JPS6212769A - フエニルアミノアルキルケトン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新しい工業製品、フェニル−（３！。

〔産業上の利用分野〕

アミノプロピル）ケトン誘導体、即ちフェニル−【［。

（３−へや□ｆ、フイよ、プ。ビ２．）−ケト７［１及
びその付加塩に関する。この発明はまた、その　　□有
利な血管拡張特性に鑑みて、特に心臓血管剤としてこれ
ら新しい化合物の製造方法並びにその治療上の利用に関
する。

〔従来の技術〕

フェニル環がアルクオキシ及び／又はヒドロキシ基で置
換された多くの（フェニル）−（アミノアルキル）−ケ
トン誘導体が下記の刊行物中で説明されて既に公知であ
る。即ち、フランス特許公開公報第１４９２　２５６号
、フランス特許公開公報第５６３６Ｍ号、フランス特許
公開公報第１２４０４００３号、フランス特許公開公報
第２５３４９１６号、イギリス特許公開公報下１０７８
９７５号、イギリス特許公開公報第１１１５９９２号、
アメリカ特許公開公報下３８９５０３０号、及びアー　
ブシュルル（Ａ。

Ｂｏｕｃｈｅｒｌｅ　）他者、化学治療（Ｃｈｉｍｉｅ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ　）　３　（意４　）、２
５６−２５９（１９６８）参照。これらの刊行物におい
ては、上記誘導体は鎮炎剤、鎮痛剤、解熱剤、鎮痙剤、
トランキライザー、血管拡張剤及び／又は心動遅徐誘発
剤として表わされている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

特にフランス特許公開公報第２４０４００．３号からは
、フェニル−（アミノアルキル）−ケトン族のなかに構
造上の活性関係はなく、薬理効果は、フェニル環の置換
物の性質、アミン基の性質及び最後にＣＯ基とアミノ基
の間にある脂肪族炭化水素基の性質による作用について
改良されあるいは消失することが知られている。

そこで上記に開示あるいは示唆された化合物と構造の異
なる、この発明による化合物が、そのもつとも近い公知
の類似物に比較して、その改善された血管拡張性と低毒
性に鑑みて医薬品として極めて興味深いことが見出され
た。

〔問題点を解決するための手段〕

上記問題点を解決するための手段として、この発明によ
る新らしいフェニル−アミノアルキル−ケトン誘導体は
、 （ａ）構造式 のフェニル−（３−へキサメチレンイミノプロピル）ケ
トン及び （ｂ）その付加塩 から成るグループから選択したことを特徴とする構成を
採用したのである。

“付加塩”という表現はこ＼では第一義的には構造式１
の遊離塩基を無機酸あるいは有機酸と反応させて得られ
る酸付加塩として、また第二義的にはアンモニウム塩を
指すものと理解される。

構造土工の塩基を塩化物化するために利用できる酸のな
かで特に塩酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸
、蓚酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、アスパラギン酸
、グルタミン酸、メタンスルフォン酸およびＰ−）ルエ
ンスルフオン酸を挙ケることができる。アンモニウム塩
を得ることのできる化合物として、特にＣＨ３工および
ＣＨ３０１を挙　　。

げることができる。一般に、アンモニウム塩よりも酸付
加塩が望ましい。

構造式１の塩基は、公知の方法で、古典的な反応メカニ
ズムを利用して製造される。推奨される方法は、適当な
無水溶媒中で、４−へキサメチレンイミノ−ブチロ−ニ
トリルをフェニルマグネシウム臭化物と、特に４−へキ
サメチレンイミノブチロニトリル１モル当り、Ｃ６Ｈ５
ＭｇＢｒ　１モル以上　　　　：（望ましくは２モル）
を用いて０〜２５℃の温度　　　　Ｉ範囲で少なくとも
１時間反応させることである。

と＼で適当な溶媒のなかで、特にジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラハイドロフランなどのエーテル
及びその混合物が挙げられる。

〔作用〕

フェニル−（３−へキサメチレンイミノプロピル）−ケ
トン及びその付加塩は、心臓血管系の疾病治療に有用な
薬剤であり、周縁血管拡張剤及び徐脈誘発剤として作用
する。

この発明によると、生理学的に許容される賦形刊として
、フェニル−（３−へキサメチレンイミノプロピル）−
ケトン、その無毒性付加塩及びその混合物を有効成分と
して含むグループから選択きれた少なくともひとつの化
合物を含む治療用組成物が提供される。勿論このタイプ
の組成物では汀効成分は薬理的に有効置台まれている。

さらにこの発明によると、下肢の循環不整で薬剤投与を
必要としている患者に治療上用いるのを目的とした血管
拡張薬剤を得るため、フェニル−（３−へキサメチレン
イミノプロピル）−ケトン及びその無毒性付加塩を含む
グループから選択された物質の利用が推奨される。

〔効果〕

後記の表１に示された比較分析結果は、　　　′（ａ）
　　アメリカ特許公報第３８９５０３０号で開示され商
標“Ｆｏｎｚｙ；１ａｎｅ’″（国際標準名称°ブフロ
メデイルハイドロクロライド）で市販される、比較血管
拡張剤である（２，４．６−）リメトキシフェニル）−
（３−ピロリジノプロビル）−ケトンハイドロクロライ
ド（コード番号：ＬＬ１６５６）及び（ｂ）　　フラン
ス特許公開公報第２５３４９１６号で開示された（　２
．４．６−）リメトキシフェニル）−（３−へキサメチ
レンイミノプロピル）−ケトンハイドロクロライド（コ
ード番号＝（：ＲＬ　４１０８０　）に対して、この発
明によるフェニル−３−へ−ｔ−サメチレンイミノプロ
ピル）−ケトンハイドロクロライド（コード番号：　Ｃ
ＲＬ４１３３９　）が十二指腸経路による血管拡張剤と
してより有効で毒性も低いことを明らかにしている。

〔実施例〕

この発明のその他の利点および特徴は、製造例および薬
理分析結果の以下の説明からより明瞭に理解される。こ
れらの要素は全体として限定を意味するものではなく、
説明のため与えられるものである。

製造 （実施例１；コード番号：　ＣＲＬ　４１３３９　）他
の名称：エーベンゾイル−３−ヘキサメチレンイミノ−
プロパンハイドロクロライド、あるいは（４−へキサメ
チレンイミノ−１−ブチリル）−ベンゼンハイドロクロ
ライド ０℃に保たれたジエチルエーテル中のフェニルマグネシ
ウム臭化物３Ｍ（７）溶液８８　ｍ　ｌ　（０，２６５
０モル）中に、１時間かけて、ジエチルエーテル５０ｍ
１に４−ヘキサメチレンイミノ−ブチロニトリル　　　
□２２　ｇ　（０，１３２５ｍ０１）を含む溶液、を注
入する。反応混合物は室温（１５−２０℃）で−着夜放
置され、ついで氷水（２２０ｍｌ）及びＭＣＩ　１２Ｎ
（１１０ｍｌ）の混合物へ注入される。１時間攪拌後、
形成さ□れる沈澱物が沖過により分離され、水中に懸濁
される。

濃厚ＮａＯＨでアルカリ化し、ジエチルエーテルで抽出
した後、淡黄色油２６ｇが得られる。この油はＭＣＩヲ
ふくむジエチルエーテルで処理され、沈澱物が回収され
る。無水エタノールからの再結晶によりＣＲＬ　４１３
３９２５．８　ｇ　（収率二６９．２％）が水にきわめ
て溶けやすい（１００ｇ／ｌ）白色粉末として得られる
。

ＭＰｉ、、、＝１９２℃ ＣＲＬ　４１３３９で実施された分析結果は下記のよう
に要約される。

工、毒性 腹腔内経路で、ハッヵネス′ミのＬ　Ｄ　−０（最高非
致死量）は６４　ｍｇ／ｋｇを越え、ＬＤ−３０（処理
動物の３０％に対する致死量）は約１２８ｍｇ／Ｋｇ、
またＬＤ−１００（全処理動物に対する最低致死量）は
２５６　ｍｇ／ｋ　ｇ以下である。

■、心臓血管調査 ４、□□、！（７）ｉｌｌｆヵ、え７ツ、−２，。あ、
　ｉた犬について実施され、ＣＲＬ４１３３９が生理食
　　□↑ 塩水溶液（Ｍａｉｌ　　９ｇ／Ｉをふくむ再蒸溜水）と
　　□してｐＨ７，５（使用されるＣＲＬ　４１３３９
の最高濃度　　：３２．１　ｍｇ／ｍｌ　）で十二指腸
内投与される。

３匹の犬（平均体重・１４．３ｋｇ）がネンブター・・
で麻　　　ｉ酔されて、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ
／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ
及び１０ｍｇ／ｋｇの量でつぎつぎに十二指腸内投与さ
れ、ついでこのうち２匹が静脈投与によりＣＲＬ　４１
３３９の追加投与（１０′ｍｇ／ｋｇ）を受ける。

十二指腸内経路で投与されたＣＲＬ４１３３９は　　゛
（２，５ｍｇ／ｋｇの投与から、即ち、４．１　ｍｇ／
ｋｇの累積投与で）大腿動脈血流を増加し、血液動脈圧
、　　□ＣＲＬ　４１３３９の１０　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、
　Ｖ、　ノ追加投与１＝ｃ−Ｋを変化させず、呼吸速度
を減少させることが判った。

は低血圧と徐脈を誘発する。

１９．１ｍｇ／ｋｇの累積投与後に試験された、十二指
腸内投与のインプレナリンの効果は必勝については若干
減少するが拡張期血圧については変化がない。

インプレナリン１μｇ／ｋｇで、拡張期血圧は１１７ｍ
ｍＨｇ（即ち、約１．５Ｘ１０Ｐａ）から３７　ｍｍＨ
ｇ（即ち、約４．９Ｘ１０　Ｐａ）へＣＲＬ４１１９４
投与後、対比動物（即ちインプレナリンのみを投与され
た麻酔犬）ノ１４４ｍｍＨｇ（即ち、約１．９ＸＩＯＰ
ａ）から３６ｍｍＨｇ（即ち、約４−８　Ｘ　１０　Ｐ
ａ）への変化に対応して変化し、ＣＲＬ４１３３９投与
後、必勝は１７５Ｗｉｉ、７分から２３８１ＦＩ／分に
変化するが、対比動物では上記必勝が１８８１Ｊｌ／分
から２５３８／分へ増加する。

また、ノルアドレナリン誘発低血圧症状がＣＲＬ４１３
３９（１９，１ｍｇ／ｋｇ十二指腸内の累積投与テ）に
より低下するのも観察される。

ノルアドレナリン２　ｆｉ　ｇ／ｋｇで１９．１　ｍｇ
／ｋｇ十二指腸内の累積量のＣＲＬ４１３３９投与後、
収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ（即ち、約２．ｌＸ１０Ｐ
ａ）から２５ａｍｍＨｇ（即ち、約３．３Ｘ１０　　ｐ
ａ）に増加スる一方、対比動物（ノルアドレナリンだけ
を投与された麻酔犬）では、収縮期血圧が１８１ｍｍＨ
ｇ　（即ち、約２．４Ｘ１０Ｐａ）から３０１ｍｍＨｇ
　（即ち、約４Ｘ１０Ｐａ）へ増加する。

■、比較分析 この発明によるＣＲＬ４１３３９が類似化合物（即ち、
基準化合物Ａ−１及び化合物Ａ−３）及び同族化合物（
化合物Ａ−２）と比較された。以下表工に示された結果
は、公知の構造的に類似した製品と対比して、毒性およ
び周縁血管拡張作用の点でＣＲＬ４１３３９　（実施例
工）の優位性を明らかにしている。

ＩＶ、臨床分析 臨床実験で、符にｍ下肢動脈炎および（１１）下肢の動
脈あるいは静脈性潰瘍の治療で、血管拡張剤としてＣＲ
Ｌ４１３３９を投与後の成人についてよい結果が得られ
た。

推奨される薬量はヒトに投与する場合ＣＲＬ　４１３３
９を含む錠剤あるいはゼラチンカプセルを１日２〜３錠
あるいはカプセルの割合である。

以下余白 ■、補助分析 ＣＲＬ４１３３９で実施された補助分析の結果は以下の
通り要約される。

ａ）変異誘発素作用 ＣＲＬ４１３３９は特にサルモネラ・ティフィムリウム
に対し変異誘発素作用のないことが見出される。

ｂ）兎の耳の微小血行に対する作用 即時調合したｐＨ６，５の水溶液中のＣＲＬ４２３３９
が２ｍ　１　／ｋ　ｇの量で、ハーフトップ兎バヅチ（
雄３匹、平均体重３．５ｋｇおよび雌３匹、平均体重３
．３　ｋｇ）で経口投与された。対比動物として使用さ
れたまったく同じ動物が、経口投与でまったく同量の蒸
溜水を摂取する。以下のパラメーター、即ち、末梢静脈
直径、末梢静脈直径、耳の皮膚温度、必勝および直腸温
度が測定された。

覚醒したハーフトップ兎でＣＲＬ４１３３９　経口投与
は、０．５ｈ末硝動脈を膨張し、必勝を変化させること
なく、著しく動脈縛、動脈縛／必勝比を増加し、耳皮膚
温度を著しくかつ継続的に上昇させ、静脈直径にはなん
ら作用を与えない。

Ｃ）分離した犬の血管に対する作用 ネンブタルで麻酔をかけた犬の大腿動脈および外部伏在
静脈の環が切除され、通気された（０□：９６％；ＣＯ
□：４％、容積）クレブスヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌ　ｅｉ　ｔ　）へ入れ、３７℃に維持して
、０．５ｇの引張力を加えた。これら血管がプロパツー
ル１０　　Ｍの存在下にノルアドレナリン１０Ｍあるい
は、フエントラミン３Ｘ１０　　Ｍの存在下にＫＣ，１
５ＱｍＭで収縮させられる。ＣＲＬ４１３３９が累積投
与で試験される。

ＣＲＬ４１３３９はフエントラミンの存在下にＫｃｌに
より誘発された大腿動脈収縮（ｎ＝５）および外部伏在
静脈収縮（ｎ＝４）に対してなんら作用を示さず、プロ
パツールの存在下にノルアドレナリンにより収縮された
動脈（ｎ＝５）及び静脈（ｎ＝４）の緩和を惹き起し、
収縮を５０％減少するモル濃度（ＣＩ−５Ｑ）は 一動脈でＣ１−５０＝（５，９＋３．０９）ＸＩＯＭ−
静脈テｃ　Ｔ−５０＝（１，３＋０．６８）ＸＩＯＭで
あることが見出された。

ｄ）ネヅミの充満した後半部に対する作用ＣＲ４１３３
９は、ネヅミのネンブタル麻酔をかけて収縮させた後半
部に強い血管拡張作用を示す。

上記作用の持続時間は、ＣＲＬ４１３３９の投与量とと
もに増加する。ＣＲＬ４１３３９の強い抗ノルアドレナ
リン作用が上記ＣＲＬ４１３３９の血管拡張作用に寄与
している。

ｅ）塩の比較 ネンブタルで麻酔をかけた平均体重１２．９ｋｇの３匹
の犬がおたがいに比較動物として使用され、大腿動脈に
、等モル投与で、フェニル−（３−へキサメチレンイミ
ノプロピル）−ケトンハイドロクロライドフマレート及
びシトレート（実施例１コ一ド番号二ＣＲＬ４Ｉ３３９
；実施例２、コード番号：ＣＲＬ　４１３３９　Ａ；及
び、実施例３、コード番号：Ｃ：ＩＬＬ４１３３９Ｂ）
を静脈投与する。

注射された化合物は血圧、必勝を変化させないことが見
出された。

一方、３種類の製品は、以下表■による結果から明らか
な通り、大腿動脈流（各製品、投与に関して平均５分析
）に対して強い大腿血管拡張作用ＴＡＢＬＥ　　：［［ Ｎｏ　ｔ　ｅ　５ （ａｌ：ｐＨ５の静脈経由投与によるフェニル−（３−
へキサメチレンイミノプロピル）−ケトンハイドロクロ
ライド（ｂｌ：ｐＨ４の静脈経由投与によるフェニル−
（３−へキサメチレンイミノプロピル）−ケトンフマレ
ート（ｃｌ　　：　ｐＨ４の静脈経由投与によるフェニ
ル−（３−へキサメチレンイミノプロピル）−ケトンシ
トレート手続補正書（自発） ２、発明の名称 フェニルアミノアルキルケトン誘導体及びその製造方法
３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ５゜ 昭和　　　　　年　　　　　月　　　　　日　　（発送
日）別紙の通り 補　　正　　の　　内　　容 １、　明細書筒９頁８行目のｌ’−ＨＣｌをふくむジエ
チルエーテルで処理され、」を「ジエチルエーテル中で
ＨＣＩを含むエタノールで処理され、」と補正します。

２、　同第１１頁１行目ノｒ　１９．１　ｍｇ／ｋｇ　
ノＪ　（７）次に「ＣＲＬ　　４１３３９を」を挿入し
ます。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）ａ）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のフェニル−（３−ヘキサメチレンイミノ プロピル）−ケトン及び ｂ）その付加塩 から成るグループから選択されるフェニルアミノアルキ
   ルケトン誘導体。
2. （２）フェニル−（３−ヘキサメチレンイミノプロピル
   ）−ケトンハイドロクロライド
3. （３）生理学的に許容される賦形剤に組み合わせて、特
   許請求の範囲第１項によるフェニル−（３−ヘキサメチ
   レンイミノプロピル）−ケトンあるいはその無毒性付加
   塩の１つを薬理上有効な量を含む治療用組成物。
4. （４）下肢に影響を与える循環器系不整患者に対して特
   許請求の範囲第１項による構造式 I の化合物、あるい
   はその無毒性付加塩を血管拡張作用に有効な量投与する
   ことから成る治療方法。
5. （５）４−ヘキサメチレンイミノ−ブチロニトリル１モ
   ル当りフェニルマグネシウム臭化物を１モルを越える割
   合で、４−ヘキサメチレンイミノ−ブチロニトリルをフ
   ェニルマグネシウム臭化物と０〜２５℃の温度範囲で少
   なくとも１時間反応させることから成る、フェニル−（
   ３−ヘキサメチレンイミノプロピル）−ケトン及びその
   付加塩の製造方法。