JPS62138196A - アンスラサイクリン化合物およびその製造法 - Google Patents
アンスラサイクリン化合物およびその製造法Info
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- JPS62138196A JPS62138196A JP27749185A JP27749185A JPS62138196A JP S62138196 A JPS62138196 A JP S62138196A JP 27749185 A JP27749185 A JP 27749185A JP 27749185 A JP27749185 A JP 27749185A JP S62138196 A JPS62138196 A JP S62138196A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
本発明は、新規なアンスラサイクリン化合物及びそれら
の製造法に関する。
の製造法に関する。
制癌抗生物質としてのアンスラサイクリン化合物は、医
薬として重要な位置を占めており、既にアドリアマイシ
ン（米国特許第３５９００２８号明細書参照）等の各種
化合物が実験１ｇｊ瘍のみならず臨床試験においても強
い抗腫瘍性を示すことが知られ、有用な制癌剤として使
用されている。
薬として重要な位置を占めており、既にアドリアマイシ
ン（米国特許第３５９００２８号明細書参照）等の各種
化合物が実験１ｇｊ瘍のみならず臨床試験においても強
い抗腫瘍性を示すことが知られ、有用な制癌剤として使
用されている。
しかしながら、これらの化合物も、本発明者らの知る限
りにおい（、抗肝瘍活＋！１または毒性の点において必
らずしも満足でさるしのではない。
りにおい（、抗肝瘍活＋！１または毒性の点において必
らずしも満足でさるしのではない。
アンスラサイクリン化合物は抗腫瘍剤としく右°用な一
群をなすものであるから、従って、よりりぐれたアンス
ラサイクリン化合物について番ま不断゛の希求があると
いえよう。
群をなすものであるから、従って、よりりぐれたアンス
ラサイクリン化合物について番ま不断゛の希求があると
いえよう。
（発明の概要）
要 旨
本発明者らは、さらにイｊ Ｊｌｌな制癌抗生物質どし
てのアンスラサイクリン化合物を開発リベく研究を行い
、下記の式（Ｉ）で示される文献未掲載の化合物の生産
に成功し、この化合物しまた実験動物腫瘍に対して強い
活性を承りことを見出して本発明を完成させた。
てのアンスラサイクリン化合物を開発リベく研究を行い
、下記の式（Ｉ）で示される文献未掲載の化合物の生産
に成功し、この化合物しまた実験動物腫瘍に対して強い
活性を承りことを見出して本発明を完成させた。
従って、本発明によるアンスラリ−イクリン化合物は、
次式（Ｉ）で示されるものである。本発明は、このアン
スラサイクリン化合物の酸付加塩にも関する。
次式（Ｉ）で示されるものである。本発明は、このアン
スラサイクリン化合物の酸付加塩にも関する。
本発明は、また、このアンスラサイクリン化合物または
その酸（４）＋ＩＩ Ｊ−の製造法に関する。。
その酸（４）＋ＩＩ Ｊ−の製造法に関する。。
すなわち、本発明による次式（Ｉ）で示されるアンスラ
勺イクリン化合物またはその酸付加塩の製造法は、次式
（ＩＩ）で示されるアンスラサイクリン化合物またはそ
の酸付加塩を添加した培地中で、式（Ｔｆ）で示される
アンスラサイクリン化合物またはその酸付加塩を式（Ｉ
）で示されるアンスラサイクリン化合物またはその酸付
加塩に変換する能力を有するストレプトミヒス属に属す
る微生物を培養すること、を特徴とするものである。
勺イクリン化合物またはその酸付加塩の製造法は、次式
（ＩＩ）で示されるアンスラサイクリン化合物またはそ
の酸付加塩を添加した培地中で、式（Ｔｆ）で示される
アンスラサイクリン化合物またはその酸付加塩を式（Ｉ
）で示されるアンスラサイクリン化合物またはその酸付
加塩に変換する能力を有するストレプトミヒス属に属す
る微生物を培養すること、を特徴とするものである。
ただし、Ｒ１は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ２は
水素原子または水酸基を表わす。
水素原子または水酸基を表わす。
Ｈ２
本発明によるアンスラサイクリン化合物は、後記のよう
に、マウス白血病細胞（Ｐ２Ｓ５）に対して強い増殖阻
害作用を有するが、また他の種々の動物実験腫瘍に対し
てもすぐれた増殖抑制作用を有することが期待され、従
ってこの化合物は制癌剤として有効に使用することが期
待される。
に、マウス白血病細胞（Ｐ２Ｓ５）に対して強い増殖阻
害作用を有するが、また他の種々の動物実験腫瘍に対し
てもすぐれた増殖抑制作用を有することが期待され、従
ってこの化合物は制癌剤として有効に使用することが期
待される。
本発明化合物
１） 化学構造
本発明による化合物は、前記の式（Ｉ）で示される化学
構造を有する。
構造を有する。
Ｒ１およびＲ２の秤類によって、本発明化合物には下記
の４種類が存在する。
の４種類が存在する。
１−１ ０１−Ｉ Ｒ２０Ｙ １２ＨＨＲ
２０Ｙ１３ ０ト（０１−Ｉ Ｒ２０Ｘ１２０ＨＨＲ２
０Ｘ１３ 本発明の化合物はアミノ基を有する糖残基し一ダウノ１
ナミニル基を有することから、遊離の塩基の外に無機も
しくは有機酸との酸付加塩も存在する。
２０Ｙ１３ ０ト（０１−Ｉ Ｒ２０Ｘ１２０ＨＨＲ２
０Ｘ１３ 本発明の化合物はアミノ基を有する糖残基し一ダウノ１
ナミニル基を有することから、遊離の塩基の外に無機も
しくは有機酸との酸付加塩も存在する。
この場合の酸としては、無毒性の酸、たとえば、硫酸、
硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、クエ
ン酸、］ハク酸、酒石酸、フマール酸、グルタミン酸、
パントテン酸、ラウリルスルボン酸、メタンスルホン酸
、ナフタレンスルボン酸等がある。
硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、クエ
ン酸、］ハク酸、酒石酸、フマール酸、グルタミン酸、
パントテン酸、ラウリルスルボン酸、メタンスルホン酸
、ナフタレンスルボン酸等がある。
２） 物理化学的性状
式（Ｉ）のアンスラザイクリン化合物の物理的化学的性
状は、下記の第１表に示す通りである。
状は、下記の第１表に示す通りである。
（第 １ 表 続 き）
→−５７° ＋９５゜
（Ｃ：０．１７８） （Ｃｏ０．１６２）第３図
第４図 ２３４ （５８８） ２３４ ＜６０７＞４
９２ （２４０＞ ４９２ （２４５）第３図
第４図 ２９０（１２０＞ ２９０（１２８）第７図
第８図 （ＫＢｒ錠） （ＫＢｒ錠） 第１１図 第１２図 −〇 − 同左 同左 ０、３６ ０．５０ 八 〜 １ ） 概 要 本発明化合物（Ｉ）は、前記式（ＩＩ）の化合物の微生
物変換によって製造ＭることがＣきる。
第４図 ２３４ （５８８） ２３４ ＜６０７＞４
９２ （２４０＞ ４９２ （２４５）第３図
第４図 ２９０（１２０＞ ２９０（１２８）第７図
第８図 （ＫＢｒ錠） （ＫＢｒ錠） 第１１図 第１２図 −〇 − 同左 同左 ０、３６ ０．５０ 八 〜 １ ） 概 要 本発明化合物（Ｉ）は、前記式（ＩＩ）の化合物の微生
物変換によって製造ＭることがＣきる。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３の種類に応じて下記の２種
類が存在する。
類が存在する。
ＨＲ２０Ｙ５＊１ 特開昭５５− ７６８９６号＊２
０ＨＲ２０Ｘ 西独特許第３０１２６６５１３ｆ
ｉ１：１１−デＡ４ニジー１３−デオキソ−、カルミノ
マイシン −２：１３−デオキソ−カル４フフ４２２式（ＩＩ）の
化合物は」１記のＪ、うに公知物質であり、またアクヂ
ノマジュラ・ロゼＡビオラセエ（＾ｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ ｒｏｓｅｏｖｉｏｒａｃｅａ） １０２９−ΔＶ
１ （Ｒ２０）（微■研条寄第９４５号）の培養によっ
て製造することができる（特開昭６０−３８３９１号公
報参照）。
ｉ１：１１−デＡ４ニジー１３−デオキソ−、カルミノ
マイシン −２：１３−デオキソ−カル４フフ４２２式（ＩＩ）の
化合物は」１記のＪ、うに公知物質であり、またアクヂ
ノマジュラ・ロゼＡビオラセエ（＾ｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ ｒｏｓｅｏｖｉｏｒａｃｅａ） １０２９−ΔＶ
１ （Ｒ２０）（微■研条寄第９４５号）の培養によっ
て製造することができる（特開昭６０−３８３９１号公
報参照）。
従って、本発明化合物のうちＲ２０Ｙ１２およびＹ１３
はＲ２０Ｙ５の微生物変換によって、Ｒ２０Ｘ１２およ
びＲ２０Ｘ１３は同様にＲ２０Ｘの微生物変換によって
、製造することができる。
はＲ２０Ｙ５の微生物変換によって、Ｒ２０Ｘ１２およ
びＲ２０Ｘ１３は同様にＲ２０Ｘの微生物変換によって
、製造することができる。
ここで、化合物（ＩＩ）の微生物変換は、前記した通り
、化合物（ＩＴ）またはその酸化加塩を添加した培地中
で、化合物（Ｉ）またはその酸付加塩を化合物＜Ｉ）ま
たはその酸付加塩に変換する能力を有するストレプトミ
セス属に属する微生物を培養づることからなるものＣあ
る〈化合物（Ｉ）の酸付加塩の酸の具体例は、化合物（
Ｉ）の酸付加塩の酸の具体例と同じである）。
、化合物（ＩＴ）またはその酸化加塩を添加した培地中
で、化合物（Ｉ）またはその酸付加塩を化合物＜Ｉ）ま
たはその酸付加塩に変換する能力を有するストレプトミ
セス属に属する微生物を培養づることからなるものＣあ
る〈化合物（Ｉ）の酸付加塩の酸の具体例は、化合物（
Ｉ）の酸付加塩の酸の具体例と同じである）。
この微生物変換能力を持つストレプトミセス属に属する
微生物の具体例は、ストレプトミセス・１］ゼオビオラ
セウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏｓｅｏｖｉ
ｏｌａｃｅｕｓ）ＩＦｏ １３０８１株、ストレプト
ミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｃｓ ＳＰ、
＞ Ａ ３１８株（詳細下記）等のβ−ロドマイシン
生産株、およびその他の該微生物変換能を持つ菌株たと
えば上記ＩＦ０ １３０８１株やＡ３１８株の変異株あ
るいは遺伝子組換体がある。
微生物の具体例は、ストレプトミセス・１］ゼオビオラ
セウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏｓｅｏｖｉ
ｏｌａｃｅｕｓ）ＩＦｏ １３０８１株、ストレプト
ミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｃｓ ＳＰ、
＞ Ａ ３１８株（詳細下記）等のβ−ロドマイシン
生産株、およびその他の該微生物変換能を持つ菌株たと
えば上記ＩＦ０ １３０８１株やＡ３１８株の変異株あ
るいは遺伝子組換体がある。
２） Ａ３１８株
アンスラリイクリン化合物Ｒ２０Ｙ１２、Ｙ１３、Ｘ１
２およびＸ１３への変換能を有するストレプトミセス属
の菌株どして本発明者らが見出シているＡ３１８株は、
下記の内容のものである。
２およびＸ１３への変換能を有するストレプトミセス属
の菌株どして本発明者らが見出シているＡ３１８株は、
下記の内容のものである。
■ 由来および寄託Ｍ号
Ａ３１８株は東京都三宅１％神着の山林で採取した土壌
から分離されたものであり昭和６０年８月２９日に工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されて「徴工研菌寄
第８４３１Ｊの番号を得ている。
から分離されたものであり昭和６０年８月２９日に工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されて「徴工研菌寄
第８４３１Ｊの番号を得ている。
■ 菌学的性状および生理学的性質
（イ） 形 態
良く分枝した基生菌糸から長く気菌糸が伸長し、その主
軸にり単純分枝して側枝となり、その先端に螺旋状（３
〜５回転）の胞子の連鎖（１０〜５０個）を形成する。
軸にり単純分枝して側枝となり、その先端に螺旋状（３
〜５回転）の胞子の連鎖（１０〜５０個）を形成する。
胞子は円筒形ないしは卵形をなし、大きさは０．６〜０
．８μ×０．８〜１．１μでその表面にとげ状（Ｓｐｉ
ｎｙ ）の突起を有する。胞子のう、べん毛胞子、菌核
などの特殊形態は認められない。
．８μ×０．８〜１．１μでその表面にとげ状（Ｓｐｉ
ｎｙ ）の突起を有する。胞子のう、べん毛胞子、菌核
などの特殊形態は認められない。
（ロ） 各種培地上にお【′：Ｉる生育状態Ａ３１８株
を各種培地で２７℃で３週間培養した結果は、第２表に
示すとおりである。
を各種培地で２７℃で３週間培養した結果は、第２表に
示すとおりである。
（ハ） 生理的性質
Ａ３１８株の生理的性質は、第３表に示すとおりである
。
。
（ニ） 炭素源の利用性
Ａ３１８株の炭素源の利用能（ブリドハム・ゴトリーブ
寒天培地上）は、第４表に示゛すとおりである。
寒天培地上）は、第４表に示゛すとおりである。
（ホ） ジアミノピメリン酸の分析
Ｂｃｃｋｃｒらの方法（＾ｐｐ１． Ｈｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ、、 １２．４２１゜１９６４＞に基いて分析した結
果、ＬＩ型のジアミノピメリン酸が検出された。
ｌ、、 １２．４２１゜１９６４＞に基いて分析した結
果、ＬＩ型のジアミノピメリン酸が検出された。
以上の菌学的性質からΔ３１８株はストレプトミセス属
に属り−る菌株であることは明らかである。
に属り−る菌株であることは明らかである。
３） 微生物変換／化合物（Ｉ）
本発明の化合物（Ｉ）の製造に当っては、まず、寒天斜
面培地（０，４％酊母」゛キス、０．４％グルコース、
１％マル１−エキス、１．５％寒天、ｐｔ−１７，２）
で培養されて４℃で保存され／ｊ Ｊ−配糖付加能を右
Ｊる菌株をストレプトミセス属に属す−る微生物の培養
に常用される栄養培地、例えばグルコース、有機窒素源
及び無機塩類から成る通常の液体培地へ接種し、２７℃
にて２〜３０間振盪培養して種１’（ｌを調製１Ｊる。
面培地（０，４％酊母」゛キス、０．４％グルコース、
１％マル１−エキス、１．５％寒天、ｐｔ−１７，２）
で培養されて４℃で保存され／ｊ Ｊ−配糖付加能を右
Ｊる菌株をストレプトミセス属に属す−る微生物の培養
に常用される栄養培地、例えばグルコース、有機窒素源
及び無機塩類から成る通常の液体培地へ接種し、２７℃
にて２〜３０間振盪培養して種１’（ｌを調製１Ｊる。
次に、通常の液体Ｊ８地例えばグルコース、有機窒素源
および無機塩類から成る発酵培地へ上記種母を３へ・５
％（培地容量に対する種母古都の割合）接種し、２７℃
にて２〜３日間振盪ＩＳ′？養を行う。対数増殖期に達
した培養菌液へＲ２０Ｙ ５あるいはＲ２０Ｘのメタノ
ール溶液を最終濃度１０へ・５０μ７／ｄどなる様に添
加し、更に２〜３ ｒ＝＋間Ｊγ１養を続Ｉ」て、微生
物変換を完結さＩＪる。
および無機塩類から成る発酵培地へ上記種母を３へ・５
％（培地容量に対する種母古都の割合）接種し、２７℃
にて２〜３日間振盪ＩＳ′？養を行う。対数増殖期に達
した培養菌液へＲ２０Ｙ ５あるいはＲ２０Ｘのメタノ
ール溶液を最終濃度１０へ・５０μ７／ｄどなる様に添
加し、更に２〜３ ｒ＝＋間Ｊγ１養を続Ｉ」て、微生
物変換を完結さＩＪる。
本発明の化合物を採取するには、培養液を遠心分離等に
にり分Ｈし、菌体および培養ン戸液より該化合物を含む
両分を抽出して、精製する。抽出には、アセ１ヘン、メ
タノール、クロロホルム、酢酸エチル、薄い鉱酸、酸性
緩衝液等が用いられる。
にり分Ｈし、菌体および培養ン戸液より該化合物を含む
両分を抽出して、精製する。抽出には、アセ１ヘン、メ
タノール、クロロホルム、酢酸エチル、薄い鉱酸、酸性
緩衝液等が用いられる。
精製には、シリカゲル、交叉結合デキストランゲルく例
えばセフｊ７デツクスＬ １４−２０ ：ファルマシア
社製））、弱酸性陽イオン交換樹脂、強塩基性陰イオン
交換樹脂などを用いたカラムＪ３よび薄層クロマ１〜グ
ラフィー、適当な溶媒を用いた液体クロマｌ−グラフィ
ーおよび向流分配法等の常法を組み合わせることにより
有利に行うことができる。例えば、粗抽出物をシリカゲ
ル〈シリカゲル６０：メルク社製）カラムクｌコマ１〜
を行って該化合物の両分を分離し、次いでシリカゲル薄
層（シリカゲル６０：メルク社製）で適当な溶媒を用い
て展開覆ることにより容易に該化合物を得ることができ
る。
えばセフｊ７デツクスＬ １４−２０ ：ファルマシア
社製））、弱酸性陽イオン交換樹脂、強塩基性陰イオン
交換樹脂などを用いたカラムＪ３よび薄層クロマ１〜グ
ラフィー、適当な溶媒を用いた液体クロマｌ−グラフィ
ーおよび向流分配法等の常法を組み合わせることにより
有利に行うことができる。例えば、粗抽出物をシリカゲ
ル〈シリカゲル６０：メルク社製）カラムクｌコマ１〜
を行って該化合物の両分を分離し、次いでシリカゲル薄
層（シリカゲル６０：メルク社製）で適当な溶媒を用い
て展開覆ることにより容易に該化合物を得ることができ
る。
化合物（Ｉ）の酸付加塩は、遊離塩ｊＪを適当な溶媒中
で前記の無８Ｓ性の酸と反応させて凍結乾燥させるか、
あるいはこの酸イく１加塩が僅かにしか溶けない溶媒を
用いて沈殿させる方法等によって得ることができる。
で前記の無８Ｓ性の酸と反応させて凍結乾燥させるか、
あるいはこの酸イく１加塩が僅かにしか溶けない溶媒を
用いて沈殿させる方法等によって得ることができる。
本発明化合？！Ｉ（７）有用性
本発明化合物（Ｉ）は、マウス白血病細胞（Ｐ２Ｓ５）
に対して強い増’Ａ’＋ ［１害作用を持つことから明
らかなＪｚうに、一般に抗肺瘍活性−を有づる。
に対して強い増’Ａ’＋ ［１害作用を持つことから明
らかなＪｚうに、一般に抗肺瘍活性−を有づる。
従って、本発明化合物は制鰯剤としての使用が考えられ
る。
る。
実 験 例
実施例１ （Ｒ２０Ｙ５、Ｒ２０Ｘの製造）（１） 基
質に使用するグリコシト類の調製本発明に用いた基質グ
リコシドは、以下のようにして調製することがでさる。
質に使用するグリコシト類の調製本発明に用いた基質グ
リコシドは、以下のようにして調製することがでさる。
、Ｒ２０Ｐｌ（特開昭６０−３８３９１ｇ公報）生産菌
であるアクヂノマジュラ・ロゼオビＡ゛うＬ−■Ｒ２０
株（八ＣｔｉｎＯｍａｄｌｌｒａ ｒｏｓｅｏｖｉｏｌ
ａｃｃａ）微工研条奇第９４５号を０．４％グルーＪ−
ス、０．４％酵母エキス、１％マルトエキス、０．００
００５％デアミン塩酸塩、０．００００５％ピリド１．
シン塩酸塩、０．００００５％パラアミノ安息香酸、０
．００００５％リボフラビン、０．００００５％イノシ
ｌ−−ル、０．００００２５％ビＡチン、０．００００
５％ニコチン酸、０．００００５％パントデン酸カルシ
ウム、ｐ１４７．２から成る殺菌した第一種母培地く培
地１００ｎＩｊ！／ ５００ｔｎｆｌ三角フラス−＋
ｒ１４）に該菌株の寒天斜面培地より１白金耳接種し、
５日間２７℃で振熟培養Ｉｊ′る。この様にして得られ
た第一種母を第一種母培地と同一成分より成る第二種母
培地（培地１リツ１〜ル１５リツトル三角フラスコ中）
へ１０％（培地容量に対する種母容量の割合）接種し、
５日間２７℃で振盪培養する。この様にしで得られた第
二種母を２．５％グル］−ス、１．５％人入ｌ粉（日清
製油■ソーヤフラワー）、０．２％乾燥ビール酵母、０
．４％沈降性炭酸カルシウム、ｐｉ−１７，２から成る
殺菌した発酵培地（培地２５リットル１５０リットル発
酵槽中）に４％（培地容量に対づる種母容量の割合）ｊ
Ｌ種し、２７℃で７日問１８養する。
であるアクヂノマジュラ・ロゼオビＡ゛うＬ−■Ｒ２０
株（八ＣｔｉｎＯｍａｄｌｌｒａ ｒｏｓｅｏｖｉｏｌ
ａｃｃａ）微工研条奇第９４５号を０．４％グルーＪ−
ス、０．４％酵母エキス、１％マルトエキス、０．００
００５％デアミン塩酸塩、０．００００５％ピリド１．
シン塩酸塩、０．００００５％パラアミノ安息香酸、０
．００００５％リボフラビン、０．００００５％イノシ
ｌ−−ル、０．００００２５％ビＡチン、０．００００
５％ニコチン酸、０．００００５％パントデン酸カルシ
ウム、ｐ１４７．２から成る殺菌した第一種母培地く培
地１００ｎＩｊ！／ ５００ｔｎｆｌ三角フラス−＋
ｒ１４）に該菌株の寒天斜面培地より１白金耳接種し、
５日間２７℃で振熟培養Ｉｊ′る。この様にして得られ
た第一種母を第一種母培地と同一成分より成る第二種母
培地（培地１リツ１〜ル１５リツトル三角フラスコ中）
へ１０％（培地容量に対する種母容量の割合）接種し、
５日間２７℃で振盪培養する。この様にしで得られた第
二種母を２．５％グル］−ス、１．５％人入ｌ粉（日清
製油■ソーヤフラワー）、０．２％乾燥ビール酵母、０
．４％沈降性炭酸カルシウム、ｐｉ−１７，２から成る
殺菌した発酵培地（培地２５リットル１５０リットル発
酵槽中）に４％（培地容量に対づる種母容量の割合）ｊ
Ｌ種し、２７℃で７日問１８養する。
得られた発酵菌液は、遠心分離操作により菌体と上清に
分け、菌体は１０リツトルのメタノールで抽出し、濃縮
後、ｐｔ−＋８．ｏとして２リツトルのクロロホルムで
再抽出した。」１消は、１規定塩酸でｐ日２．０に調整
し、「ダイヤイオンｌ−Ｉ Ｐ −２０」 （三菱化成
社製）のカラムφ５ＣＩＲＸ５０αに吸着させ、蒸留水
１リツ１〜ル、５０％メタノール溶液１リツトルでカラ
ムを洗浄し、１００％メタノールで溶出さける。１００
％メタノール溶出液を濃縮し、メタノール含１３を減ら
してからＤ ｌ−１８，０に調整し、クロロホルム−メ
タノール−１０：１で２回抽出した。このクロロホルム
−メタノール抽出液を菌体由来の抽出液と合し、濃縮乾
固物１０ｇを得る。本濶縮乾固物からクロロホルム−メ
タノール（１：１）１リツトルで数回溶出操作を行い、
溶出液を濃縮乾固して、１．５ｇの粗標品を得る。最後
に分取用Ａクタデシルシリル逆相クロマ１−グラフィー
４＋ ５ ｒｓ Ｘ ５０ ａｎ （山村化学社製）を
用いてメタノール−リン酸水（１）Ｒ２、Ｏ＞（６５：
３５）にて溶出を行って、Ｒ２０Ｙ５おにびＲ２０Ｘを
分離した。イれぞれの溶出液をＩ）８８．０とし、クロ
［」ホルムを用いて抽出および濃縮乾固して、高純度の
Ｒ２０Ｙ５を１００■およびＲ２０Ｘを３００Ｒｇ得た
。
分け、菌体は１０リツトルのメタノールで抽出し、濃縮
後、ｐｔ−＋８．ｏとして２リツトルのクロロホルムで
再抽出した。」１消は、１規定塩酸でｐ日２．０に調整
し、「ダイヤイオンｌ−Ｉ Ｐ −２０」 （三菱化成
社製）のカラムφ５ＣＩＲＸ５０αに吸着させ、蒸留水
１リツ１〜ル、５０％メタノール溶液１リツトルでカラ
ムを洗浄し、１００％メタノールで溶出さける。１００
％メタノール溶出液を濃縮し、メタノール含１３を減ら
してからＤ ｌ−１８，０に調整し、クロロホルム−メ
タノール−１０：１で２回抽出した。このクロロホルム
−メタノール抽出液を菌体由来の抽出液と合し、濃縮乾
固物１０ｇを得る。本濶縮乾固物からクロロホルム−メ
タノール（１：１）１リツトルで数回溶出操作を行い、
溶出液を濃縮乾固して、１．５ｇの粗標品を得る。最後
に分取用Ａクタデシルシリル逆相クロマ１−グラフィー
４＋ ５ ｒｓ Ｘ ５０ ａｎ （山村化学社製）を
用いてメタノール−リン酸水（１）Ｒ２、Ｏ＞（６５：
３５）にて溶出を行って、Ｒ２０Ｙ５おにびＲ２０Ｘを
分離した。イれぞれの溶出液をＩ）８８．０とし、クロ
［」ホルムを用いて抽出および濃縮乾固して、高純度の
Ｒ２０Ｙ５を１００■およびＲ２０Ｘを３００Ｒｇ得た
。
支胤■ユ（Ｒ２０Ｙ１２おにびＹ１３の生産）０．１４
％グル］−ス、０．４％Ｗ’を母エキス、１％フマルへ
１キス、０．００００５％チアミン塩酸塩、０．０００
０５％ピリドＡニシンｆＡ酸塩、０．００００５％バラ
アミノ安息香酸、０．００００５％リボフラビン、０．
００００５％イノシトール、０．００００２５％ビオヂ
ン、０．００００５％ニコチン酸、０．００００５％パ
ントデン酸カルシウム、１−４７．２から成る培地１０
０ＩＲＩｌを分注殺菌した５００ａｆ！三角フラスコヘ
ス１ヘレプ１−ミセス・］ニスビーΔ３１８株の斜面寒
天培地から１白金目接挿し、２７℃にて５日間ロータリ
ーシエイカー」二で振盪培養を行って、種母を作製した
。次いで、上記培地１リツ１〜ルを分注殺菌した５リツ
トル三角フラスコへ上記種母を５％（培地容量に対ザる
種母容量の９１合）接種し、２７℃にて２日間ロータリ
ーシェーカー上で振盪培養を行った。
％グル］−ス、０．４％Ｗ’を母エキス、１％フマルへ
１キス、０．００００５％チアミン塩酸塩、０．０００
０５％ピリドＡニシンｆＡ酸塩、０．００００５％バラ
アミノ安息香酸、０．００００５％リボフラビン、０．
００００５％イノシトール、０．００００２５％ビオヂ
ン、０．００００５％ニコチン酸、０．００００５％パ
ントデン酸カルシウム、１−４７．２から成る培地１０
０ＩＲＩｌを分注殺菌した５００ａｆ！三角フラスコヘ
ス１ヘレプ１−ミセス・］ニスビーΔ３１８株の斜面寒
天培地から１白金目接挿し、２７℃にて５日間ロータリ
ーシエイカー」二で振盪培養を行って、種母を作製した
。次いで、上記培地１リツ１〜ルを分注殺菌した５リツ
トル三角フラスコへ上記種母を５％（培地容量に対ザる
種母容量の９１合）接種し、２７℃にて２日間ロータリ
ーシェーカー上で振盪培養を行った。
これにＲ２０Ｙ５のメタノール溶液（２０■／−）を２
．！Ｍ（最終濃麿５０μグ／−）加え、２７℃にて４日
間口−タリシェーカー−トで培養を継続した。
．！Ｍ（最終濃麿５０μグ／−）加え、２７℃にて４日
間口−タリシェーカー−トで培養を継続した。
培養終了は、菌体を一部す−ンプリシグし、メタノール
抽出後瀾縮し、薄層クロマ１へグラフィー（後述）を行
い、Ｒ２０Ｙ１２およびＹ１３の生成度をもって判断し
た。
抽出後瀾縮し、薄層クロマ１へグラフィー（後述）を行
い、Ｒ２０Ｙ１２およびＹ１３の生成度をもって判断し
た。
培養終了後発酵液を遠心分離して菌体と上清とに分け、
菌体は１リツ１〜ルのメタノールで２回抽出し、濃縮１
１） ＨＢとなし、５００ｍのクロロホルムで再抽出し
た。−」１清はｐ１］８とし、２リツトルのクロロボル
ムで抽出し、ｖＡ縮後後菌体らの抽出物と合して、粗標
品１００＃ｌ！？を智ｌｊ。
菌体は１リツ１〜ルのメタノールで２回抽出し、濃縮１
１） ＨＢとなし、５００ｍのクロロホルムで再抽出し
た。−」１清はｐ１］８とし、２リツトルのクロロボル
ムで抽出し、ｖＡ縮後後菌体らの抽出物と合して、粗標
品１００＃ｌ！？を智ｌｊ。
これを再びクロ［１ホルム２ ｍ（！、に溶解し、シリ
カゲル薄層（シリカゲル６０：メルク社製）にスポット
し、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（４０：８：
１：１）の展開溶媒で展開して風乾した。風乾後、Ｒｆ
値０．４４を示すＲ２０Ｙ１２および０．５４示ｔＲ２
０Ｙ１３のバンドを各々かきとった。かぎとったシリカ
ゲルはクロロホルム−メタノール（１０：１）ｒ数回反
復抽出し、希アンモニア水と共に振盪し、ｇｉｆＭ残存
する酢酸を水層へ移Ｊ−。クロロホルム層は濃縮乾固後
少吊のメタノールに溶解し、メタノールを展開溶媒とし
たφ１ ａｎ Ｘ ５ ｃｍの［セファデックス１−１
］２０１ （）７ルマシア社製）カラムクロマ１ヘゲラ
フイーを行い、濃縮乾固後真空ポンプで一晩真空乾燥し
て、Ｒ２０Ｙ１２およびＹ１３を各々２ｍ！ｊおよび３
■得た。
カゲル薄層（シリカゲル６０：メルク社製）にスポット
し、クロロホルム−メタノール−酢酸−水（４０：８：
１：１）の展開溶媒で展開して風乾した。風乾後、Ｒｆ
値０．４４を示すＲ２０Ｙ１２および０．５４示ｔＲ２
０Ｙ１３のバンドを各々かきとった。かぎとったシリカ
ゲルはクロロホルム−メタノール（１０：１）ｒ数回反
復抽出し、希アンモニア水と共に振盪し、ｇｉｆＭ残存
する酢酸を水層へ移Ｊ−。クロロホルム層は濃縮乾固後
少吊のメタノールに溶解し、メタノールを展開溶媒とし
たφ１ ａｎ Ｘ ５ ｃｍの［セファデックス１−１
］２０１ （）７ルマシア社製）カラムクロマ１ヘゲラ
フイーを行い、濃縮乾固後真空ポンプで一晩真空乾燥し
て、Ｒ２０Ｙ１２およびＹ１３を各々２ｍ！ｊおよび３
■得た。
実施例３ （Ｒ２０Ｘ１２およびＸ１３の生産）Ｒ２０
Ｘ１２Ｊ′３よびＸ１３の生産は、Ｒ，２０Ｙ１２およ
びＹ１３の製造法に準じで行った。
Ｘ１２Ｊ′３よびＸ１３の生産は、Ｒ，２０Ｙ１２およ
びＹ１３の製造法に準じで行った。
１２０＃Ｉ！ＪのＲ２０Ｘを用いて変換を行い、粗分画
、薄層クロマ１〜グラフイー（Ｒｆ’値Ｒ２０Ｘ１２＝
０．４５、Ｒ２０Ｘ１３＝０．５３）′ｖ（７）ｆｉｌ
を行って、Ｒ２０Ｘ１２およびＸ１３を各々４ ｍｇお
゛よび８Ｉｎｇ得た。
、薄層クロマ１〜グラフイー（Ｒｆ’値Ｒ２０Ｘ１２＝
０．４５、Ｒ２０Ｘ１３＝０．５３）′ｖ（７）ｆｉｌ
を行って、Ｒ２０Ｘ１２およびＸ１３を各々４ ｍｇお
゛よび８Ｉｎｇ得た。
参考例
マウス白面病培養細胞（Ｐ２Ｓ５）の増１匙渣１０％牛
脂児血清を含むＲＰＭ１１６４０培地（ロースウェルバ
ーク研究所１６４０）へＰ ３ Ｂ ８ｉ１１１ｔａヲ
５ Ｘ １０’ 個／ｍｅｆｆｌ！シ、同時ニ本発明の
化合物を神々のＱ度で添加して、３７℃で２日間炭酸ガ
ス培養器中で１８養して、対照区の増殖の５０％を示し
たｌ！Ｉｉ！Ｉｆｆ （Ｉ Ｃ３Ｑ）を求めた。
脂児血清を含むＲＰＭ１１６４０培地（ロースウェルバ
ーク研究所１６４０）へＰ ３ Ｂ ８ｉ１１１ｔａヲ
５ Ｘ １０’ 個／ｍｅｆｆｌ！シ、同時ニ本発明の
化合物を神々のＱ度で添加して、３７℃で２日間炭酸ガ
ス培養器中で１８養して、対照区の増殖の５０％を示し
たｌ！Ｉｉ！Ｉｆｆ （Ｉ Ｃ３Ｑ）を求めた。
結果を下記に示す゛。
本発明化合物の白血病Ｐ３８８１１１胞に対する増殖阻
害作用 Ｒ２０Ｙ１２ Ｒ２０Ｙ１３ Ｒ２０Ｘ１２ Ｒ
２０Ｘ１３ＩＣ５ｏＯ，０８１０，０８９０，００６０
，００６６（μｇ／ｄり 上記の結果から、本発明化合物（Ｉ）はマウス白血病Ｐ
３８８細胞を低濃度で死滅させる作用を有することが判
明した。
害作用 Ｒ２０Ｙ１２ Ｒ２０Ｙ１３ Ｒ２０Ｘ１２ Ｒ
２０Ｘ１３ＩＣ５ｏＯ，０８１０，０８９０，００６０
，００６６（μｇ／ｄり 上記の結果から、本発明化合物（Ｉ）はマウス白血病Ｐ
３８８細胞を低濃度で死滅させる作用を有することが判
明した。
第１〜４図は、それぞれ、本発明化合物Ｒ２０Ｙ１２、
Ｙ１３、Ｘ１２およびＸ１３の各々の紫外部可視部吸収
スペクトル図を模写したものである。実線は酸性メタノ
ール（０，ｌＮＨＣｌ −９０％Ｍ ｅ ＯＨ）中、破
線はアルカリ性メタノール（０，ＩＮ ＮａＯＨ−９
０％ＭｅＯ日）中。 第５〜８図は、イれぞれ、本発明化合物Ｒ２０Ｙ１２、
Ｙ１３、Ｘ１２およびＸ１３の各々の赤外吸収スペクト
ル図を模写したものである。 第９〜１２図は、それぞれ、本発明化合物Ｒ２０Ｙ１２
、Ｙ１３、Ｘ １２オＪ：ヒＸ １３（０重クロロホル
ム中での１１１１−１−Ｎスペクトル図を模写したもの
である。 出願人代理人 佐 藤 −雄 特開昭６２−１３８１９ Ｇ （１３）手続？ｒＩ″Ｊ
］玉書 昭和６２年３Ｊ４３ 日
Ｙ１３、Ｘ１２およびＸ１３の各々の紫外部可視部吸収
スペクトル図を模写したものである。実線は酸性メタノ
ール（０，ｌＮＨＣｌ −９０％Ｍ ｅ ＯＨ）中、破
線はアルカリ性メタノール（０，ＩＮ ＮａＯＨ−９
０％ＭｅＯ日）中。 第５〜８図は、イれぞれ、本発明化合物Ｒ２０Ｙ１２、
Ｙ１３、Ｘ１２およびＸ１３の各々の赤外吸収スペクト
ル図を模写したものである。 第９〜１２図は、それぞれ、本発明化合物Ｒ２０Ｙ１２
、Ｙ１３、Ｘ １２オＪ：ヒＸ １３（０重クロロホル
ム中での１１１１−１−Ｎスペクトル図を模写したもの
である。 出願人代理人 佐 藤 −雄 特開昭６２−１３８１９ Ｇ （１３）手続？ｒＩ″Ｊ
］玉書 昭和６２年３Ｊ４３ 日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）で示されるアンスラサイクリン化合物
またはその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、Ｒ＾１は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ＾
２は水素原子または水酸基を表わす。 ２、次式（II）で示されるアンスラサイクリン化合物ま
たはその酸付加塩を添加した培地中で、式（II）で示さ
れるアンスラサイクリン化合物またはその酸付加塩を式
（ I ）で示されるアンスラサイクリン化合物またはそ
の酸付加塩に変換する能力を有するストレプドミセス属
に属する微生物を培養することを特徴とする、式（ I
）で示されるアンスラサイクリン化合物またはその酸付
加塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、Ｒ＾１は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ＾
２は水素原子または水酸基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ただし、Ｒ＾３は水素原子または水酸基を表わす。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27749185A JPS62138196A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | アンスラサイクリン化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27749185A JPS62138196A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | アンスラサイクリン化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62138196A true JPS62138196A (ja) | 1987-06-20 |
Family
ID=17584336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27749185A Pending JPS62138196A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | アンスラサイクリン化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62138196A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311054A2 (en) * | 1987-10-06 | 1989-04-12 | Mercian Corporation | Anthracycline Antibiotics |
-
1985
- 1985-12-10 JP JP27749185A patent/JPS62138196A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311054A2 (en) * | 1987-10-06 | 1989-04-12 | Mercian Corporation | Anthracycline Antibiotics |
| EP0639581A1 (en) * | 1987-10-06 | 1995-02-22 | Mercian Corporation | Anthracycline antibiotics |
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