾取、少量の水−エタノール（１
：ｌ）の混液で洗い、真空乾燥し、化合物Ｂの一塩酸塩
を得る。

ＩＲＶ　””ｃｍ−’　：１７９０　（β−ラクタム）
ａＸ ＦＴ−ＮＭＲ（ＤＪ中のδ値　ｐｐｍ）：３．３９，３
．７６　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ、セフェム環２
位のＨ）５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、セフェム環
６位のＨ）５．３７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、セフェ
ム環７位のＨ）５．４０，５．５９　（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１４Ｈｚ、セフェム環３位のＣＨ２基のＨ） ８．２４（ＬＨ，ｓ、オキサゾール環４位のＨ）８．３
７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７１（ｚ、ピリジン環３位のＨ）
８．５８（１）１．ｓ、オキサゾール環２位のＨ）８．
９９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｘ、ピリジン環２位のＨ）
カールフィッシャー法による水分測定値：１２．８零元
素分析　（＋ａＨ＋Ｊ４０４・）ＩＣＩ・３Ｈ２０に対
して理論値　Ｃ４２，８１，Ｉ（４，７１，Ｎ　１２．
４Ｂ、　Ｓ　７．１４゜Ｃ１７，９０ 分析値　Ｃ４２，７１１，Ｈ４，５０，Ｎ　１２．４４
．　Ｓ　７．４２゜Ｃ１Ｂ、２０ 実施例２ つ化物 ７β−フェニルアセトアミド−３−クロルメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエス
テル７２ｇ＆びヨウ化ナトリウムＬＬ２ｇをアセトン６
５０ｍ１に溶解、水冷下３時間攪拌する。後、アセトン
を留去し、残漬を大量のクロロホルムに溶解し、　１０
＊チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。

得られた残漬を塩化メチレン５６０ｍ１に溶解し、５−
（４−ピルジル）オキサゾール４４ｇを加え、室温で１
時間攪拌後５℃の恒温槽中で一夜攪拌する。

反応後、析出晶を濾取し、冷却した塩化メチレン及びエ
ーテルで洗い真空乾燥し、７β−フェニルアセトアミド
−３［４−オキサゾール−５−イル）ピリジニオコメチ
ル−３−セフェム−４−カルホン酸　ｐ−メトキシベン
ジルエステルヨウ化物（化合物Ｃ）８６ｇを得る。

ＩＲｖにＢｒｃｍ−’：１７８０　（β−ラクタム）ａ
ｘ ＦＴ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ中のδ値　ｐｐｍ）　：
３．４５’３．７０（４）１．ｍ、セフェム環２位のメ
チレン及７位フェニルアセトアミドのメチレン）３．７
４（３Ｈ，ｓ、メトキシ基） ５．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、セフェム環６位の
Ｈ）５．２８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｐ−メト
キシベンジルエステルのメチレン） ５．５８　（２Ｈ，ｂｑ、セフェム環３位のメチレン）
５．８７（ＩＨ，ｑ、Ｊ−６ａｎｄ　８）１ｚ、セフェ
ム環７位のＨ）６．９４．７．３８　（各２Ｈ１各ｄ、
Ｊ−８Ｈ２，Ｐ−メトキシベンジルエステのフェニルの
Ｈ） ７．３１（５）１．ｂＳ、７位フェニルアセトアミドの
フェニルのＨ） ８．４６（２）１．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ピリジン環３
位のＨ）、　　　８．５８（０１，ｓ、オキサゾール３
３１４位の旧８．９７　（ＩＨ，ｓ、オキサゾール環２
位のＨ）９．０２（２）１．ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、ピリ
ジン１！Ａ２位のＨ）９．２０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＩＨ
ｚ、　７位アミドのＨ）元素分析　Ｃ５Ｊ２ｓＮＪａ・
Ｓｔに対して理論値　Ｃ５３，０４，Ｈ４，０３，Ｎ　
７．７３分析値　ＣＳ２．７Ｂ、　Ｈ３，９８，Ｎ　７
．７３実施例３ 五塩化リン４Ｌ、６３無水塩化メチレン６ＧＯｍｌに溶
解、ピリジンｌｆｉｍｌを加え、室温で２時間攪拌後、
−１０℃に冷却、化合物Ｃ２９ｇを加え、同温で５時間
攪拌する。次いで１．３−ブタンジオール４０ｍ１を無
水塩化メチレン４００＋ｎｌに溶解し、−４０℃に冷却
した溶液中に、反応混合物を攪拌しながら加え、−１０
〜−１５℃で一夜攪拌する。反応後、析出物を濾取し、
塩化メチレン及びエーテルで洗い真空乾燥し、７β−ア
ミノ−３−［４−（オキサゾール−５−イル）ピリジニ
オコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メト
キシベンジルエステル塩化物塩酸塩（化合物１））　２
４．５ｇを得る。

ＩＲｖ”’ｃｍ−’：１７９０　（β−ラクタム）ａｘ ＦＴ−ＮＭＲ（０２０添加ＤＭＳＯ−ｄ６中のδ値　ｐ
ｐｍ）　：３．７４（３１（、ｓ、メトキシ基） ５．２１〜５．３７（４Ｈ，ｍ、セフェム環６位と　７
位のｌ（ｉびＰ−メトキシベンジルエステルのメチレン
）５Ｊ２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１６Ｈｚ、セフェム環
３位のメチレン） ８．９３，７．３９　（各２８．各ｄ、Ｊ−８Ｈ２，Ｐ
−メトキシベンジルエステルのフェニルのＨ） ８．４０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，５８ｘ、ピリジン環３
位のＨ）８．５４（１）１．ｓ、オキサゾール環４位の
Ｈ）８．９１（ｌ）ｌ、ｓ、オキサゾール環２位のＨ）
８．９［１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、ピリジン環２
位のＨ）実施例４ レート　トリフロロ酢酸塩 実施例３で得られた化合物０　１０ｇにアニソール２０
ｍ１を加え、水冷攪拌中、トリフロロ酢酸１００ｍ１を
加え、室温で４０分間攪拌する。反応後、アニソール及
びトリフロロ酢酸を留去し、残７査にエーテルを加え固
化、濾取し担体を得た。得られた担体に水２５ｍ１を加
え、不溶物を濾去する。濾液を水冷攪拌中、イソプロピ
ルアルコール３００ｍ１を滴下し析出孔を濾取、イソプ
ロピルアルコール、ニーチル、塩化メチレンの順で洗い
真空乾燥し、７β−アミノ−３−［４−（オキサゾール
−５−イル）ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートトリフロロ酢酸塩の結晶６．５８を得
る。

ＩＲｖ　ＫＢ’ｃｍす：１８１０　（β−ラクタム）ａ
ｘ ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄ２０中のδ値　ｐｐｍ）　：３．３８
，３．７４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ、セフェム
環２位のＨ）５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＢＨｚ、セフ
ェム環６位のＨ）５．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、セ
フェム！７位のＨ）５．２９，５．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−１４Ｈｚ、セフェム環３位のメチレン） ８．２３（１１１，ｓ、オキサゾール環４位のＨ）８．
３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７）１ｚ、ピリジン環３位のＨ）
８．５７（ＩＨ，ｓ、オキサゾール環２位のＨ）８．９
９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ピリジン環２位のＨ）カ
ールフィッシャー法による水分測定値：３．５％元素分
析　Ｃｌ６Ｈ１４Ｎ４０４・５−ｃＦ３ｃｏｏＨ−Ｈ２
ｏニ対して理論値　Ｃ４４，Ｑ８．　Ｈ３，４９，Ｎ　
１１．４２分析値　Ｃ４４，３２，Ｈ３，６９，Ｎ　１
１．４３参考例１ 五塩化リン３１２ｍｇを無水塩化メチレン１５ｍ１に溶
解後、　−３０℃に冷却し、攪拌しながら２−　（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸４４４ｍｇを加え、同温でさらに４０分間攪
拌する。このようにして得られた酸クロリドの溶液中に
化合物Ｂの一塩酸塩４７４ｍｇ及びビストリメチルシリ
ルアセトアミド１．５ｍｌを無水アセトニトリル１０１
１１１中で室温下溶解した溶液を、−３０℃以下に保ち
ながら滴下し、同温で３０分間攪拌する。後、反応混合
物をクロロホルムで希釈し、有機層を８９６食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去して得た残漬にエーテルを加えて固化後濾取
して、　７β−［２−（２−）−ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシアセトアミトコ−３−［
４−（オキサゾール−５−イル）ピリジニオコメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩の担体９０
０ｍｇを得る。

このようにして得た担体を蟻酸１５ｍ１に溶解し、室温
にて１．５時間攪拌する。後、蟻酸を留去し、残渣にエ
ーテルを加えて固化し、濾取する。得られた粗成績体を
逆相高速液体クロマトグラフィー［担体　デベロシルコ
に付し、水−アセトニトリル（９：　１）の混液で展開
する。目的物をふくむ分画を濃縮後、２規定硫酸を加え
、析出孔を濾取すれば７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
　−３−［４−（オキサゾール−５−イル）ピリジニオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート硫酸塩
（シン異性体）１４７ｍｇを得る。

ＩＲＶ　Ｗ：；ｃｍ−’　：１７８５　（β−ラクタム
）ＦＴ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ中のδ値　ｐｐｍ）　：３．５
０，３．７２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、セフェ
ム環２位のＨ）４．０５（３Ｈ，ｓ、メトキシ基） ５．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ２，セフェム′ｙＪ６
位のＨ）５．３６，５．８０　（２）１．、ＡＢｑ、Ｊ
−１４Ｈｚ、セフェム環３位のＣＨ２基のＨ） ５．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｘ、セフェム環７位の
Ｈ）７．１３　（ＩＬｓｄ、チアゾール５位のＨ）８．
２０（ＩＨ，ｓ、オキサゾール環４位のＨ）８．３３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ピリジン環３位のＨ）８．５５
（ＩＨ，ｓ、オキサゾール環２位のＨ）８．９７　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ピリジン環２位のＨ）元素分析　
（：２２Ｈ１９Ｎ７０６Ｓ２・Ｈ２ＳＯ４’２）＋２０
　ニ対して理論値　Ｃ３９，１１，）Ｉ　３．７３．　
Ｎ　１４．５１．　Ｓ　１４．２４分析値　Ｃ３８，８
７，）Ｉ　３．３１　　Ｎ　１４．２７．　Ｓ　１４．
４５参考例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−五塩化リン９３６ｍｇを無水塩化メチレン２０ｍ１に
溶解後、−３０℃に冷却し、攪拌しながら２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキレイ
ミノ酢酸１．３３ｍｇを加え、同温でさらに４０分間攪
拌する。このようにして得られた酸クロリドの溶液を化
合物Ｄ　　２．７５ｇ及びビストリメチルシリルアセト
アミド　５ｍｌを無水アセトニトリル２Ｑｍｌ中で一３
０℃冷却下溶解した溶液中に滴下し、−５〜−２０℃、
で５０分間攪拌する。後、反応混合物をクロロホルムで
希釈し、有機層を８９６食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣にエーテルを
加えて固化後濾取して、　７β−（２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］　−３−［４−（オキサゾール−５−イル
）ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
　ｐ−メトキシベンジルエステル塩化物の担体２．５５
ｇを得る。　　　゛ このようにして得た担体を蟻酸５０ｍ１に溶解し、室温
にて３時間攪拌する。後、蟻酸を留去し、残漬にエーテ
ルを加えて固化し、濾取する。得られた粗成績体を逆相
高速液体クロマトグラフ４−［担体　デベロシルコに付
し、水−アセトニトリル（９：１）の混液で展開する。

目的物をふくむ分画を濃縮後、２規定硫酸を加え、析出
晶を濾取すれば７β−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［４−（オキサゾール−５−イル）ピリジニオコメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート硫酸塩（シン
異性体）５００ｍｇを得る。

元素分析　Ｃ２２１（１９Ｎ７０６Ｓ２・Ｈ２ＳＯ４・
２Ｈ２０に対して、理論値　Ｃ３９，１１，Ｈ３，７３
，Ｎ　１４．５１．　Ｓ　１４．２４分析値　Ｃ３８，
９１，Ｈ３，４８Ｎ　１４．５３．　Ｓ　１４．０ＯＮ
ＭＲ、ＩＲのスペクトルデーターは参考例１で得たもの
と一致した。

手続補正書 昭和６１年　６月３日 昭和６０年特許願第２８５０８６号 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 チェウオウク　ニホンバシ 東京都中央区日本橋三丁目１４番１０号５、補正の内容 （１）特許請求の範囲を「別紙のとおり」訂正する。

（２）明細書第２頁下から第７行及び第３頁下から第７
行 ｒ　ＲＪとあるをｒ　Ｃ００ＲＪと訂正する。

（３）同第３頁第４行及び下から第６行、同第４頁第３
行、同第１２頁第６〜Ｎ７行及び下から第３行、同第１
５頁第４行、同第１７頁第８〜第９行及び下から第２〜
第１行、同第１８頁下から第３〜第２行、同第１９頁第
１０〜第１１行、同第２０頁第１２行、同第２１頁第１
３行及び最終行、同第２３頁第３及び下から第２行及び
同第２４頁第１１行 「イル）ピリジニオ］・・・」とあるを「イル）−１−
ピリジニオ］・・・」と訂正する。

（４）同第７頁の式（ＩＩＩ　）の構造式とあるを 「 と訂正する。

（５）同第８頁第１行及び第６行 「アセチル基」とあるな「アセトキシ基」と訂正する。

（６）同第１０頁第９〜第１０行 「トリクロルメチルシラン」とあるを「トリメチルクロ
ルシラン」と訂正する。

Ｃ７）同第１３頁第１１〜第１２行 「７β−アミノ−３［４−才キサシ−ルー５−イル）ピ
リジニオコ・・・」とあるを「７β−アミノ−３−［４
−（オキサゾール−５−イル）−１−ピリジニオコ・・
・」と訂正する。

（８）同第１５頁最終行 「アセトアミド−３［４−オキサゾール−５−イル）ビ
リ」とあるを「アセトアミド−３−［＋−（オキサゾー
ル−５−イル）−１−ビリ」と訂正する。

（９）同第１６頁下から第７行 「ＱＪとあるをｒ　ｄｄＪと訂正する。

（ｌＯ）同第１７頁第４行 ’　Ｃ３２Ｈ２ｅＮ＜０６°ＳＩ　Ｊとあるを’　Ｃ３
２Ｈ２９Ｎ４０６Ｓ　Ｊと訂正する。

（１１）同第２０頁第８行 ｒＮ　１１．４３　Ｊとある次に行をかえて欧文を挿入
する。

「得られた７β−アミノ−３−［４−（オキサゾール−
５−イル）ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート−トリフロロ酢酸塩−水和物の結晶は、
ニッケルをフィルターとするλ−１，５４１８大の銅Ｘ
線を用いた粉末Ｘ線回折［ｄ−格子面間隔、Ｉ／１１−
相対強度］が以下の特性を示す。

ｄ　　　　Ｉ／Ｉｔ　　　　　　ｄ　　　　１／Ｌ１３
．６０　　０．１６　　　　　　２．９３　　０．０７
８．５１　　０．０５　　　　　　２．８９　　０．０
７８．３４　　０．１０　　　　　　２．８６　　０．
１１８．１９　　０．１１　　　　　　２．８１　　０
．１４６．８１　　０．４０　　　　　　２．７８　　
０．１８５．５７　　０．２３　　　　　　２．６９　
　０．２０５．５１　　０．２６　　　　　　２．６２
　　０．１１５．２２　　０．１３　　　　　　２．［
ｉｌ　　　Ｏ，１０５，１００，４３２，５４０，１２ ４，２７１ＱＱ　　　　　　　２．５２　　０．０８３
．８７　　０．５３　　　　　　２．４６　　０．１６
３．７７　　０．３８　　　　　　２．４３　　　Ｑ、
Ｏ’ｌ１３．８８　　０．２８　　　　　　’２．４０
　　０．１０３．５６　　０．４８　　　　　　２．３
７　　０．０４３．４８　　０．８１　　　　　　２．
３１　　０．０８３．３３　　０．４８　　　　　　２
．２９　　０．０８３．１２　　０．１９　　　　　　
２．２８　　０．０７３．０８　　０．２３　　　　　
　２．１８　　０．０５３．０７　　０．２４　　　　
　　２．１４　　０．０３３．０１　　０．０８　　　
　　　２．０９　　０．０４２．９７　　０．１０　　
　　　２．０４　　０．０５　　　　　Ｊ別紙 ｒ２、特許請求の範囲 １、式 （式中−ＧＯＯＲはカルボキシレートイオン、カルボン
酸、カルボン酸の金属塩又はエステル化されたカルボキ
シル基を、Ｘ　は無機酸又は有機酸を構成するアニオン
を意味す。但し−（：００Ｒがカルボキシレートイオン
を意味する場合、　Ｘは必ずしも必要としない）で示さ
れるセフェム化合物及びその塩 ２、７β−アミノ−３−［４−（オキサゾール−５−イ
ル）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの塩酸塩の結晶である前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中−ＣＯＯＲはカルボキシレートイオン、カルボン
   酸、カルボン酸の金属塩又はエステル化されたカルボキ
   シル基を、Ｘ＾■は無機酸又は有機酸を構成するアニオ
   ンを意味す。但しＲがカルボキシレートイオンを意味す
   る場合、Ｘは必ずしも必要としない）で示されるセフェ
   ム化合物及びその塩２、７β−アミノ−３−［４−（オ
   キサゾール−５−イル）ピリジニオ］メチル−３−セフ
   ェム−４−カルボキシレートの塩酸塩である前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物 ３、７β−アミノ−３−［４−（オキサゾール−５−イ
   ル）ピリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
   シレートのトリフロロ酢酸酸塩である前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物