JPS6165883A - 光学活性な、置換された１，４‐ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを薬剤として使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（＋） （式”Ｐ　Ｒｄ　Ｒ”又ｈＲ”（示り、、ＲＬ　　ｌ’
！ピリジル基又はチェニル基を示し、この際ビリジルー
又はチェニル基は場合によりＯｘ　−ｏ４アルキル基、
ｃｌ−ｃ、アルコキシ基、／％　Ｏケンｌ１ｆＸ子、）
す２ルオルメチル基、ニトロ基、シアノ基から成る群よ
り選ばれた同−又は異なる置換基１又は２個を有する；
フェニル基□これは場合によりハロゲン原子、ニトロ基
、シアノ基、トルフルオルメチル基、ｏｌ　−０４アル
キル基、ｃｌ−ｃ４アルコキン基から成る群よυ選ばれ
た同−又はＡなる置換基１又は２個を有するーを示し、 Ｒコ　　は少なくとも１個の二重結合及び少なくとも２
個のへテロ原ナスＦｉｏ、Ｎ、ＮＨ。

ＳＣ１群から成るヘテロ原子群？有するｓＪｊ環残基を
示し、この際この５員項に場合によりＯｘ　−ｏ４アル
キル基、Ｃ１−０４アルキルチオ基、全体で炭素原子７
〜９個を有するアラルキル基、全体で炭素原子２〜５個
を有するアルコキシアルキル基ｓｏｓ又はＯ弓シクロア
ルキル基、アミノカルボニルメチルチオ基、メトキン−
カルボニル基、二トキ／−カルボニル基、フェニル基か
ら氏ル群より選ばれた同−又ｉ１異なる置換基１〜２個
を有する、 Ｒ”　　ＢＣｒ−Ｃｍアルキル基、ａｍ−Ｃ，アルコキ
ンアルキル基、全体で炭素原子４〜９個を有するジアル
キルアミノアルキル基、全体で炭素原子１０〜１４個を
有するＮ−アラルキル−Ｎ−アルキル−アミノアルキ／
ｖ基、Ｃ＠又は０６７クロアルキル基を示し、Ｒ’　　
ｄ（Ｒ）−Ｃ！Ｅ（ＣＨｓ）ＯＯｔＲ’、　　（８）−
ＣＨ（ＯＨｓ）Ｃ（ｈＲ’又げ式（（１） なる残基を示し、 Ｒ１はｃ、　−ｃ、アルキル基を示す。）で表わさｒＬ
心光学活活性、置換された１、４−ジヒドロピリジン又
にその酸付加塩の製造法に関するものである。

本発明は更に式（１）なる光学粘性な化合物及び薬剤と
してこれを使用する方法に関すΦものである。

前記アルキル基、アルコキン基は更にこれらが相互を組
み合せた形で又にその他の残基の形で、たとえばアルコ
キシアルキル−、アラルキル−、ジアルキルアミノアル
キル−、アルコキシカルボニル基あるいはその他の残基
Ｖ７一対する置換基として存在する場合、直鎖状又は分
枝状である。これらに関して又はこれを含有する群に関
してその炭素数に対して上記範囲が含まれていない限υ
、一般に１〜４個の炭素原子を含有する。

前記アラルキル基は特にフェナルキル基、すナワチフェ
ニルブロビル基、フェニルエチル基又ｈベンジル基でち
り、そのうちフェニルエチル基及び特にベンジル基が好
ましい。

ハロゲン原子は一般にクロル−、フロム−又はフルオル
原子、好ましくはクロル−又はブロム原子でろり、特に
好ましくはクロル原子である。

Ｒ１は２−１３−又は４−ピリジル残基又は２−又（１
５−チェニル残基でちり、この場合この残基は１又は２
個の同−又は異なる置換基を有することができδ。

Ｒ１に好ましくはフェニル基を示し、これは場合により
好ましくはクロル原子、ブロム原子、フルオル原子、ニ
トロ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオ
ルメチル基の群から選ばれた同−又は異なる置換基１又
は２個を有する。念とえばこの様なＲ１が意味する残基
は次Ｄ　モ１７）テ、ｂる：フェニル基、２−クロル−
７工二ルＭ、３−クロルフェニルＭ、ｔ−クロルフェニ
ル基、２．５−ジクロルフェニル！、２−二トロフェニ
ル基、３−ニトロフェニル基、Ｓ　−７アノフエニル基
、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオルメチルフ
ェニルｉ、２−）リフルオルメテルフェニル基、Ｏ−）
ルイル基、ｍ−）ルイル基又はｐ−）ルイル基。

Ｒ’ｔ’１７アン基、ニトロ基又はクロル原子によって
モノ置換されているか又はクロル原子によってジ置換さ
れているフェニル基を示すのが特に好ましい。この場合
置換基はフェニル核の２−及び（又は）３−位に存在す
るのが好ましい。Ｒ’ｔ１２−ニトロフェニルＭ、３−
二トロフェニル基、３−７アノフ工ニルｇ、２−りｔ：
１０フエニルＭ及Ｕ２．５−　）クロロ７ｚニル基ヲ示
すのが特に好ましい。

Ｒ”　ｒｉたとえばオキサシリル−、チアゾリル−、イ
ミダゾリル−、トリアゾリル−、オキサジアゾリル−、
テアジブゾリル残基であることができる。基Ｒ１に対す
る置換基としてたとえば次のものが挙げられる：メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−プロピル基、ｎ−
ブチル基、１−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、
メチルチオ基、１−プロピルチオ基、メトキシメチル基
、２−メトキシメチル基、アミノカルボニルメチルチオ
基、メトキシ−カルボニル基、エトキシ−カルボニル基
、ンクロベンチル基、・／クロヘキンル基、フェニル基
。Ｒ１が意味スる５負柑残基は２個の窒素原子及び１個
の酸素原子及び２個の二重結合？有するものが好ましい
。たとえば１．ム４−オキサジアゾールー２−イル−１
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−１ｊ、　２
．　Ａ−オキサジアゾール−５−イル残基。

好ましい置換基は次のものである：メチル基、エチル基
、１−プロピル基、ｔ−ブチル基、ペンシル基、メチル
チオ基、１−プロピルチオ基、アミノカルホ゛ニルメチ
ルチオ基、メトキシメチル基。特１て好ましい置換基は
次のものである：メチル基、エチル基及びベンジル基。

Ｒ”　　ＫＭして１．ム４−オキサジアゾールー２−イ
ル−１５−メチル−１，ム４−オキサジアゾールー２−
イルー、５−エチル−１，４４−オキサジアゾール−２
−イル−１３−メチル−Ｌ　２．’−オキサジアゾール
ー５−イルー１３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル−１３−ベンジル−１，λ４−オキサジ
アゾールー５−イル残基が特に好ましい。

Ｒ３が意味するバーアラルキル−Ｎ−アルキル−アミノ
アルキル残基に於てＮ−アラルキル−Ｎ−アルキル−ア
ミノ基Ｆ′ｉ特にアルキル基。

末端Ｃ−原子にある。たとえば２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチル−アミノ）−エチル、２−（Ｎ−フェネチル−
Ｎ−メチルアミノ）−エチル、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−エチル−アミン）−エチルである。

Ｒ１はＣ１−０ｓアルキル基、アルキル部分に炭素原子
１〜１個及びアルキル部分に炭素原子２〜４個を有する
アルコキンアルキル基、全体で炭素原子３〜６個を有す
るジアルキルアミノアルキル基を示すのが好ましい。こ
の際アミン基を置換しているアルキル基の各々は炭素原
子１〜３個を有するのができ、アルコキンアルキル基に
於てはアルコキシ基が及びジアルキルアミノアルキル基
に於てはジアルキルアミノ基が特にアルキル基の末端Ｃ
−原子に在る。この様な好ましい残基Ｒ１に対する例は
次のものでちる：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、１−フロビル基、ｎ−ブチル基、１−ご、をル基、日
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、２−メト
キン−エチル基、２−１−プロポキシ−エチルＭ　、２
−　ｎ−ブトキシエテル基、３−メトキシ−ニープロビ
ル基、２−ジメチルアミノ−エチル基。Ｈ３ｒｌメチル
基、ｎ−プロピルａｌＬｎ−フチル基、１−ブチル基、
ｔ−ブチル基及び２−１−プロポキンエチル基を示すの
が特に好ましい。Ｒｓ　がニープロビル基及び２−メト
ギン−エチル基を示すのが極めて特に好ましい。

残基Ｒ４ｒｉ光学活活性（８）−文は（ｓ）−形で残基
−Ｃ三（Ｃ！Ｈ３）ＣＯｘＲ’　ｋ示し、これは式なる
１０−　ＯＨ（Ｃｈｓ）　ＣＯ！Ｒｓｆ：　ル光学活性
す（８）−文ｉ　（Ｓ）　−乳酸エステルから導がれる
。更に残基Ｒ４ｒ１式なる残基を示すが好ましく、これ
は式（Ｉｌａ）￥　￥ なる２　−０−（Ｒｉ＝ミニカルボニルインソルビット
から導かれる。式（ｎｅ、）　　ＶＣ於て−ｃｏ−ｕｓ
−残基の代５に−Ｈを有し、それ数式（Ｉｌｌ：＋）♀
　￥ を有する化合物をたとえばインソルビット、１゜４：４
６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール又１″ｔｌ、Ｊ　
：　３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビットと呼称する
。本発明による範囲内で一般式（］）なる光学活性な残
基を簡略化Ｊ理由から２−。

＋　（ＲＳ−カルボニル］−イノソルビット−５−イル
と呼称する。Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル基、特にメチル
−又はエチル基である。式（ＩＩ）中の残基Ｒ１はメチ
ル基を示すのが好ましいので、式％式％ 一５−イルであるのが特に好ましい。

式（１）なる好ましい化合物はその式中残基が記載され
た好ましい意味を１つ又は特に数個有するものでおる。

特に全く好ましい化合物は残基が記載された特に好まし
い意味を１つ又は特ｒｃ数個、好ましくはすべてを有す
るものである。

次Ｋ　Ｒ＝　Ｒ’　　を有する式（１）なる化合物を式
（！＆）なる化合物と、及びＲ＝Ｒ’ｔ−有する式（１
）なる化合物を式（Ｔｏ）　　なる化合物と呼称する： 式（Ｉｂ）なろ光学不活性な化合物はヨーロッパ特許比
ａ第８３１１２５６２．０号（公開第０１１６７０８号
）明細書中に記載されてい心。

今や本発明者は式（Ｉｂ）　　なる光学活性な化合物方
法で製造することができることを見い出した。

Ｉ （Ｉａ） このエステル交換を公知の方法で実施する。

化合物（ｌａＪ　　１モルあたシ少なくとも１モルの弐
Ｒ’ＯＨなるアルコールを使用する一般に式（ＩａＪ　
なる化合物１モルＩｚｆｌ−ｔ）１．２〜５０モル、好
ましくｒｊ’Ｌ　５〜３０％ルＯＲ”ＯＨを使用し、エ
ステル交換を常温で又は好ましくは高められた温度で、
好ましくはエステル交換触媒の存在下で実施する。溶剤
として過剰のアルコール！’ｌ”ＯＲを使用する場合、
適する不活性溶剤を使用するのが有利である。適する不
活性溶剤にたとえぽエーテル、特に１分子中ＩＣＣ−原
子２〜８個を有するエーテル、たとえばジエチルエーテ
ル、メチル−エチル−エーテル、’）−ｎ−プロピル−
エーテル、ジ−イア−プロピル−エーテル、メチル−ｎ
−ブチル−エーテル、エチルプロピル−エーテル、シー
フチルーエーテル、テトラヒドロ２ラン：１．４−ジオ
キサン、１．２−ジメトキシエタ７、ビス−β−メトキ
シニブル−エーテル：脂肪族炭化水素、たとえば低−及
び高沸点石油エーテル；芳香族炭化水素、たトエばペン
ゾール、ドルオール、ｏ−、ｍ−及びｐ−キンロール、
ピリジン；ハロゲン化さｎた脂肪族又は芳香族炭化水素
、たとえばメチレンククリド、四塩化炭素、エチレンク
ロリド、クロルベンゾール、シクａルベンゾールテあル
。

種々の溶剤の混合物も使用できる。

使用されるアルコールＲ”ＯＲはＲ１に対する前述の意
味に基づく。したがってアルコールＲＩＯＨとして次の
ものを使用する：　Ｃ１−Ｃ＠アルコール、ａｓ　−Ｃ
，アルコキシアルコール、全体で０−ＦＡ子数４〜９個
のジアルキルアミノアルコール、全体でＣ−原子数１０
〜１ｊ個のＮ−アラルキル−Ｎ−アルキル−アミノアル
カノール、ンクロペンタノール又ハシクロヘキサノール
。好マシいアルコール只ＡＯＥ　は対応して好ましい残
基Ｒ３から及び特に好ましいアルコールＲ”ＯＲに特に
好ましい残基Ｒ１から辱かれる。好ましいＲ”Ｏｌ（の
例どしてメタノール、エタノール、ｎ−プロパ／−Ａ−
１Ｌ−７”クパノール、ｎ−７’タ／−ル、１−ブタノ
ール、ｅ−ブタ／−ル、ｔ−ブタノール、ネオペンタノ
ール、２−メトキシ−エタノール：２−ｉ−プロポキシ
−エタノール、２−ｎ−プトキン−エタノール、３−メ
トキシ−ｎ−プロパツール、２−ジメテルアミノーエタ
ノールである。ＯＶＣ好ましくはメタノール、ｎ−プロ
パツール、ｎ−ブタノール、１−ブタノール、ｔ−ブタ
ノール及び２−１−プロポキシ−エタノールである。１
−プロパツール及び２−メトキシ−エタノールが極めて
ｔｖｆＫ好’ｌ　Ｌい。

エステル交換に対する高められた温度として先ず還流温
度までの温度及び−一特ＶＣ溶剤として過剰のアルコー
ルＲ”ＯＲを使用した場合−特に還流温度が挙げられる
。しかし多くの場合、特に溶剤として過剰のアルコール
Ｒ”　ＯＨを使用した場合、昼弄÷→エステル交換をた
とえば５０℃又はそれ以上、すなわち常圧で還流温度以
上の温度で実施するのが有利でおる。というのはそれに
よってエステル交換生成物の収量及び／又は純度を一部
著しく増加するからである。

還流温度よシ高い温度でのエステル交換を加圧２゜ 容器中でエステル交換で生じる圧力下絞実施する。

前記観点を顧慮してエステル交換を一般に５０〜１９０
℃、好ましくは６０〜１５０℃の温度で実施する。

適するエステル交換触媒として公知０エステル交換触媒
、たとえば酸又Ｆ′ｉ特に塩基が挙げられる。エステル
交換触媒として適する酸はたとえば無機酸、たとえばハ
ロゲン化水素、たとえば塩化水素及び臭化水素、硫酸、
有機スルホン酸、たとえばペンゾール−又はＰ−）ルオ
ールースルホン酸、強有機酸、たとえばトリフルオル酢
酸等々でおる。適する塩基性エステル交換触媒はたとえ
ばモノカルボン酸、特に炭素原子を１〜４個有するもの
のアルカリ−又はアルカリ土類金属塩、更に水酸化アル
カリ、たとえば水酸化−リチウム、−ナトリウム又は−
カリウム、炭酸アルカリ、たとえば炭酸−ナトリウム又
は−カリウムである。更にアルコールＲ”　ＯＨのアル
カリ−、アルカリ土類−、アルミニウムー、チタン−及
びゲルマニウム化合物、たとえばアルコールＲ３０ＨＣ
）ナトリウム−、カリクムー、リチウム−、マグネ７ク
ムー、カルシウム−、アルミニウムー又はチタン化合物
が適する。

このアルコラードを必ずしも単離された形で使用する必
要はなく、たとえばアルカリ−又はアルカリ土類金属ア
ルコラードの場合しばしばアルコールＲ”ＯＨ及び対応
するアルカリ−又にアルカリ土類金属から形成すること
ができる。

往々にしてエステル交換触媒として亜鉛塩、マンガン塩
、塩化亜鉛（■ン及び酸化アンチモンも使用することが
できる。２又は数種の適するエステル交換触媒から底る
混合物の使用も可能でろる。

添加されるエステル交換触媒の葉にできるだけ少なく保
つ。一般にユ０１〜ｔ１モル、好ましくはα０２〜１．
０モルのエステル交換％３媒が十分である。エステル交
換触媒として前記の塩基性エステル交換触媒、特にアル
カリ塩、ト９わけアルコールＲ”Ｏ！（のリチウム−、
ナトリウム−又にカリウム塩が好ましい。エステル交換
Ｋ特に有利なアルコールＲ”ＯＨｆ’ｃ特にエステル交
換触媒としてリチウム−、カリウム−又はナトリウムイ
ソプロパノラードの存在下でインプロパツールである。

エステル交換に特にもつと好ましいアルコールＲ”ＯＩ
ｉ　　は特にエステル交゛換触媒としてリチウム−、カ
リウム−又はナトリウム−２−メトキク−エタノラード
の存在下で２−メトキシ−エタノールである。

エステル交換で得られた光学活性な化合物（Ｉ′ｂ）を
所望によシ公知方法で酸付加塩に変える。

エステル交換に必要な式ＣＩ＆】　なる化合物（一般式
（１）中Ｒ＝　１４　　を意味する。）を純粋な光学活
性形で製造するために数種の方法が挙げられる。置換さ
れた、光学活性な式（ｌ＆）なる１、４−ジヒドロピリ
ジンはその他の１．４−ジヒドロピリジン−化合物の製
造と同様にａ）式（ｍ） Ｒ’　−ＯＨ−０−００−ＯＨｌ　　　　　　　　（ｍ
　）嘗 ＲツＩ なるイリデン化合物１モルと式（Ｆ／）ｍ、ｃ−ｃ−ｃ
Ｈ−ｃｏ、Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（Ｗ）Ｈ１ なる３−７ミノクロトン酸工ステル１モルとを又は ｂ）式（ＶＪ Ｒ１−ＣＨｏ　　　　　　　　　（Ｖ）なるアルデヒド
１モルと式（ＩＶ） ｗ、ｃ−ｃ−ｃＨ−ｃｏ！Ｒ’　　　　　　ＣＣ））Ｉ
Ｈ鵞 なる３−アミノクロトン酸エステル１モルと式　（■ン Ｒ”−ＣＥ、−００−ＯＨ，（Ｍ） なるケトン１モルとを又は Ｃ）式（ｍ） Ｒ’−０Ｈ−Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ，（伍〕 なるイリデン化合物１モルと式（■） Ｈ，Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｃｏ、Ｒ４（■〕なるアセト酢
酸エステル１モルとアンそニア（Ｎ１（、）１モルとを
又は ｄ）式（■） Ｒ’−ＣＨ−Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ，（■） ＣＯＯＨ４ なるイリデン化合物１モルの式（ｒＸ）Ｒ”−ＣＨ−０
−Ｃ！Ｈり　　　　　　　ＯＸ）會 ＨＩ なるエナミン１モルと？又は ｅ）式（Ｖ） Ｒ’　−ＯＨＯ（Ｖ） なるアルデヒド１モルと式（■〕 ＨＳａ−ｏｏ−ｃＨ，−ｏｏ、ｘ’　　　　　　（■〕
なるアセト酢酸エステル１モルと式（Ｍ）Ｒ”　−ＣＨ
，−Ｃ！　Ｏ−Ｃ）１．　　　　　　　（■）なるケト
ン１モルとアンモニア（ｋｊＨｓ）　　１モルとを又は ｆ）式（Ｖ） Ｒ’　−ＯＨＯ（Ｖ） なるアルデヒド１モルと式（’ｖｌ　）！１ｉ３０−０
０−ＣＨＩ−ＣＯ２Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＶＭ）ナルアセト酢酸エステル１モルと式ＯＸ、
）なるエナミン１モルとを相互に反応させ−但しこの透
穴（ｍ）〜（ＣＣ）なる化合物に於てＲ１゜１３及びＲ
’　ｔ′ｉ最初に示した意味を有するー、この反応で得
られたジアステレオマー混合物から光学活性な化合物を
公知方法で単離し、得られ九光学活性な化合物を場合に
よシ散付加塩に変えることによシ有利に製造される。

式（Ｆ／）、（■）及び〔■〕なる化合物は残基Ｒ４が
光学活性を示す事実に基づきそれ自体光学活性である。

式（Ｉａ）なる化合物の製造に際して式（Ｎ）、（■〕
及び（■）なる化合物′ｔ−純粋な光学活性な化合物の
形で使用する。

しかし式（ｍ）〜（Ｋ）なる化合物から出発して更に式
（Ｉａ）　　なる化合物に対するその他■可能な合成法
がちる。処理変法は公知のノ・フチのピリジン合成の変
法又は部分処理でちる。

反応をすべての変法（ａ）〜（ｆ）に於て室温（２０℃
〕又は特に高められた温度で、たとえば２０〜１６０℃
、好ましく　Ｆｉｔ　０〜１２０℃の範囲で実施する。

一般に反応を常圧で行われる。しかし常圧と異なる圧力
でも実施す心ことができる。

反応を水中で又は不活性有機浴剤中で実施する。適する
溶剤はたとえばアルコール、特にＣｌ−０，アルコール
、たとえばメタノール、エタノール、１−及びｎ−プロ
パツール゛０：１−１８−及びｔ−ブタノール、！ｌ−
、ｉ−、ｓ−，を一ヘンタノール、ｎ−ヘキサノール、
ンクロベンタノール、ンクロヘキサノール；エーテル、
特に１分子中に〇一原子２〜８個１有するエーテル、た
とえばジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、
ジ−ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エ
ーテル、メチル−ｎ−フチルーエーテル、エチルプロピ
ル−エーテル、ジ−ブチル−エーテル、テトラヒト”！
：１７ラン：１．４−ジオキサ７．１．２−ジメトキン
エタン、ビス−β−メトキンエテル−エーテル；ポリエ
ーテル、たとえば約６００までの分子Ｊｉを有するポリ
エチレングリコール；オリゴエチレン−グリコール−ジ
メチル−エーテル、たとえばべンタグリメ；グリ；−ル
及び一部エーテル化さ：ｉｔｔグリ＝ｙ−ル、たとえげ
エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチ
レンクリコール、エチレンクリコール−モノメチル−エ
ーテル、エチレングリコール−モノメチルエーテル、ジ
エチレングリコール−モノニブル−エーテル；ケトン、
特に１分子中にＣ−原子を３〜１０個有するケトン、た
とえばアセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ−プ
ロピルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、５−
ヘキサノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジーイングロビ
ルヶトン、ジ−イソ−ブチルケトン、ンクロベンタノン
、７クロヘキサノ／、ベンゾフェノン、アセトフェノン
；脂肪族炭化水素、たとえば低−及び高沸点石油エーテ
ル：芳香族炭化水素、たトエハベンゾール、ドルオール
、ｏ−＋　　ｍ−及びｐ−キジロール、ピリジン：ハロ
ゲン化され九脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメチ
レンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンク
ロリド、クロルベンゾール、ジクロルペンゾール；ニト
リル、たとえばアセトニトリル；アミド、念とえはジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン；ヘキサメ
チルリン酸トリアミド：スルホキシド、九とえばジメチ
ルスルホキシド；水である。穐々の溶剤の混合物も使用
することができる。アルコール又はアルコールと水との
混合物が一般に好ましい。

式（Ｉａ）なる化合物の製造に関する上記処理変法のう
ち処理変法（ａ）が好ましい。

式（ｌａ）なり化合物の製造に必要な式（ｍ）〜（Ｋ）
なる出発化合物は公知であシ又は夫々の化合物クラスに
対して公知の方法に従って容易に製造することができる
。

式（’ＤＯなる化合物が殆んど公知でない場合、これら
をたとえばニー・シー・コペ（Ａ、　Ｃ，Ｃ！ｏｐｅ　
ｋＪ、Ａｍ５ｒ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　　６７．１０１
７　（１９Ａ　５　）に従って製造することができる。

式（Ｘ）なるエナミノー化合物に対する例として次のも
のが挙げられる：２−（２−アミノプロペン−１−イル
）　−４−メｆルー５−エトキ７カルボニルーチアゾー
ル、２−（２−アミノプロペン−１−イルツーチアゾー
ル、２−（２−アミノプロペン−１−イル）−４−フェ
ニル−チアゾール、５−（２−アミノプロペ／−１−イ
ル）−５−メチル−１，λ４−オキサジアゾール、５−
（２−７ミノプロペンー１−イル）−５−エチル−１、
２，４−オキサジアゾール、５−（２−アミノプロペン
−１−イル）−３−ｔ−ブチル−ＬＺ４−オキサジアゾ
ール、５−（２−アミノプロペン−１−イル）−３−ベ
ンジル−１，２，４−オキサジアゾール、２−（２−ア
ミノプロペン−１−イル〕１．ム４−オキサジアゾール
、２−（２−アミノプロペン−１−イルツー５−アミノ
カルボニルメチルチオ−１，４１−オキサジアゾール、
２−（２−７ミノプロペンー１−イル）−５−メチル−
１，１４−オキサジアゾール、３−（２−アミノプロペ
ン−１−イル）　−１，２，Ａ　−オキサジアゾール、
５−（２−７ミノプロペンー１−イル）−５−メチル−
１，２，Ａ−オキサジアゾール、５−（２−アミノプロ
ペン−１−イル）−５−ベンジル−１，Ｚ、　４−オキ
サジアゾール、５−（２−アミノプロペン−１−イル〕
−１、２，Ａ−チアジアゾール、５−（２−アミノプロ
ペン−１−イル）−３−メチルチオ−１，２，Ｊ−チア
ジアゾール 出発成分として使用される式（Ｖ）なるアルデヒドが殆
んど知られていない場合、これをたとえばイー・モゼチ
ｌヒ（ｘ、Ｍｏ５ｅｔ、を襠）、　有機反応（Ｏｒｇ、
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）■、第２１８頁以下（１９５４
）に記載された方法に従って製造することができる。式
（Ｖ）なる適するアルデヒドに対して例としては次のも
のが挙げられる二ベンズアルデヒド、２−、Ｓ−又は４
−メチル−ベンズアルデヒド、２−　ｅ　　５−　又ｕ
　’−エチルーベンズアルデヒド、２−１３−又は４−
１−プロピル−ベンズアルデヒド、２−、！−又１）ｄ
−１−ブチル−ベンズアルデヒド、２−．３−又に４−
メトキシ−ベンズアルデヒド、２−１３−又は４−１−
プロポキン−ペンズアルデヒ）”、２−．３−又は４−
ブロムーベンズアルデヒ）’、２−、Ｓ−又ｎＡ−クロ
ルーベンズアルデヒド、２−．３−又は４−フルオルー
ペンズアルデヒ）”、２−．３−又は４−ンアノーベン
ズアルデヒド、２−．３−又は４−トリフルオルメチル
−ベンズアルデヒド、２−．３−又は４−ニトロ−ぺ／
ズアルデヒド、２．４−又Ｆｉλ６−シメチルーベンズ
アルデヒド、２．４−又は２．６−シクロルーベンズア
ルデヒド、２．４−又は２．６−ジブロム−ベンズアル
デヒド、２．４−又ｆ１２．６−シニトロベンズアルデ
ヒド、２．４−又は２．６−シメチルベンズアルデヒド
、３−クロル−４−）クロルオルメチルーベンズアルデ
ヒド、３−メチル−４−トリフルオルメチルベンズアル
デヒド、３−メトキシ−４−クロル−ベンズアルデヒド
、２−メチル−４−７アノーペンズアルデヒド、ピリジ
ン−２−アルデヒド、ピリジン−３−アルデヒド、ビリ
ノン−４−アルデヒド、４−メチル−ピリジン−２−ア
ルデヒド、５−メチル−ピリジン−２−アルデヒド、６
−メチル−ピリジン−２−アルデヒド、チオフェン−２
−アルデヒド、チオフェン−５−アルデヒド、５−ニト
ロ−チオフェン−２−アルデヒド、５−メテルーデオフ
エ／−２−アルデヒド、５−クロル−チオフェン−２−
アルデヒド、５−メトキシ−チオフェン−２−アルデヒ
ド。

式（■）なる出発化合物として必要な純粋な光学活性な
アセト酢酸誘導体はこれが殆んど知られていない場合に
限υ式（８）−又に（Ｓ）−ＥＯ−ＯＨ（ＣＨ３）Ｃｏ
、Ｒ’　　なる（８）−又は（Ｓ）−乳酸エステル又は
一般式（Ｑ＆ンなる２　−０−（Ｒ’−カルボニルンー
インソルビットとジケテンとの反応によって容易に製造
することができる。この様な反応を後述の例に記載する
。その他Ｏ式（■）なる化合物も同様に製造することが
できる。

出発成分として必要な式（Ｉ［ｌ）及び（■）なるイリ
デン−化合物はこれが殆んど知られていない場合に限シ
、有機反応（Ｏｒｇ、Ｒ＋５ａｃｔｉｏｎＢ）　ＸＶ、
第２０４頁以下（１９６７）に従って製造することがで
きる。

式（ｍ）なる適する出発化合物に対する例としては次の
ものが挙げられる：　１−（２，，５−ジクロルフェニ
ル）　−２−（１，ｌ　Ａ−オ＊ｆジアゾールー２−イ
ル）−１−ブテン−３−オン、１−（３−ニトロフェニ
ル）　−２−（１，＼４−オキサジアゾールー２−イル
）−１−ブテン−３−オン、１−（２−ニトロフェニル
）−２−（１，４４−オキサジアゾール−２−イル）−
１−フテンー３−オン、１−（２−クロルフェニル）−
２−（１，ｘａ−オキサジアゾール−２−イル）−１−
ブチン−３−オン、１−（３−シアノフェニル）　−２
−（１，５，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−
ブテン−３−オン、１−（ピリジン−３−イル）　−２
−（１，五４−オキサジアゾールー２−イル）−１−ブ
テン−３−オン、１−（テエンー２−イル）　−２−（
１゜ム４−オキサジアゾールー２−イル）−１−ブテン
−３−オン、１−（ｓ−トリフルオルメチルフェニル＞
　−２−（１，ｈ　４−オキサジアゾール−２−イル）
−１−ブテン−３−オン、１−（２，５−ジクロルフェ
ニル）−２−（２−メチル−１，４１−オキサジアゾー
ル−５−イルツー１−ブテンー３−オン、１−（Ｚ３−
ジクロルフェニル）−２−（２−ベンジル−１，４４−
オキサジアゾール−５−イル）−１−ブテン−３−オ／
、１−（２−メチルフェニル）−２−（３−エチル−１
，２，ａ−オキサジアゾール−５−イル）−１−ブテン
−３−オン、１−（５−メトキクフェニル）−２−（５
−ｔ−ブチル−１、ム４−オキサジアゾールー５−イル
）−１−フテンー３−オン、１−（３−クロルフェニル
）−２−（１，λ４−チアジアゾールー５−イル）−１
−ブテン−３−オン、１−（２−トリフルオルメチル）
−２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−１−ブテン−３−オン、１−（２，ｓ−
ツククル２エニルノ−２−（５−メチルチオ−１，４４
−オキサジアゾール）−１−ブテン−３−オン、１−（
ピリジン−２−イルンー２−（４−メチル−５−エトキ
ンカルポニルーチアゾール−２−イル）　−１−ブテン
−３−オン、１−（３−ニトロフェニル）−２−（Ｓ−
メチル−１，２，ｊ−オ中サジアゾールー５−イル）−
１−ブテン−５−オン、＋−（２Ｓ−ジクロルフェニル
）−２−（３−エチル−１，２４−オキサジアゾール−
５−イル）−１−ブテン−３−オン。

式（■）なるイリデン化合物は前述の光学活性な式（■
）なる化合物と式（Ｖ）なるアルデヒドと全公知方法に
従って縮合することにより純粋な光学活性形で製造する
ことができる。

弐（■）なる３−アミノクロトン酸エステル肪導体はＭ
枠な光学活性な式（■ンなるアセト酢酸エステル誘導体
を公知方法でアンモニアを用いてアミノクロトン酸誘導
体に変えることにより純粋な光学活性形で容易に製造す
ることができる。この様なエステル交換を後述の例に記
載する。その他の式（Ｎ）なる化合物を同様に製造する
ことができる。

式（■）なる化合物にこれが殆んど知られていない場合
に限シ化学１１３、第７８１頁以下（１９８２）の月刊
雑誌に記載された方法に従って製造することができる。

式（■）なる適する出発化合物はたとえば５−アセトニ
ル−１，２，Ａ−オキサジアゾール、３−メチル−５−
アセチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−エチル
−５−アセチル−１，２，Ａ−オキサジアゾール、３−
ｔ−ブチル−５−アセテルー１．　Ｚ、　４−オキサジ
アゾール、３−メチルチオ−５−アセテルー１、ｚ４−
オキサジアゾール、３−ベンジル−５−アセチル−１，
２，ａ−オキサジアゾール、２−７セトニルー１，４４
−オキサジアゾール、５−メチル−２−アセトニル−１
，４４−オキサジアゾール、５−１−プロピル−２−ア
セトニル−１、ム４−オキサジアゾール、３−アセトニ
ル−１，２４−オキサジアゾール、５−エチル−３−ア
セトニル−１，２，Ａ−オキサジアゾール、５−ニテル
テオ−３−アセトニル−１，乙４−オ中サジアゾール、
５−ラネチル−３−アセトニル−１、２，Ａ−オキサジ
アゾール、５−７七トニルー１、２．　Ａ−チアジアゾ
ール、３−エチル−５−アセトニル−１，２，４−チア
ジアゾール、３−ベンジル−５−アセトニル−１，２，
ａ−チアジアゾールである。

処理ａ】〜ｆ）により製造された式（Ｉａ）　なる化合
物は残基Ｒ’　　Ｋ及びジヒドロキ７ピリジ／核の４位
に不整炭′：Ａを有し、したがって処理ａＪ〜ｆ）によ
ってジアステレオマーの混合物の形で星じる。驚くべき
ことに処理ａ〕〜ｔ）ｏｒ質的実施に於てジアステレオ
マーの粗混合物が得られることが分る。この混合物中に
夫々ジアステレオマーが過ｆ！１ＩＶｃ存在する。得ら
れた粗混合物中のジアステレオマーの種々の分布及びジ
アステレオマー〇８Ｌ々の物理的性質に基づき反応ａ〕
〜ｆ〕で得られる粗混合物からジアステレオマーを光学
的純粋形で単離することができる。

この単離にろたクー迷の分離−又１２樗製方法、たとえ
ばクロマドグシフイー、抽出又Ｖｉ再結晶が使用される
。使用さｎる分離法及びジアステレオマーの物理的性質
に応じて過少に又は過剰に存在するジアステレオマーを
比較的容易に単離することかできる。２つのジアステレ
オマーを純粋な形で単離することもできる。一般に粗混
合物中に存在する、光学活性な純粋形での一般式（１！
Ｌ）　なるジアステレオマーの＄離は再結晶によって行
われる。この際一般に粗混合物中に主生成物として過剰
に存在するジアステレオマーを単離する。純粋な光学活
性形で化合物を単離するために、通常１回の再結晶を必
要とするにすぎない。この再結晶のために通常の溶剤、
特にＣ１−０４アルコール、たとえばメタノール、エタ
ノール、グロパノール、イングロパノール、ブタノール
、１−ブタノール：ケト／、たとえハア七トン、メチル
エテルケトン：エーテル、たとえばジエチルエーテル；
グリコールエーテ／Ｌ’、タト、Ｃハエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル又は種々の溶剤の混合物、特に水との混合物が挙
げられる。

アルコールＲｊＯＨとのエステル交換で式（１１）なる
化合物を純粋な光学活性形で使用する場合、エステル文
例で式（Ｉｂ）　　なる化合物が同様に細枠な光学的活
１形で祷られる。すなわち化合物（Ｉａ）　（Ｒ’　＝
　（Ｓ　）−０Ｈ（（１（３）ＣＯＯＲ’　）から出発
して通常式（Ｉｂ）の右旋性異性体及び化合物（Ｉａ）
（Ｒ’＝　（Ｒ）−０Ｈ（ＣＨ３）ＣＯＯＲ’　）から
出発して通常式（Ｉｂ）の左旋性異性体及び化合物（Ｉ
ａ）（Ｒ’＝２−ｏ−（Ｒ’−カルボニル）−インノル
ピント−５−イルンから出発して通常式（１’ｂ）　ｏ
左旋性異性体が得られる。

式（１）なる光学活性な１．４−ジヒドロピリジン−誘
導体はこれが塩基性置換基を有する限り、無機−又は有
機−酸と共に酸付加塩を形成する。

この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適
当である。適する酸はたとえば次のものである：塩化水
素、臭化水素、ナフタリンジスルホベし特にナフタリン
−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、ンユウ
酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸
、プロピオン酸、ピパリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸
、コハク酸、ピメリン酸、フマール戯、マレイン酸、リ
ンゴ酸、スルファミノ酸、フェニルプロピオンｒ！１ｚ
１クルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタ
ンスルホンＤ、ｐ−ドルオールスルホン酸、クエン酸又
はアジピン酸。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。

酸付加塩を常法で匠分を好ツしくけ適する溶剤又は希釈
剤中で一緒にして製造することができる。

弐（１）なる化合物の合成にあたり、先ず酸付加塩が一
連の後処理で生じることができる。酸付加塩から式（１
）の遊離化合物を所望の場合［ｔ’ｍ水中に溶解又は懸
濁化し、たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性に
し、次いで単離して得ることができる。

ヨーロッパ特許出願第８３１１２５６２．０号明細書に
記載さｎている光学不活性な式（Ｉｂ）なるイヒ金物は
重要な心臓血管作用を有する。高作用のカルシウム拮抗
物質としてこれはカルシウムによって筋肉細胞に生じる
収縮を抑制し、血圧降下−及び抗狭心作用を有し、した
がってたとえば血圧降下及び心臓免荷の之めに寄与する
ことができる。

今や本発明者は式（口なる化合物の薬理作用が高割合で
化学化合物の立体配置と連結していること、すなわち一
般に左旋性光学異性体は対応する右旋性鏡像異性体に比
してほぼ係数１００までよシ有効なカルシウム拮抗物質
であること会見い出した。したがって左旋性光学異性体
が一般に好ましい。

式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩
はしたがって人に薬剤として単独で、相互の混合物とし
て又に薬学的調製物の形で投与することができる。この
謝裂物ｄ野内又は腸管外適用全許可し、活性成分として
少なくとも１個の式（しなり化合物又はその酸付加塩の
有効薬用ｆ［を通常の薬学的に申し分のない担体及び添
加物Ｏ他に含有する。調製物は一般に治療に有効な化合
物の約１５〜９０重量パーセントを含有する。

薬剤をたとえば九剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、ｈａ、シロップ、エマル
ジョン又ｒｉＰＢ　Ａ　？ｉ！又はエアゾール混合物の
形で経口投与することができる。

しかし投与を直腸に、たとえば全列の形で、又は腸管外
に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟
膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造は公知の方法で行わｎる。

この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロフンでんぷん又はそ
の誘導体、メルク、ステアリン醒又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び全列に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々でちる。浴液及びシロップの製造
に対する担体物質はたとえば水、ンヨ糖、軟化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質ｈｘとえは水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当でちる。

・涛学的に、〕製物に作用物質及び担体物質の他に更（
τ添加物質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合
剤、滑剤、湿ｄ蜀剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料
、着色料、嗜好料又は香料、糊料、希釈剤、緩イ万物質
、更に辱剤又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、
並びＶＣ滲透圧の変化のための剤、被υ剤又は酸化防止
剤全含有することができる。この調ｆＡ物は２個又は数
棟の式（１）なる化合物及び（又は〕その薬理学的に妥
当な酸付加塩及び更にその他の治療上有効な物ｉｔ金含
有ることもできる。

この碌な治療上有効な物５ｔｔ−ｔたとえばβ−受容体
遮断剤、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メト
プロロール；抗狭心症剤、たとえばカルボクロノン又は
モルシドミン；鎮静剤、たとえばバルビンール酸訪縛体
、１．４−ベンゾジアゼピン及びメブロバメート；利尿
剤、たとえばクロロチアジッド；強心剤、次とえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、プラゾンン：クロニジ／、ラウオルフイ
アーアルカロイド；血液中の脂肪詭含有りを降下させる
剤、たとえばベンザフィブラート、フェノフィブラート
；血栓予防のための剤、たとえばフエンブロコウモンで
ちる。

弐（１）なる化合物、そ■薬理学的に妥当な酸付加′塩
及び薬学的調製物−これは式（１）なる化合物又はその
薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有する−
に人に病気の克服又は予防に於て使用することができる
。病気に筋肉細胞中にカルシウムが流れ込んで生じ、カ
ル／ラム拮抗物質の投与によって克服することができる
。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の
形態に於て、狭心症等の克服又は予防に於て、並びに脳
−及び末梢−血液潅流妨害の処誼に使用することができ
る。薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々側
々の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で
一白兵用量約ｃＬＯ１〜１０岬／ｋＩｉ１体重、好まし
くはα０５〜Ｓａｙ／ゆ体重が有効な精米を生じるため
に適切である。静注による適用に於て一白兵用墓ホ一般
に約ＣＬＯＯ１〜１　ｏａｒ／ｋｉｉ’体重、好ましく
ｒｉｆｉｏ　１〜５岬／ゆ体重でおる。

−白兵用量は一般に、特によシ多くの量を適用する場合
、数回、たとえば２．３又ｒｉＡ回の投与に分ける。場
合により各個の作用に応じて記載されたーＢ薬用賀から
上下にはずれることができる。

次の例中１で記載さｔＮら値αＶは２０℃でナトリウム
−Ｄ−嘴（５８９ｍｍ）　　の極注化嘔れた光に対する
物質の特異的な旋光性であり。特異的な旋光性に対して
記載された値の後に例千カッコ内ＶＣ測定に使用された
浴剤及び濃度ｃ（ｒ／　１００　ｗ　）を記載する。

例１ （ハ）１．４−ジヒドロ−ｚ６−シメチルー５−　（１
゜＼１−オキサノアゾールー２−イル）−１−（２，３
−２クロルフェニルンーヒリジン−５−カルボン酸−イ
ンプロビルエステル ａ）　　インソルビット−２−アセテート−５−アセチ
ルアセテート インソルビット−２−アセテート１８８Ｐをメチレンク
ロリド４００ｄ中に溶解し、５５℃に予め加熱し、トリ
エチルアミン１０ｄ１を加える。この混合物中にジケテ
７Ｂ　４　Ｆ（内部温度が４０〜４５℃である様にして
滴下する。次い゛　で混合物を一晩放置し、回転蒸発機
で“４０℃で蒸発する。収ｉ：２ａ９１油。

ｂ）　　インノルビット−２−アセテート−５−アミノ
クロトナート 粗インソルビットー２−アセテート−５−アセチルアセ
テート２８９Ｆを水浴中で５〜１０℃に予め冷却する。

攪拌下エタノール２５０Ｗｔ中にアンモニア２０Ｆを首
肩する１０℃に予め冷却された溶液を内部温度が２５℃
以下を維持する様にして加える。次いで２時間水浴中で
後攪拌し、その際化合物が晶出する。これを吸引戸数し
、インクロパノール５００−から貴結晶する。

収量：１Ｂ２Ｆ、融点＝１２０℃ ｃ）２−（１−（２，５−ジクロルペンンリデン−７セ
トニルＪ　−１，３，４−オキサジアゾール ２−アセトニルー１．五４−オキサジアゾール７０り及
ヒ２．３−ジクロルベンズアルデヒド９２ｆをドルオー
ル３００ｇ／中に溶解し、ピペリジン５−を加える。混
合物をもはや水が分離しなくなる１で水分離器で加熱す
る。ドルオールを減圧下除去し、残渣ｔインプロパツー
ル２５０−から再結晶する。

収ｉ：ｑｓり、融点＝９８〜１００℃ （１）Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−（
１，へ４−オキサジアゾール−２−イル〕−４−（２，
３−ジクロルフェニルツーピリジン−５−カルボ／酸−
（２−ｏ−アセチル−イノノルピット−５−イル〕−エ
ステル ２−（１−（２，３−ジクロルベンジリゾ／）−アセト
ニル）　−１，４４−オキサジアゾール１３４ｆ及びイ
ンソルビット−２−アセテート−５−アミノクロトナー
ト１２８２をジメチルホルムアミド３０〇−宇で１２時
間［３０１：Ｖｃ加熱する。混合物を減圧下８０℃で蒸
発し、残渣をインプロパツール５００−から再結晶する
。

収ｉ：１３８Ｆ、融点＝２５５〜２５８°、αｙ　＝−
ａ　５（ｌ（ａＨ，ｃｔｚ、　ｃ＝ｚｏ　）、母液から
まだもつと生底物を単離することができる。

ｅ）８１．４−ジヒドｏ−２，ｌ、−ジメチル−３−（
１，ｚ　４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（２
，５−ジクロルフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸
−インプロピルエステル Ｈｌ、４−ジヒドロ−乙６−シメチルー３−（１，５，
、ａ−オキサジアゾール−２−イル）−４−（ＺＳ−ジ
クロルフェニル）−ビリジン−５−カルボン酸−（２−
アセチル−インソルビット−５−イルノーエステル４４
．５　ｆを無水イソプロパツール１５０ｔＬｔ’Ｐにナ
トリクム２２を含有する溶液に加え、混合物ｉ１５時間
還流煮沸する。混合物を水流ポンプ減圧で蒸発し、残渣
を氷水５０〇−上に注ぎ、化合物を酢酸エチルエステル
５００−で抽出する。酢酸エステル層を一回水２００−
及び濃塩酸１０−から成る混合物で、次いで水２００−
で振出し、Ｎ　ｍｌ　Ｓ　０４で乾燥し、蒸発する。残
渣を２回インクロパノールから再結晶する。

収量：１２ｆ、融点＝１９９〜２０２℃、αぴ＝　　９
５’　（ＣＨ２０１＊：　Ｃ＝２−ＣＩ　）同様な方法
で次Ｏ化合物を製造することができる： 例２ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−　（１゜
五４−オキサジアゾールー２−イル）−４−（２，３−
＆クロルフェニルツーピリジン−５−カルボン酸−メチ
ルエステル 融点＝２２５〜２２９℃、αＦ冨−１０１０（ＣＨ２０
１＊　：　Ｃ＝　１．７　）例３ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−（ｉ。

ムシ−オキサジアゾール−２−イル）−４−（２，５−
ジクロルフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−エチ
ルエステル 融点＝１８７−１８９℃、ａ　”ｐ　；９０　’（ＣＨ
，０４１：　　ｃ＝ｚａ　　） 例４ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルーｓ　−（４゜
五−−オキサジアゾール−２−イル）−４−（２，５−
ジクロルフェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カルゲン酸
−メトキシエチルエステル 融点＝１９２−’　９５　Ｃ−ａ　”Ｄ　；−６０＠（
ｃｌ雪ｃｚ！：ｃ＝ｔｏン １Ｊ５ （イ）１．４−ジヒドロ−４６−シメチルー３−　（１
゜ミー−オキサジアゾール−２−イル）−４−（２，３
−ジクロルフェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カルボン
酸−インプロピルエステル ａ）（−）Ｏ−アセチルアセテルー（Ｓ）−乳酸−エチ
ルエステル （Ｓ）乳酸−エチルエステル１１８を及びトリエチルア
ミン５−をメチレンクロリド３０〇−甲（τ俗解する。

ジケテン８４２を混合物が弱く沸とうする様にして徐々
に滴下する。添加終了後、１５時間室温で放置し、水流
ポンプ減圧で蒸発し、蒸留す々： 沸点１４０−１４５℃／２＆７ミリバール；収９（：　
　１６２．．９？、１１２”、’　＝　　３３　’　　
（Ｃ！Ｈ２０ｔ１：Ｃ＝２．０） ｂ）　　Ｈアミノクロトンｆｆ−（（Ｅｌ）−１−エト
キシカルボニル−エチルノーエステル ＨＯ−アセチルアセチル−（８）　−乳酸−エチルエス
テル８０１をエタノール２５〇−中にアンモニア２０Ｆ
を含有する溶液に溶解し、２０時間室温で放置する、水
流ポンプ減圧で直０℃で蒸発した後、蒸留する： 沸点１３０〜ｂ ５３ｔ、α４ｏ　＝　　７７．５°　（ｃＨ，ｃｔ、　
：　ｃ　＝　２．０）ｃ）Ｈ−１１，４−ジヒドｅ＋−
２，６−シメチルー３−（１，Ａ　Ｊ−オキサジアゾー
ル−２−イル］−ａ−（λｓ−ジｐロルフエ二ル）　−
ヒＩＪジンー５−カルボン酸−（（Ｓ）　−１−二トキ
ンカルボニル−エチル）エステル ２−　（１（２，５−ジクロルベンジリゾ／）−アセト
ニル）　−１，ｉ　Ａ−オキサジアゾール３０１及びＨ
アミノクロトン酸１（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエ
チ／Ｌ／）−エステル２１．３ｒ’ｚジメチルスルホキ
クド１００ｗＩｔ中で１５時間８０℃に加熱する。反応
混合物を氷水３０〇−上に注ぐ。この際沈殿が析出し、
これを１時間の後攪拌後吸引戸数し、エタノール５００
ｗＬｔから再結晶する。収ｉｔ：２ＢＦ、融点＝２１８
〜２２０Ｃ１α甘＝＋９８°（ＣＥｚＣＬ＠　：　Ｃ＝
λ０〕ｄ）（イ）１．４−ジヒドロ−λ６−シメチルー
３−（１，五４−オキサジアゾールー２−イル）−ａ−
（ｚ、ｓ−ジクロルフェニルノー　ヒＩＪジンー５−カ
ルボン酸−イソブロビルーエステル インプロパノール４００ｄ中にナトリクム２−２ｆを含
有する浴液に（イ）１．４−ジヒドロ−λ６−ジメチル
＝ｓ　−（１，４１−オキサジアゾール−２−イル）−
Ａ−Ｃ２，５−ジクロルフェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸−ｆ’（Ｓ）−１−エトキンカルボニル−エチ
ル）−エステル４４２を加え、混合物を２０Ｆｉ！ｆ間
還流加熱する。混合物を約１ｓ　ｏ　ｖｔｏ’ｅｐ値に
水流ポンプ減圧で蒸発し、氷水６０〇−上ＩＣ注ぐ。生
成物を３回夫々ジエチルエーテル２００−で抽出する。

−縮にされたエーテル層を更ＶＣ２回夫々水３００ｍｇ
で洗滌し、硫戯ナトリウムと介して乾燥し、水流ポンプ
減圧で蒸発する。残渣を少量のジエチルエーテルと攪拌
し、結晶化の終了後吸引Ｐ取する。固体をエタノール／
水から再結晶す々：収量：　１０．３Ｆ、融点＝１９８
〜２０１℃、ａ　”Ｄ　　＝＋９０　’　　（ＣＨ２Ｃ
４：　Ｃ＝五８）同様な方法で次の化合物分製造するこ
とができる。

例６ （−１−１１，４−ジヒドｏ−ｚ、６−ジメ＋ルー！５
−（１゜ム４−オキサジアゾールー２−イル〕−４−（
２，３−ジクロルフェニル＞−ピリジン−５−カルボン
は−メチルエステル 融点＝２２５−２２８℃、α背＝＋１０５．ｙ。

（ＯＨＨＯ４，：　　Ｏ冨　１．０） 例７ （イ）１．４−ジヒドロ−λ６−シメチルーｓ　−（１
゜ム４−オキサジアゾールー２−イル）−４−（２，３
−ジクロルフェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カルボン
酸−（２−メト中７−エチル）−エステル 融点＝１９０−１９２℃、αｔｏ　＝＋７３・０（０Ｈ
ＩＣ！ｔ！：　　Ｃ＝（ＬＡ　　）例８ （ハ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　（
１゜ム４−オキサジアゾールー２−イルノー４−（λ３
−ジクロルフェニル〕−ヒリジン−５−カルボン酸−イ
ノプロピルエステル ａ）（イ）０−アセチルアセチル−（８）−乳酸−エチ
ルエステル （Ｒ）乳酸−エチルエステル１ｔａｒ及び）リエチルア
ミン５−１にメチレンクロリド３００−に溶解する。ジ
ケテンＢａｔを温合物が弱く沸とウする様にして佐々に
滴下する。

添加終了後、１５Ｂ！ｆ間室龜で放置し、水流ポンプ減
圧で蒸発し、蒸留する： 沸点１４０〜１４５℃７２＆７ミリバール；収ｆｊｒ、
　：　　１６５　？、”ｐ　　”　＋　３５　’　　（
０１３１０ｔ１；　Ｃ”２．０） ｂ）（イ）アミノクロトン酸−（（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−エテル）−エステル （イ）０−アセチルアセテルー（８）−乳酸−エチルエ
ステル８０Ｆをエタノール２５ｏ＠を中にアンモニア２
０ｆｆ含有する溶液に溶解し、２０時間室温で放置する
。冷却後結晶質の沈殿が析出する。

融点＝６１〜６３℃、収量６５？、 ａ’、’＝＋７５°　（ｃＨ，Ｃ６＝：　　ｃｍｚ、ｏ
　　）Ｃ）　（−１＋、　ｊ−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−３−〔１，へ４−オヤサジアゾールー２−イル）
−ａ−（２，Ｓ−ジクロルフェニルクーピリジン−５−
カルボン酸−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−エチ
ル）−エステル ２−　（１（２，ｓ−ジクロルペジリデ７ノー７セトニ
ル）−１，４４−オキ丈シフ／−ル３０Ｆ及びＨアミノ
クロトン酸＝（（Ｒ）−１−エトキンカルボニルエチル
）−エステル２１．５　Ｓ’　ｉジメチルスルホキ７ド
１０〇−中で１５時間８０℃に加熱する。反応混せ物を
氷水３００ｍ上に注ぐ。この際沈殿が析出する。これ全
１時間の後攪拌の後吸引Ｐ敗し、エタノール５００ｇ／
から再結晶する。収量；２ＢＦ、融点＝２１８〜２２０
℃、αＨ＝１００°（ｃｍ、ｃｔ口ｃ＝２．０） （１）Ｈｌ、Ａ−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−（
１，Ｓｔ−オキサジアゾール−２−イルン−４−（２＋
５−ジクロルフェニル）−ピリジン−５−カルボン酸−
イノクロビルーエステル インプロパノール１００ｄ中にリチウム１５０岬を含有
する溶液にＨｌ、４−ジヒドロ−乙６−シメチルー３−
　（１，！（Ａ−オキサジアゾール−２−イル）−４−
（２，５−ジクロルフェニルンーピリジン−５−カルボ
ン酸−（（８）−１−エトキシカルボニル−エチル）−
エステル１０ｆｆ加え、混せ物を２時間オートクレーブ
中で１１０℃に加熱丁＠。混合物を水流ポンプ減圧で蒸
発してもとの容量の弛に〆し、氷水１５０ｄ上に注ぐ。

固形の生成物を吸引戸数し、エタノール／水（答量比６
二４）から再結晶すり。

収量：Ｓ５？、融点＝２０２〜２０４℃、αせ＝−９６
°（ＣＨ２Ｃｌ２　：　Ｃ＝　Ｚ　Ｏ）同様な方法で次
の化合物を製造することができる： 例ｊ９ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルーｓ　−（１゜
ミ１−オ中サジアゾールー２−イル）−４−（ｚ、ｓ−
ジクロルフェニル）　−ヒ１７　シン−５−カルボン酸
−メチルエステル Ｆｌｊ１０ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルーｓ　−（１゜
ム４−オキサジアゾールー２−イルノー４−（２，５−
ジクロルフェニル］−ヒリジン−５−カルボン酸−エチ
ルエステル 例１１ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−ジメチＡ／−３−（１゜
五４−オキサジアゾールー２−イル）−４−（λ３−ジ
ククルフェニルフーヒリジン−５−カルボン酸−フロビ
ルエステル ｒ９リ　１２ Ｈｌ、４−ジヒドロ−ミロ−ジメチル−３−（１゜五１
−オキサジアゾールー２−イル〕−４−（２，ｓ−ジク
ロルフェニル）　−ヒリ＞ノー５−カルボン酸−ブデル
エステル Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−（１゜五
４−オキサジアゾールー２−イル）−４−（１３−ジク
ロルフェニル〕−ヒリジン−５−カルボン酸−インブチ
ルエステル 例１４ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルーｓ　−＜　１
゜４１−オキサジアゾール−２−イル）−４−（２，５
−ジクロルフェニル〕−ヒリジン−５−カルｒｔ：ンＭ
−（２−ノドキシエチル）−エステル 【ンリ１５ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−（１゜ム
シ−オキサジアゾール−２−イル〕−４−＜２−５−ジ
クロルフェニル）　−ヒ＋Ｊ　シン−５−力ルゲンｔＪ
−（３−メトキンプロヒ”ルンーエステル ｆンリ　１６ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルーＳ　−（１゜
エローオキサジアゾール−２−イル）−４−（２，ｓ−
ジクロルフェニルノーピリジン−５−カルボン酸−（２
−イソプロポキンエチル）−エステル 融点＝＋５１−１５４℃、αＦ　＝＝　　５００（ｃＨ
，ｃｔ！：ｃ＝ｚ、ｏ　　） 例　１７ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　（１゜
五４−オキサジアゾールー２−イル］−４−（２，５−
ジクロルフェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カルボン酸
−シクロペンチルエステル 例１８ Ｈ１１ｔ−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　（１゜
４４−オキサジアゾール−２−イｔｖ　）　−４−（２
，Ｓ−ジクロルフェニル）　−ヒ＋）　シン−５−カル
ボン酸−（２−ジエチルアミノエテル）−エステル 融点＝１１１２−１ａａ℃、αせ＝−３０゜（ａｓ、ｃ
ｔ鵞　：　　Ｃ＝ＺＯ） 例１９ Ｈ１，直−ジヒドロ−２，６−シメチルーｓ　−（１゜
４４−オキサジアゾール−２−イル〕−１−（２，３−
ジクロルフェニル）−ビリジン−５−カルボン酸−２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−／チルーアミノ）−エチルンーエ
ステル 例ｊ２０ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−（１゜４
ルーオキサジアゾール−２−イル）−４−（２，３−ジ
クロルフェニル）　−ヒＩＪ　シン−５−カルボン酸−
イノアミルエステル 例　２１ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルーＳ　−（１゜
ムシ−オキサジアゾール−２−イル〕−４−（２，３−
ジクロルフェニル〕−ヒリジンー５−カルポン飯−ンク
ロヘキシルエステル ｅ？リ　２２ Ｈｌ、４−ジヒドロ−乙６−ジメチル−３−　（１゜ム
シ−オキサジアゾール−２−イル）−４−（λｓ−ジク
ロルフェニル）　−ヒ＋）　＞ノー５−カルボン酸−ネ
オベノチルエステル 例２３ Ｈｌ、４−ジヒドロ−２６−シメチルー３−　（１゜４
４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（ｚ５−ジク
ロルフェニル）−ピリジン−５−力ルホ／酸−イングロ
りロエステル ψ１〕５Ｃのエタノール性母液を減圧で蒸発する。

残＆をジエチルエーテル１５０Ｗｔ中に取シ、５日間室
温で、次いでＡ時間０℃で攪拌する。析出した沈たをＦ
去し、廃うｔし、得られた浴数を蒸発する。この際黄色
７１４１１２０　Ｆが残存する。これに（へ）１．４−
ジヒドロ−ｚ６−シメチルー５−（１，Ａ　Ａ−オキサ
ジアゾール−２−イル）−４−（２，３−ジクロルフェ
ニルノーピリジン−５−カルボン［−（（Ｓｔ−１−エ
トキクカルボニル−エチル〕エステルテアル。

ｆｆ”１．’＝＋２　　７．　　７”　　　（ＯＥ、Ｃ
１ｔ：　　　Ｃ＝２．０　　　）この生成物をｆｌｌ　
５　ｄと同様にエステル５！換し、固体７．５２が得ら
れる。

融点＝１９９−２０１℃、α！ぜ＝’−９０’（ＣＨ２
Ｃｌ２　：　Ｃ！　＝　Ｌ　Ｏ）次の的中に薬学的調製
物を記載する。

世ｊ２４ １カプセルあたり有効物質５岬を含有するゼラチン軟質
カブ七ル： １カプセル乏たシ 式（１）なる有効物質　　　　　　　　　　　５ηココ
ヤシ脂肪から分別されたトリグリ セリド混合物　　　　　１５０Ｍ９ カプセル内容量　　　　　　　　　１５５グＩｊ２５ ｄあたシ有効物質１岬を含有する注射溶液ニーあたり 式（りなる有効物′Ｘ１．　Ｏｊ！９ ポリエチレングリコールＡ　ＯＯＣＬ３ｄ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　１７岬注射用水　　　　　　
　　　　　全ｉｔ　１．　Ｏｄ例２６ ５−あ次υの有効物質１０岬を含有するエマルジョン二 １００ばあたり 式（１）なる有効物質　　　　　　　　　ＣＬ２Ｓ’中
性油　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカ
ルボキンメチルセルロース　　　　　ＣＬ６Ｆポリオキ
ンエチレン−ステアラード　　　　　　　　ＭＸグリセ
リン純粋　　　　　　　　　　　α２〜ｚｏｒ調味料　
　　　　　　　　　　　　　　適宜水（脱塩又に蒸留さ
れてい；））　　　　　　　　全′Ｉ！Ｌ１００ｗｔ／
例２７ １座剤あ九シ有効物質８■を含有する直腸薬剤： １座剤あ念り 式（１）なる有効物質　　　　　　　　　　　！＋？座
剤基剤基剤　　　　　　　　　　全１１ｒ−２１伊ｊ２
Ｂ １錠あたりの有効物質５〜を含有する錠剤：１錠おたり 式（りなる有効物質　　　　　　　　　　　５巧トウモ
ロコンでんぷん（白）　　　　　１５０■乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　６０〜徴晶へセルロース　　
　　　　　　　　５０〜ポリビニルピロリド７　　　　
　　　　２０岬ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　２〜ナトリウムカルボキンメチルでん
ぷん　　　　　　　２５岬５　１　２＃９ 例２９ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸： １糖衣丸あたり 式（りなる有効物質　　　　　　　　　　　６ｎｆプロ
パツール　　　　　　　　　　　４０岬乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　９０〜トウモロコアでんぷん　　
　　　　　９０８９Ｂ−リン酸カルシウム　　　　　　
　　３４ＩＩＩＰ可溶性でんぷん　　　　　　　　　　
　３岬ステアリン酸マグネ７ウム　　　　　　３ηコロ
イドのケイ酸　　　　　　　　　　Ａ’９２７０〜 例５０ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸： １１２Ｉ衣丸ら怠り 式（１）なる有効物質　　　　　　　　　　６ηモルシ
ドミン　　　　　　　　　　　　５ｔｑ乳脂　　　　　
　　　　　　　　　　９０＃９トウモロコシでんぷん　
　　　　　　９０１９日−リン酸カルシウム　　　　　
　　　３４岬可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　３
〜ステアリン戯マグネシウム　　　　　　５■コロイド
のケイ酸　　　　　　　　　　Ａ岬２３５岬 例３１ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有するカプセル １カプセルあたり 式（１３なる有効物質　　　　　　　　　１０＃９プラ
ゾシン　　　　　　　　　　　　　ｓｑトウモロコアで
ん−ぶん　　　　　　　１８５＃１ｇ＋２００　　ｒｑ 式（１）なる化合物のカルフラム拮抗作用はコ゛ドフラ
ニド（Ｇｏｄｆｒａｎｉａ　）及びカッ＜（Ｋａｂａ　
）　　Ｋよる変性法（Ａｒｃｈ、工ｎｔ、　Ｒａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　＜　９上。

（Ｅｌｕｐｐｌ　）　３５〜Ａ９　、　１９７２　）　
　並びにシューマン（ｓｃｈＭｍａｎｎ　）　　等によ
る変性法（Ｎａｕｎｙｎ　−８Ｃｈｍｉｅａｅｂｅｒｇ
’ｓ　　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２８９　、　
４０９〜４１８、　１９７５　）　　Ｋ従って確認する
。その場合モルモットの右肺動脈のラセン形条片をカル
シウム不含タイロッド溶液中で均衡化後、カリウムＡ　
Ｏミリモルを用いて減極する。次いでＣ！　ａ　Ｃ４α
５ミリモルの添加が筋収縮を解除する。緩衝物質の緩和
作用をｖ２１ｏｇ１０の等級に分けられｆＣハ度で累加
添加して確認する。儂度作用曲線（横軸：　−１ｏｇｍ
ｏｌ／を緩衝物質、縦軸：最大筋収縮の抑制係、４〜６
０血管条片の平均値）から饋度を約５０％に阻止する（
　＝　ｌ０５１）　、　ｍｏｂ／Ｌ〕緩衝物質の濃度が
確認される。次表に得られたＩＣ１ｏ−値を記載する。

公知の化合物二フエジピノ（＝　１．４−ジヒドロ−Ｚ
６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）ビリジ／−
４５−ジー（カルボン酸メチルエステル〕〔ドイツ特許
第１．６７０，８２７号明＃Ｉｖ参照〕に対するＩＣ，
、−値３−１０−　とＯ比較で明らかな様に式（１）な
る化合物に対する値は一部著しく有利である。

表 例による一般式（１１なる化合物　　　　ＩＣ，・（ｍ
ｏユ／１）１ｅ　　　　　　　　　　　　　　４１０−
　”２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　λＩＱ
−１０３ｚ１０−ロ ４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　五１Ｑ−１
０８ｃ　　　　　　　　　　　　　　４．１０−１１１
４　　　　　　　　　　　　　　ｔｔｏ−”；、２４　
、’３２３

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲはＲ＾３又はＲ＾４を示し、 Ｒ＾１はピリジル基又はチエニル基を示し、この際ピリ
   ジル−又はチエニル基は場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロゲン原子、
   トリフルオルメチル基、ニトロ基、シアノ基から成る群
   より選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する
   ；フェニル基−これは場合によりハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基から成る群よ
   り選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する−
   を示し、 Ｒ＾２は少なくとも１個の二重結合及び少なくとも２個
   のヘテロ原子又はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓの群から成るヘテロ
   原子群を有する５員環残基を示し、この際この５員環は
   場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルチオ基、全体で炭素原子７〜９個を有するアラ
   ルキル基、全体で炭素原子２〜５個を有するアルコキシ
   アルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シクロアルキル基、アミ
   ノカルボニルメチルチオ基、メトキシ−カルボニル基、
   エトキシ−カルボニル基、フェニル基から成る群より選
   ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する、 Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿■ア
   ルコキシアルキル基、全体で炭素原子４〜９個を有する
   ジアルキルアミノアルキル基、全体で炭素原子１０〜１
   ４個を有するＮ−アラルキル−Ｎ−アルキル−アミノア
   ルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シクロアルキル基を示し、 Ｒ＾４は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５、（
   Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５又は式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） なる残基を示し、 Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基を示す。）で表わさ
   れる光学活性な、置換された１，４−ジヒドロピリジン
   及びその酸付加塩。
2. （２）上記式中Ｒ＝Ｒ＾４及び／又はＲ＾５＝Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル基である特許請求の範囲第１項記載の光
   学活性な、置換された１，４−ジヒドロピリジン。
3. （３）上記式中Ｒ＝Ｒ＾３、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿５ア
   ルキル基、特にｉ−プロピル基、アルコキシ部分に炭素
   原子１〜４個及びアルキル部分に炭素原子２〜４個を有
   するアルコキシアルキル基、特に２−メトキシ−エチル
   基、全体で炭素原子３〜６個を有するジアルキルアミノ
   アルキル基を示し、この際アミノ基を置換しているアル
   キル基の各々は炭素原子１〜３個を有することよりなる
   特許請求の範囲第１項記載の光学活性な、置換された１
   ，４−ジヒドロピリジン。
4. （４）上記式中Ｒ＾２はオキサジアゾリル基、又はメチ
   ル基、エチル基、１−プロピル基、ｔ−ブチル基、ベン
   ジル基、メチルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、アミノカ
   ルボニルチオ基、メトキシメチル基によつて置換された
   オキサジアゾリル基であることよりなる特許請求の範囲
   第１項ないし第３項のいずれかに記載した光学活性な、
   置換された１，４−ジヒドロピリジン。
5. （５）上記式（ I ）なる化合物が光学活性な形で、好
   ましくは光学活性な左旋性形で１，４−ジヒドロ−２，
   ６−ジメチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）−５
   −（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピリ
   ジン−３−カルボン酸−イソプロピルエステルである特
   許請求の範囲第１項記載の光学活性な、置換された１，
   ４−ジヒドロピリジン。
6. （６）上記式（ I ）なる化合物が光学活性な形で１，
   ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
   ロルフェニル）−５−（１，３，４−オキサジアゾ−２
   −イル）−ピリジン−３−カルボン酸−（２−メトキシ
   −エチル）−エステルである特許請求の範囲第１項記載
   の光学活性な、置換された１，４−ジヒドロピリジン。
7. （７）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＾１はピリジル基又はチエニル基を示し、この
   際ピリジル−又はチエニル基は場合によりＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロゲン
   原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、シアノ基から
   成る群より選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を
   有する；フェニル基−これは場合によりハロゲン原子、
   ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基から成
   る群より選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有
   する−を示し、 Ｒ＾２は少なくとも１個の二重結合及び少なくとも２個
   のヘテロ原子又はＯ，Ｎ，ＮＨ，Ｓの群から成るヘテロ
   原子群を有する５員環残基を示し、この際この５員項は
   場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルチオ基、全体で炭素原子７〜９個を有するアラ
   ルキル基、全体で炭素原子２〜５個を有するアルコキシ
   アルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シクロアルキル基、アミ
   ノカルボニルメチルチオ基、メトキシ−カルボニル基、
   エトキシ−カルボニル基、フェニル基から成る群より選
   ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する、 Ｒ＾４は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５、（
   Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５又は式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） なる残基を示し、 Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基を示す。）で表わさ
   れる光学活性な、置換された１，４−ジヒドロピリジン
   及びその酸付加塩を製造するにあたり、 ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） なるイリデン化合物１モルと式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる３−アミノクロトン酸エステル１モルとを又は ｂ）式（Ｖ） Ｒ＾１−ＣＨＯ（Ｖ） なるアルデヒド１モルと式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる３−アミノクロトン酸エステル１モルと式（VI） Ｒ＾２−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＨ＿３（VI） なるケトン１モルとを又は ｃ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） なるイリデン化合物１モルと式（VII） Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ＿２Ｒ＾４（VII）な
   るアセト酢酸エステル１モルとアンモニア（ＮＨ＿３）
   １モルとを又は ｄ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） なるイリデン化合物１モルと式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） なるエナミン１モルとを又は ｅ）式（Ｖ） Ｒ＾１−ＣＨＯ（Ｖ） なるアルデヒド１モルと式（VII） Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ＿２Ｒ＾４（VII）な
   るアセト酢酸エステル１モルと式（VI） Ｒ＾２−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＨ＿３（VI） なるケトン１モルとアンモニア（ＮＨ＿３）１モルとを
   又は ｆ）式（Ｖ） Ｒ＾１−ＣＨＯ（Ｖ） なるアルデヒド１モルと式（VII） Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ＿２Ｒ＾４（VII）な
   るアセト酢酸エステル１モルと式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） なるエナミン１モルとを相互に反応させ−但しこの際式
   （III）〜（IX）なる化合物に於てＲ＾１、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾４は最初に示した意味を有する−、この反応で得ら
   れたジアステレオマー混合物から光学活性な化合物を公
   知方法で単離し、得られた光学活性な化合物を場合によ
   り公知方法で酸付加塩に変えることを特徴とする前記式
   （ I ａ）なる化合物の製造法。
8. （８）式（ I ａ）なるジアステレオマーの得られた混
   合物から主生成物として光学異性体を再結晶して単離し
   、場合により公知方法で酸付加塩に変える特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
9. （９）式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中Ｒ＾１はピリジル基又はチエニル基を示し、この
   際ピリジル−又はチエニル基は場合によりＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロゲン
   原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、シアノ基から
   成る群より選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を
   有する；フェニル基−これは場合によりハロゲン原子、
   ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基から成
   る群より選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有
   する−を示し、 Ｒ＾２は少なくとも１個の二重結合及び少なくとも２個
   のヘテロ原子又はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓの群から成るヘテロ
   原子群を有する５員環残基を示し、この際この５員環は
   場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルチオ基、全体で炭素原子７〜９個を有するアラ
   ルキル基、全体で炭素原子２〜５個を有するアルコキシ
   アルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シクロアルキル基、アミ
   ノカルボニルメチルチオ基、メトキシ−カルボニル基、
   エトキシ−カルボニル基、フェニル基から成る群より選
   ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する、 Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿８ア
   ルコキシアルキル基、全体で炭素原子４〜９個を有する
   ジアルキルアミノアルキル基、 全体で炭素原子１０〜１４個を有するＮ−アラルキル−
   Ｎ−アルキル−アミノアルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シ
   クロアルキル基を示す。） で表わされる光学的に活性な、置換された１，４−ジヒ
   ドロキシピリジン及びモの酸付加塩を製造するにあたり
   、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼。（ I ａ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有し、Ｒ＾４は
   （Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５、（Ｓ）−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５又は式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） なる残基を示し、 Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基を示す。）で表わさ
   れる光学活性な化合物を式Ｒ＾３ＯＨなるアルコール（
   式中Ｒ＾３は上述の意味を有する。）と公知方法でエス
   テル交換し、得られた化合物を場合により公知方法で酸
   付加塩に変えることを特徴とする前記式（ I ｂ）なる
   化合物の製造法。
10. （１０）イソプロパノールを用いてリチウム−、ナトリ
    ウム−又はカリウム−イソプロパノラートの存在下に又
    は２−メトキシエタノラートの存在下にエステル交換す
    る特許請求の範囲第９項記載の方法。
11. （１１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲはＲ＾３又はＲ＾４を示し、 Ｒ＾１はピリジル基又はチエニル基を示し、この際ピリ
    ジル−又はチエニル基は場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アル
    キル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロゲン原子、
    トリフルオルメチル基、ニトロ基、シアノ基から成る群
    より選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する
    ；フェニル基−これは場合によりハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基から成る群よ
    り選ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する−
    を示し、 Ｒ＾２は少なくとも１個の二重結合及び少なくとも２個
    のヘテロ原子又はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓの群から成るヘテロ
    原子群を有する５員環残基を示し、この際この５員環は
    場合によりＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルキルチオ基、全体で炭素原子７〜９個を有するアラ
    ルキル基、全体で炭素原子２〜５個を有するアルコキシ
    アルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シクロアルキル基、アミ
    ノカルボニルメチルチオ基、メトキシ−カルボニル基、
    エトキシ−カルボニル基、フェニル基から成る群より選
    ばれた同一又は異なる置換基１又は２個を有する、 Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿■ア
    ルコキシアルキル基、全体で炭素原子４〜９個を有する
    ジアルキルアミノアルキル基、全体で炭素原子１０〜１
    ４個を有するＮ−アラルキル−Ｎ−アルキル−アミノア
    ルキル基、Ｃ＿５又はＣ＿６シクロアルキル基を示し、 Ｒ＾４は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５、（
    Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｒ＾５又は式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） なる残基を示し、 Ｒ＾５はＣ＿１−Ｃ＿■アルキル基を示す。）で表わさ
    れる光学活性な、左旋性の置換された１，４−ジヒドロ
    ピリジン及びその酸付加塩をカルシウム拮抗剤として薬
    薬的調製物中に使用する方法。