HU197325B - Process for producing optically active substituted 1,4-dihydroxypyridines and pharmaceuticals comprising them as active ingredient - Google Patents
Process for producing optically active substituted 1,4-dihydroxypyridines and pharmaceuticals comprising them as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197325B HU197325B HU853221A HU322185A HU197325B HU 197325 B HU197325 B HU 197325B HU 853221 A HU853221 A HU 853221A HU 322185 A HU322185 A HU 322185A HU 197325 B HU197325 B HU 197325B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compounds
- mole
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás - részben ismert - (I) általános képletű, optikailag aktív, szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, a képletben
R jelentése R3 vagy R4 csoport, R1 jelentése dihalogén-fenil-csoport,
R2 jelentése oxadiazolilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos aíkilcsoport, alkilrészében 1-5 szénatomos és alkoxírészében 1-4 szénatomos alkoxi-alkilcsoport, valamint alkilrészeiberi 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport,
R4 jelentése (R)-CH(CH3)COzR5, (S>-CH(CH3)COzR5 vagy (II) általános képletű csoport, amelyekben R5 jelentése 1-4 szénatomos „alkil— csoport.
A találmány oltalmi kőre kiterjed az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A fent megadott alkil-, alkoxi-alkil- és dialkil-amino-alkil-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ellenkező értelmű megjelölés nélkül ezek a szénláncok általában 1-4 szénatomosak.
A halogénatom általában klór-, brómvagy fluoratomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, ezen belül elsősorban klóratomot jelöl.
R1 előnyös jelentése klóratommal diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek előnyösen 2 és/ vagy 3 helyzetben állnak.
Ezen belül elsősorban 2,3-diklór-fenil-csoport.
R2 előnyös jelentése l,3,4-oxadiazol-2-il-csoport.
R3 előnyös jelentése 1-5 szénatomos aíkilcsoport, alkoxirészében 1-4 szénatomos és alkilrészében 2-4 szénatomos alkoxialkilcsoport, összesen 3-6 szénatomos diáik ilamino-alkilcsoport, ahol az aminocsoportot szubsztituálő alkilcsoportok 1-3 szénatomosak, amelyeknél az alkoxialkilcsoportban az alkoxicsoport, illetve a dialkilamino-alkilcsoportban a dialkilaminocsoport előnyösen az aíkilcsoport végállású szénatomjához kapcsolódik. Példaként említhető: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, neopentil-, 2-metoxi-etil-, 2-izopropoxi-etil-, 2-N-butoxi-etil-, 3-metoxi-Ν-Propil-, és 2-dimetilamino-etil-csoport. Különösen előnyösek: metil-, η-propil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- és 2-izopropoxi-etilcsoport, ezenbelül elsősorban izopropilés 2-metoxietilcsoport.
R4 jelentése -CH(Clb)CO2R5 általános képletű csoport, amely az optikailag aktív (R)- vagy (S)-formaban fordulhat elő, és amely HO-CH(CH3)CO2R5 képletű optikailag aktív (R)-, illetve (S)-tejsavészterből vezethető le. R4 jelentése ezenkívül lehet még (II) általános képletű csoport, amely a (Ha) általános képletű 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbidból vezethető le. A CO-R5-csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ha) általános képlel ü vegyület, amelyet a (llb) képlettel ábrázolhatunk, izoszorbid, l,4:3,6-dianhidro-D-glucitol vagy l,4:3,6-dianhidro-D-szorbit néveri ismert. Ebben a leírásban a (II) általános képletű optikailag aktív csoportokat egyszerűség kedvéért 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbid-5-il-csoport néven jelöljük. R5 előnyös jelentése 1-4 szénatomos aíkilcsoport, ezen belül elsősorban metil- vagy etilcsoport. R5 a (II) általános képletben előnyösen metilcsoportot jelöl, így a (II) általános képlet előnyös jelentés 2-0-acetil-izoszorbid-5-il-csopc rt.
Az R helyén R4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (la) általános képlettel, mig az R helyén R3 csoportot tartalmazó vegyületeket (Ib) általános képlettel jelöljük.
Az optikailag aktív (Ib) általános képletű vegyületeket a 116 708. számú európai közrebocsátási irat ismerteti.
Azt tapasztaltuk, hogy az (Ib) általános képlet! optikailag aktív vegyületek egyszerű módon előállíthatok, ha (la) általános képletű optikadag aktív vegyületeket R3-OH általános képletű alkoholokkal étészterezzük (A reakcióvázlat).
Az át észté rezest önmagában ismert módon hajtjuk végre. Egy mól (la) általános képletű vegyületet legalább 1 mól R3-0H általános képletű alkohollal reagáltatunk. Általában 1,2-50 mól, előnyösen 1,5-30 mól R3-OH általános képletű alkoholt alkalmazunk, és az átésztt rezest közönséges hőmérsékleten vagy előnyösen magasabb hőmérsékleten, és célszerűen átészterező katalizátor jelenlétében hajtjuk végié. Amennyiben oldószerként nem a feleslegben levő R3-OH általános képletű alkoholt alkalmazzuk, úgy előnyösen inért oldószert alkalmazunk. Példaként említhetők az éterek, előnyösen a 2-8 szénatomos éterek, így dietiléter, metil-etiléter di-n-propiléter, diizopj opiléter, metil-n-butiléter, etil-propiléter, dibutiléter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán,
1,2-dimetoxietán, bisz-ö-metoxi-etiléter, valamint alifás szénhidrogének, igy alacsony vagy magas forráspontú petroléter, továbbá aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol, 0-, ni- vagy p-xilol, piridin, továbbá halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így metilénklorid, széntetraklorid, etilénklorid, klói—benzol vagy diklór-benzol. Alkalmazhatjuk a fenti oldószerek elegyét ie.
Az átészterezés során alkalmazott alkoholt az R3-OH általános képlet definiálja, amelyben R3 jelentése azonos az (I) általános képlet értelmezése során megadott jelentéssel. így előnyösen alkalmazhatók az 1-5 szénatomos alkanolok, 3-8 szénatomos alkoxialkariolok, összesen 4-9 szénatomos dialkilainino-alkanolok. Előnyösen alkalmazható al3 koholok a metanol, etanol, N-propanol, izopropanol, N-butanol, izobutanol, szek-butanol, terc-butanol, neopentanol, 2-metoxi-etanol, 2-izopropoxi-etanol, 2-N-butoxi-etanol, 3-metoxi-N-propanol vagy 2-dimetilamino-etanol, ezen belül elsősorban a metanol, N-propanol, N-butanol, izobutanol, terc-butanol, vagy 2-izopropoxi-etanol. Különösen előnyős az izopropanol és a 2-metoxi-etanol.
Ha az átészterezést nem szobahőmérsékleten végezzük, akkor az alkalmazott hőmérséklet legfeljebb a reakcióelegy forráspontja, előnyösen ha oldószerként az R3-OH általános képletű alkohol feleslege szolgál. Bizonyos esetekben, elsősorban ha oldószerként az R3-0H általános képletű alkohol feleslegét alkalmazzuk, célszerű lehet, ha az átészterezést a forráspont feletti, előnyösen legfeljebb 50 °C értékkel magasabb hőmérsékleten végezzük, ami a kitermelés és/vagy tisztaság fokozódását eredményezi. A reakcióelegy forráspontja feletti hőmérséklet alakalmazása esetén az átészterezést nyomásálló edényben végezzük.
A fenti útmutatásoknak megfelelően az átészterezést általában 50-190 °C közötti, előnyösen 60-150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Átészterezó katalizátorként bármely ismert étészterező katalizátor felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók például savak, illetve elsősorban bázisok. Savként alkalmazhatók a szervetlen savak, például halogénhidrogénsavak, így hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, valamint kénsav; illetve szerves szulfonsavak, így benzol vagy p-toluol-szulfonsav, erős szerves savak, így trifluorecetsav. Alkalmas bázikus átészterezó katalizátorok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-monokarbonsavsók, amelyben a karbonsavrész előnyösen 1-4 szénatomos, továbbá alkálifémhidroxidok, így lítium-, nátriumvágy káliumhidroxid, alkéliumkarbonát. Alkalmasak továbbá az R3-OH általános képletű alkoholok, alkálifém-, alkáliföldfém-, alumínium-, titán- és germónium-vegyületek, például a nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- vagy titán-vegyületek.
Ezeket az alkoholátokat nem szükséges izolált formában felhasználni, hanem, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok esetén, könnyen előállithatók R3-OH általános képletű alkoholból, a megfelelő alkálifémből vagy alkáliföldfémből. Bizonyos esetekben átészterező katalizátorként alkalmazhatók ónsók, mangánsók, ón(IV)-oxid és antimontrioxid is. Lehetség az is, hogy egyszerre több vagy több átészterezó katalizátorból álló keveréket alkalmazunk.
Az átészterezó katalizátor mennyiségét a lehető legalacsonyabb értékeken tartjuk. Általában 0,01-1,1 mól, előnyösen 0,02-1,0 mól katalizátort alkalmazunk. Előnyösen bázikus átés'Zterező katalizátort alkalmazunk, elsősorban az R3-OH általános képletű alkohol, alká4 lifém sóit, így a lítium-, nátrium- vagy káliumsót.
Az átészterezéshez alkoholként előnyösen izopropanolt. alkalmazunk, elsősorban lítium-, kálium- vagy nátrium-izopropanolát jelenlétében. Előnyösen alkalmazhatunk továbbá a 2-meloxi-etanolt, elsősorban lítium-, kálium- vagy nátrium-2-metoxi-etanolát jelenlétében.
Az átészterezéshez használt (la) általános képletű vegyületek tiszta, optikailag aktív formában több eljárással előállíthatok. Az (la) általános képletű szubsztituált, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridineket előnyösen egyéb 1,4-dihidro-piridin-vegyületekhez hasonló módon állítjuk elő, amelynek során
a) 1 mól (III) általános képletű ilidén-vegyületet 1 mól (IV) általános képletű 3-amino-krotonsav-észterrel reagáltatunk, vagy 1 mól (VII) általános képletű acet-ecetsav-észtert és 1 mól ammóniával reagáltatunk, és a kapott köztiterméket 1 mól (III) általános képletű ilidén-vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletekben R1, R2 és R4 jelentése a fenti, majd a diasztereomerek kapott keverékéből az optikailag aktív tiszta vegyületet izoláljuk.
A (IV), (VII) általános képletű vegyületek az R4 csoport optikai aktivitása miatt önmagukban is optikailag aktívak. Az (la) általános képletű vegyületek előállítása során a (IV), (VII) általános képletű vegyületeket tiszta optikailag aktív formában alkalmazzuk. A megadoLt vegyületekből kiindulva azonban még egy sor szintézismódszer adódik az (la) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek a változatok az ismert Hantsch-féle piridin-szintézis egyes változatai vagy részlépései.
Az (la) általános képletű vegyületek előállítása során mindkét változatban szobahőmérsékleten vagy ananál magasabb hőmérsékleten, előnyösen 20-160 °C közötti, elsősorban 40-120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítást általában légköri nyomáson végezzük, de dolgozhatunk attól eltérő nyomóson is.
Oldószerként vizet vagy inért szerves oldószert alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazhatók például az akoholok, elsősorban az 1-6 szénatomos alkoholok, példáiul metanol, etanol, izo- és n-propanol, izo-, szék- és terc-butanol, η-, izo-, szék- és terc-pentanol, n-hexanol, ciklopentanol, vagy ciklohexanol; éterek, elsősorban 2-8 szénatomos éterek, például dietiléter, metil-etil-éter, di-n-propiléter, diizopropiléter, metil-n-butiléter, etil-propiléter, dibutiléter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy bisz-£-metoxietiléter; poliéterek, például mintegy 60 mólsúlyü polietilénglikolok, oligoetilén-glikol-dimetiléterek, glikolok és részben éterezett glikolok, például etilénglikol, propilénglikol, trimetilén glikol, etilénglikol-monometiléter, etilénglikol-monoetiléter, di-37 etílénglikol-monoetiléter, valamint ketonok, előnyösen 3-10 szénatomos ketonok, például aceton, metil-etil-keton, metil-n-propil-keton, dietil-keton, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propil-keton, diizopropil-keton, diizobutil-keton, ciklopentanon, ciklohexanon, benzofenon vagy acetofenon; továbbá alifás szénhidrogének Így alacsony vagy magas forráspontü petroléter, aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol, ο-, m- és p-xilol, piridin, halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, például metiíénklorid, kloroform, széntetraklorid, etilénklorid, klór-benzol, diklór-benzol, valamint nitrilek, például acetonitril, amidok, például dimetilformamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, igy dimetilszulfoxid és víz. Alkalmazható a fenti oldószerek elegye is. Általában előnyösen alkoholokat vagy alkoholok és víz elegyét alkalmazzuk.
Az (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások közül előnyösen az a) eljárást alkalmazzuk.
Az (la) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók.
A kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képletű optikailag aktív acet-ecetsav-származékok, amennyiben nem ismertek, előállíthatók az (R)— vagy (S)-H0-CH(CH3)- -CO2R5 képletű (R)- vagy (S) -tejsavészter vagy a (Ha) általános képletű 2-O-(R5-karbonil)-izoszorbid és diketén reakciójával. Ezt a reakciót az előállítási példákban közelebbről ismertetjük. Egyéb (VII) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű ilidén-vegyületek, amennyiben nem ismertek, előállíthatok az Org. Reactions XV, 204 ff (1967) cikkben ismertetett módszerrel. A (III) általános képletű kiindulási vegyületekre példaként említhető az 1-(2,3-diklór-fenil)-2(l,3,4-oxadiazol-2-il)-butén-3-on).
A (VI) általános képletű 3-amino-krotonsav-észter-származékok tiszta optikailag aktív formában könnyen előállíthatók, ha (VII) általános képletű tiszta optikailag aktív acet-ecetészter-származékokat önmagában ismert módon ammóniával amino-krotonsav-származékokká alakítjuk. Ezt az eljárást az előállítási példákban közelebbről ismertetjük. Az egyéb (IV) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő.
Az előállított (la) általános képletű vegyületek R4 csoportjukban és a díhídro-pirídin-gyűrű 4-es helyzetében asszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és igy az eljárás során diasztereomer keveréket nyerünk.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az eljárások gyakorlati megvalósítása során olyan nyers keveréket kapunk, amelyekben az egyik diasztereomer feleslegben fordul elő. A diasztereomerek eltérő aránya és különböző fizikai tulajdonságai alapján kapott nyers keverékekekből az egyik diasztereomer optikailag tiszta formában izolálható. Ehhez az izoláláshoz egy sor elválasztó és tisztitó eljárást felhasználhatunk, példaként említhető a kromatografálás, az extrahálás vagy az étkristályosítás. Az alkalmazott elválasztási módszertől és a diasztereomer fizikai tulajdonságától függően a kisebb mennyiségben vagy a feleslegben lévő diasztereomert lehet könnyebben izolálni. Lehetséges azonban az is, hogy mindkét diasztereomer kisebb formában izolálható. Általában a nyers keverék izolálása során átkristályosítással kapjuk az optikailag aktív (la) általános képletű vegyületet, amelynek során a nyers keverékben feleslegben előforduló diasztereomert kapjuk fő termékként. Ehhez általában elegendő az egyszeres átkristályosítás is. Az átkristályositáshoz bármely szokásos oldószer felhasználható, előnyösen az 1-4 szénatomos alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol vagy izobutanol; valamint ketonok, például aceton, metil-etil-keton; továbbá éterek, például dietiiéter; glikoléterek, például etilénglikol - monoraetiléter, vagy etilénglikol-dimetiléter, vagy a különböző oldószerek elegyei, valamint a víz.
Aliban az esetben, ha az R^-OH általános képlete alkohollal végzett átészterezéshez az (la) általános képletű vegyületet optikailag aktív tiszta formában alkalmazzuk, az átészterezés során az (Ib) általános képletű vegyületet szintén tiszta, optikailag aktív formában kapjuk, éspedig R4 helyén (S)-CH(Clh)COOR5 csoportot tartalmazó (la) általános l.épletű vegyület alkalmazása esetén általában jobbra forgató végterméket, R4 helyén (R)-CH(CH3)COOR5 csoportot tartalmazó (la) általános képletű kiindulási anyag esetén általában balra forgató végterméket, míg R4 helyén 2-0-(R5-karbonil)-izoszorbid-5-il-c söpör tot tartalmazó (la) általános képletű kiindulási anyag esetén általában balra forgató végterméket kapunk.
A 83 112 562.0. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (Ib) általános képletű optikailag aktív vegyületek jelentős kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek. Hatékony kalciumantagonisták, és igy gátolják az izomsejtekben a kalcium hatására fellépő kontrakciót, ezenkívül vérnyomáscsökkentő és antianginás hatással is rendelkeznek, és igy vérnyomáscsökkentőként és a szív tehermentesítését eredményező szerként felhasználhatók.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása jelentős mértékben összefügg a vegyületek konfigurációjával, éspedig a balra forgató optikai izomerek általában mintegy 100-szoros kalciumantagonista hatást mutatnak, mint a megfelelő jobbra forgató enantiomerek. Fen5 tiek értelmében általában a balra forgató optikai izomerek az előnyösebbek.
Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek tehát emberi gyógyászatban felhasználhatók. Ezeket általában enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmény formájában alkalmazzuk, amelyek aktív anyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület hatékony dózisát tartalmazzák a szokásos gyógyászati hordozóanyagok és adalékanyagok mellett. A készítmények általában 0,5-90 tömeg% terápiás hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, például pirula, tabletta, lakktabletta, drazsé, granulátum, kemény és puha zselatinkapszula, oldat, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy aeroszol-készítmény formájában. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, például szubpozitórium formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldat formájában, vagy bőrön keresztül, például kenőcs vagy tinktúra formájában.
A gyógyászati készítmények előállítását önmagában ismert módon végezzük, amelynek sorén a gyógyászatilag inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményítőt, vagy annak származékait, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit, és más ehhez hasonló anyagokat alkalmazunk. Puha zselatinkaszula és szubpozitórium esetén a hordozóanyag lehet például víz, viasz, félig szilárd és folyékony poliol, természetes vagy keményített olaj és más ehhez hasonló anyagok. Oldat és szirup előállításához hordozóanyagként például vizet, szaccharózt, invert cukrot, glükózt, poliolt és más ehhez hasonló anyagokat alkalmazunk. Injekciós oldat esetén a hordozóanyag lehet víz, alkohol, glicerin, poliol vagy növényi olaj.
A gyógyászati készítmények a hordozóanyag és a hatóanyag mellett további adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például töltőanyagot, kötőanyagot, csúsztatóanyagot, nedvesitöszert, stabilizátort, emulgeátort, konzerválószert, édesítöanyagot, színezéket, ízesítő- és aromaanyagokat, valamint dúsitókat vagy hígítókat, pufferanyagokat, továbbá oldószereket vagy oldást közvetítőket, vagy nyújtott hatás eléréséhez szükséges adalékanyagokat, továbbá az ozmotikus nyomás megváltoztatásához szükséges sókat, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat. A készítmények tartalmazhatnak egyszerre több (I) általános képletű vegyületet illetve más terápiásán hatékony vegyületeket.
További terápiásán hatékony vegyületként alkalmazhatók például β-receptor-blokkolók, így propanolol, pindolol, metoprolol; antianginás anyagok, például karbokromén vagy molszidomin; nyugatószerek, például barbitursav- származékok, 1,4-benzo-diazepinek és meprobanát; diuretikumok, például 6 klórotiazid; szivtónusszabályozó anyagok, például digitális készítmények; vérnyomáscsökkentő szerek, például hidralazin, dihidralazin, prazolin; továbbá klonidin, vagy Rauwolfia-alkaloidák; vél’ zsirsavszintjét csökkentő szerek, például bezafibrát, fenofibrát; valamint trombószeprofilaxiális anyagok, például fenprokumon.
A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények emberek esetében felhasználhatók olyan betegségek gyógyítására, illetve megelőzésére, amelyeket az okoz, hogy a kalcium behatol az izomsejtekbe, és igy kalciumantagonisták segítségével gyógyíthatók, igy felhasználhatók például antihipertenziós gyógyszerként a magas vérnyomás különböző formái esetén, az Angina pectoris gyógyítására vagy megelőzésére, valamint cerebrális és periféniás átvérzési zavarok kezelésére.
A hatóanyag dózisa széles határok között változtatható, és minden esetben egyéni adottságokhoz kell igazítani. Orális adagolás esetén napi dózis általában 0,01-10 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg (testsúly szerint). Intravénás adagolás esetén a napi dózis általában 0,001-10 mg/kg, előnyösen 0,01-5 mg/kg (testsúly szerint). A napi dózis, különösen nagyobb mennyiségek adagolása esetén több, például 2, 3 vagy 4 részre osztható. Az egyedi adottságoktól függően adott esetben alkalmazható a megadott napi dózisnál kevesebb vagy több hatóanyag.
A következő példákban megadott cCd20-érték a vegyület fajlagos forgatását jelzi a nátrium-D-vonal (589 nm) polarizált fénye mellett 20 °C hőmérsékleten. A fajlagos forgatási értékek után zárójelben megadjuk a méréshez használt oldószert és a koncentrációt g/100 ml egységben.
1. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter
a) Izoszorbid-2-acetát-5-acetil-acetát
188 g izoszorbid-2-acetátot 400 ml metilénkloridban oldunk, 35 °C hőmérsékletre melegítjük és 10 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ehhez a keverékhez 84 g diketént csepegtetünk úgy, hogy a belső hőmérséklet 40-45 °C között maradjon. A reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd forgó vákuumbepárlóban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. Kitermelés: 289 g olaj.
b) Izoszorbid-2-acetát-5-amino-krotonát
289 g nyers izoszorbid-2-acetát-5-acetil-acetátot jégfürdön 5-10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Kevertetés közben 10 °C
-511 hőmérsékletre hütött 20 g ammónia 250 ml etanolban felvett oldatát adjuk hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet 25 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül jégfürdőn kevertetjük, miközben a vegyület kikristályosodik. Ezt leszűrjük és 500 ml izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 182 g, Op.: 120 °C.
c) 2-(l-(2,3-diklöi—benzilidén)-acetonil)-1,3,4-oxadiazol g 2-acetonil-l,3,4-oxadiazolt és 92 g
2,3-di-klór-benzaldehidet 300 ml toluolban oldunk és 5 ml piperidinnel elgyítjük. A reakcióelegyet vízleválasztón forraljuk, a vízleválás befejeződéséig. A toluolt vákuumban lepároljuk és a maradékot 250 ml izopropanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 98 g, Op.: 98-100 °C.
d) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4,-oxadiazol-2-il )-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonsav-(2-0-acetil-izoszorbid-5-il)-észter
134 g 2-(1-/2,3-dik]ór-benzilidén/-acetonil)-l,3,4-oxadiazolt és 128 g izoszorbid-2-acetát-5-amino-krotonátot 300 ml dimetilformamidban 12 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban 80 °C hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot 500 ml izopropanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 138 g, Op.: 255-258 °C.
oCd20 = -45° (CH2CI2, c = 2,0).
Az anyalügból további végtermék izolálható.
e) (-)l,4-dihidro-2,6-dinietil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter
44,5 g (-)l|4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonsav-(2-acetil-izoszorbid-5-il)-észtert 2 g nátrium 150 ml abszolút izopropanolban felvett oldatához adagolunk, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vizsugárvákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml jeges vizbe öntjük és a végterméket 500 ml ecetsav-etilészterrel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 200 ml víz és 10 ml koncentrált sósav elegyével, majd 200 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályositjuk.
Kitermelés: 12 g, Op.: 199-202 °C, oCd20 = -95° (CH2CI2; c = 2,0).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
példa (~)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol- 2- j7M-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-metilészter
Oldószer: metanol, átészterező katalizátor: nálrium-metanolát; reakcióhőmérséklet:
°C; kitermelés: 88%.
OP.: 225-229 °C, cCd20 = -101° (CH2CI2; c=l,7).
3. példa (-11,4-dihidro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4-oxad iazol-2-il )-4-(2-,3-diklói—fenil)-piridin-5-karbonsav-etHéBZter
Oldószer: etanol, átészterező katalizátor: nátrium-elanolát, reakcióhőmérséklet: 78 °C, kitermelés 78%.
Op.: 187-189 °C. oCd20 -90° (CH2CI2; c=2,0).
4. példa (- )l,4-dibidro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter
Oldószer: 2-metoxi-etanol; átészterező katalizátor: nátrium-2-roetoxi-etanolát; reakcióhőmérséklet: 100 °C;
Kitermelés: 76%.
Op.: 192-195 °C, ^=-60° (CH2CI2, c=l,0).
5. példa (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il )-4-(2,3,-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropilészter
a) (-)O-acetHacetil-(S)-tejsav-etilészter
118 g (S)-tejsav-etilészter és 5 ml trietilamin 300 ml metilénkloridban felvett oldatához lassan 84 g diketént csepegtetünk, hogy az oldat enyhén forrjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizsugárvákuumban desztilláljuk, és bepároljuk. Forráspont 140-145 °C/26700 Pa. Kitermelés: 162,9 g. oCp20 = -33° (CHzClz;
c=2,0).
b) (-)aminokrotonsav-[(S)-l-etoxikar- bonil-etil /-észter g (-)O-acetilacetil-(S)-tejsav-etil-észtert 20 g ammónia 250 ml etanolban felvett oldatában oldunk, 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizsu-613 gárvákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk és desztilláljuk. Fp.: 130-135 °C/ 200 Pa Kitermelés: 53 g.
cCd20 = -77,5° (CH2CI2; c=2,0).
c) (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-! (S)-l-etoxikar bonil-etil]-észter g 2-(1(2,3-diklór-benzilidén)-acetonil]-l,3,4-oxadiazolt és 21,3 g (-)aminokrotonsav[-(S)-l-etoxikarbonil-etil]-észtert 100 ml dimetilszulfoxidban 15 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízre öntjük, miközben csapadék válik ki, amelyet 1 órás kevertetés után leszűrünk és 500 ml etanolból átkristályositunk.
Kitermelés: 28 g, Op.: 218-220 °C, oCd20 = +98° (CH2CI2; c=2,0).
d) (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piri din-5-karbonsa v-izopropil-észter
2,2 g nátrium 400 ml izopropanolban felvett oldatához 44 g (+)1,4 -dihidro-2,6-dinietil-3-(l,3,4-oxadíazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonsav-[(S)-l-etoxikarboniletil]-észtert adunk és a reakcióelegyet 20 órán keresztül vísszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet vÍzsugárvékuumban mintegy 150 ml térfogatra bepároljuk és 600 ml jeges vízre öntjük. A terméket háromszor 200 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat kétszer 300 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, és vizsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot kevés dietiléterrel elkeverjük és a kristályosítás befejezése után leszűrjük. A szilárd terméket etanol/víz elegyből átkristályosítjük.
Kitermelés: 10,3 g, Op.: 198-201 °C, (<2% = +90° (CH2CI2; c = 3,8).
Analóg módon állíthatók elő a kővetkező vegyületek:
6. példa (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-metilészter
Oldószer: metanol; átészterező katalizátor: magnézium-di(metanolát); reakcióhőmérséklet 64 °C; kitermelés: 83%. Op.: 225-228 °C, ^=+105° (CH2CI2; c=l,0).
7. példa (+) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-(2-metoxi-etil)-ész tér
Oldószer: 2-metoxi-etanol; átészterező katalizátor: kálium-2-metoxi-etanolát; reakcióhőmérséklet: 110 °C,
Kitermelés: 75%.
Op.: 190-192 °C. oCo20 = +73° (CH2CI2; c = 0,4).
8. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-)l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonsav-izopropilészter
a) (+)O-acetil-acetil-(R)-tejsav-etilészter
118 g (R)-tejsav-etilésztert és 5 ml trietilamint 300 ml metilénkloridban oldunk. Lassan 84 g diketént csepegtetünk hozzá úgy, hogy az oldat enyhén forrjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizsugárvákuumban bepároljuk, és desztilláljuk.
Forráspont: 140-145 °C/26 700 Pa; Kitermelés: 165 g.
o-D 2t)=+350 (CH2CI2; c=2,0).
b) (+)aminokrotonsav-[(R)-l-etoxi-karbonil—etil (-észter g (+)O-acetil-acetil-(R)-tejsav-etilésztert 20 g ammónia 250 ml etanolban felvett oldatához adagolunk, majd 20 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Lehűtés után kristályos csapadék vélik ki. '
Op.: 61-63 °C, kitermelés: 65 g. oCdm=+75o (CH2CI2; c=2,0).
c) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il )-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-[ (R)-l-etoxi-karbonil-etil-észter g 2-[l(2,3-diklór-benzilidén)-acetonil]-l,3,4-oxadiazolt és 21,3 g (+)amino-krotonsav-[(R)-l-etoxi-karbonil-etil]-észtert 100 ml dimetilszulfoxidban 15 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, közben csapadék válik ki, amelyet 1 órás kevertetés után leszűrünk és 500 ml etanolból átkristályositunk.
Kitermelés: 28 g, olvadáspont: 218-220 °C, dCd20 = -100° (CHzClz; c = 2.0).
d) (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3,-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter
-715
150 mg lítium 100 ml izopropanolban felvett oldatához 10 g (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karboneav-[(R)-l -etoxi-karbonil-etil-észtert adunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül autoklávban 110 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet eredeti térfogatának egyharmadára pároljuk be vizsugárvákuum segítségével, majd 150 ml jeges vízre öntjük. A szilárd terméket leszűrjük és etanol/víz (térfogatarány: 6:4) elegyből átkristályosit juk.
Kitermelés: 5,5 g, olvadáspont: 202-204 °C, oCd20 =.-96° (CH2CI2; c=2,0).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
9. példa (-)l,4-dihidro-2,6- dimetil-3- (1,3,4-o.xadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-metilészter
Oldószer: metanol, atészterezó katalizátor: lítium-metanolát, reakcióhőmérséklet:
100 °C, kitermelés: 90%.
10. példa (-)l,4-dihidro-2,€-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór- fenil )-piridin-5-kar bonsav-etílészter
Oldószer: etanol, atészterezó katalizátor: lítium-etanolát, reakcióhömérséklet:
110 °C, kitermelés: 80%.
11. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-propilészter
Oldószer: propanol, atészterezó katalizátor: magnézium-di(propanolát), reakcióhőmérséklet: 97 °C, kitermelés: 84%.
12. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-butilészter
Oldószer: butanol, atészterezó katalizátor: litiumbutanolát, reakcióhőmérséklet: 100 °C, kitermelés: 81%.
13. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dime til—3—(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izobutilészter
Oldószer: izobutanol, átészterező katalizátor: nátrium-izobutanolát, reakcióhőmérséklet: 110 °C, kitermelés: 68%.
14. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter
Oldószer: 2-metoxi-etanol, átészterező katalizátor: lítium-2-metoxi-etanolát, reakcióhömérséklet: 100 °C, kitermelés: 82%.
15. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxad iszol-2- il 1-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-(3-metoxi-propil)-észter
Oldószer: 3-metoxi-propanol; átészterező katalizátor: lil ium-3-metoxi-propanolát; reakcióhöniérséklet: 100 °C, kitermelés: 80%.
16. példa (-) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-kar bonsav-(2-izopropoxi-etil)-észter
Oldószer: 2-izopropoxi-etanol; átészterező katalizátor: litium-2-izopropoxi-étanolát; reakcióhömérséklet: 100 °C, kitermelés: 76%. Olvadáspont: 151-154 °C, tán20 =-50° (CH2CI2; c=2,0).
17. példa (-) 1,4-dihid ro-2,6-dimetil-3-( 1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-(2-dietil-amino-etil)-észter
Oldószer: 2-dietil-amino-etil; átészterező katalizátor: nátrium-2-dietil-amino-etanolát; reakcióhömérséklet: 90 °C; kitermelés: 69%. Olvadáspont: 142-144 °C, oCd20 = -30° (CHzCk; c=2,0).
IS. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izoamilészter
-817
Oldószer: izoamilalkohol; átészterezö katalizátor: litíum-izoamilalkoholát; reakcióhőmérséklet: 130 °C, kitermelés: 59%.
| Nátrium klorid | 2.7 | mg |
| Injekciós célra alkalmas viz | ad 1.0 | ml |
19. példa (-)l,4-díhidro-2,6-dimetil-3- (1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-neopentil-észter r lx
Oldószer: neopentanol; átészterezö katalizátor: litium-neopentanolát; reakcióhőmérséklet: 140 °C, kitermelés: 56%.
Ií
20. példa (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-izopvopilészter
Az 5c. példában szereplő etanolos anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml dietiléterben felvesszük és 3 napon keresztül szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kivált csapadékot szűrjük és eldobjuk, az éteres oldatot bepároljuk, miközben 20 g sárga olaj marad vissza, amely (+)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3— -ciiklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-[(S)-l-etoxikarbonil-etil]-észterből áll.
oCd20 = +27,7° (CH2CI2; c=2,0).
Ezt a terméket az 5d. példában megadott módon étészterezzük, és igy 7,5 g szilárd terméket nyerünk.
Olvadáspont: 199-201 °C, oCu20 = -91° (CHzCh; c - 2,0).
| 23. példa | |
| Emulzió, hatóanyagtartalom | 10 mg/5 ml: |
| összetétel: 100 | ml-ként |
| (I) általános képletű hatóanyag | 0.2 g |
| Semleges olaj | q.s. |
| Nátriumkarboxi-metilcellulóz | 0.6 g |
| Poli(oxi-etilén)-sztearát | q.S. |
| Tiszta glicerin | 0.2-2.0 g |
| ízesítőanyag | q.s. |
| Víz (sómentes vagy desztillált) ad 100 ml |
| 24. példa 8 mg hatóanyagot tartalmazó szuppozitó- | |
| rium, rektális adagolási forma: (I) általános képletű hatóanyag Szuppozitórium alapkeverék | 8 mg ad 2 g. |
| 25. példa | |
| 5 mg hatóanyagot tartalmazó | tabletta: |
| (I) általános képletű hatóanyag | 5 mg |
| Fehér kukoricakeményítő | 150 mg |
| Tejcukor | 60 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 50 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 20 mg |
| Magnézium-sztearát | 2 mg |
| Nátrium-karboxi-metilkeményító | 25 mg |
| 312 mg | |
| 26. példa (Oltalmi körön kívüli) |
Gyógyszerkészítmények előállítása
| 21. példa | Az új hatóanyag mellett | más terápiás | ||
| 45 | hatóanyagot is tartalmazó drazsékészítmény: | |||
| Kapszulánként 5 mg hatóanyagot tártál- | ||||
| mazó puha zselatinkapszula: | (I) általános képletű hatóanyag | 6 mg | ||
| Propanolol | 40 mg | |||
| (I) általános képletú | 5 mg | Tejcukor | 90 mg | |
| hatóanyag | 50 | Kukoricakeményítő | 90 mg | |
| Kókuszzsirból frakcionált | 150 mg | szek-kalciumfoszfát | 34 mg | |
| triglicerid-keverék | oldható keményítő | 3 mg | ||
| Kapszulatartalom | 155 mg | magnéziumsztearát | 3 mg | |
| 55 | kolloid kovasav | 4 mg | ||
| 22. példa | 270 mg | |||
| Mólonként 1 mg hatóanyagot | tartalmazó | |||
| injekciós oldat: | 60 | 27. példa (Oltalmi körön | kívüli) | |
| (I) általános képletű | Az új hatóanyag mellett ismert terápiás | |||
| hatóanyag | 1.0 mg | hatóanyagot tartalmazó drazsé: | ||
| Poli(etilén-glikol) | 0.3 ml | (I) általános képletű hatóanyag | 6 mg |
-919
| Molsidomin | 5 | mg |
| Tejcukor | 90 | mg |
| Kukoricakeményitő | 90 | mg |
| Szek-kalciumfoszfát | 34 | mg |
| Oldható keményítő | 3 | mg |
| Magnéziumsztearát | 3 | mg |
| Kolloid kovasav | 4 | mg |
| 235 | mg | |
| 28. példa | (Oltalmi körön klv | üli) |
Az új hatóanyag mellett más terápiás hatóanyag is tartalmazó kapszula:
(I) általános képletű 10 mg hatóanyag
Prazosin 5 mg
Kukoricakeményitő 185 mg
200 mg
Az (I) általános képletű vegyűletek kalciumantagonista hatását a Godfraind and Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35-49, /1972/) és von Schumann és munkatársai (Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 289, 409-418 /1975/) által kidolgozott módszer egy módosított változatával vizsgáltuk. Ennek során tengerimalac Artéria Pulmonalis spirális csíkjait kalciummentes tirodaoldattal (1000 tömegrész víz, 8 tömegrész NaCl, 0,2 tömegrész KC1, 0,1 tömegrész MgCl, 0,05 tömegrész NaH2PO4, 1 tömegrész NaOH és 1 tömegrész szőlőcukor) végzett kiegyensúlyozás után 40 mmól káliummal depolarizáltuk. Ezután 0,5 mmöl kalciumklorid hozzáadásával kioldjuk a kontrakciót. A vizsgált hatóanyag relaxáló hatását 1/2 lóg 10 mértékben csökkenő koncentrációjú minták kumulatív adagolásával határoztuk meg. A kapott koncentráció-hatásgörbéból (abszcissza: -lóg mól/1 vizsgált anyag, ordináta: a maximális kontrakció %-os gátlása, 4-6 csikón mért eredmény átlagértéke) meghatározható a vizsgált anyag koncentrációja, amelynél a kontrakciót 50%-ban gátolja. (ICso, mól/1) A következő táblázatban ezeket az ICso értékeket adtuk meg. Az összehasonlító anyagként használt Nifedipin [l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-di(karbonsav-metilészter)], (16 70 827. számú NSZK-beli közzétételi irat) ICso értéke 3 χ 10'9, vagyis az (I) általános képletű vegyületek ICso értéke részben lényegesen kedvezőbb.
A hatóanyag példaszáma ICso (mól/1) le. 4 x 10-“
2. 2 x 10-“
3. 7 x 10-“
4. 3 x 10-“
8c. 4 x 10-“
16. . 1 x 10-“
Claims (3)
1. Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív, szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, a képletben R jelentése R3 vagy R4 csoport,
R1 jelentése dihalogén-fenil-csoport,
Rz jelentése oxadiazolilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos és alkoxirészében 1-5 szénatomos alkoxi-alk ilcsoport, valamint alkilrészeiben 1-4 szénatomos d iáik il-amino-alkil-csoport,
R4 jelentése (R)-CH(CH3)CO2R5, (S)-CH(CIh)CO2R5 vagy (II) általános képletű csoport, amelyekben
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy az R helyén R4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállításához
t) 1 mól (III) általános képletű ilidénvegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, 1 mól (IV) általános képletű 3-amino-krotonsav-észterrel reagáltatunk, a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
b) 1 mól (VII) általános képletű acetecet-észtert, a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, 1 mól ammóniával, és a kapott köztiterméket 1 mól (III) általános képletű ilidénvegyülettel reagáltatjuk, a képletben
R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és a kapott diasztereomer elegyből az optikailag aktív vegyületet izoláljuk, és kivánt esetben az R helyén R3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállításához a kapott optikailag aktiv vegyületet R3OH általános képletű alkohollal, a képletben
R3 jelentése a tárgyi körben megadott, átészterezzük.
-1021
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén R4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomer elegyéből a fótermékként jelen lévő optikai izomert átkristályosítással izoláljuk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1.
igénypont szerint előállított (la) általános képletű optikailag aktiv, szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékot, a képletben R4, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyaggal keverünk össze és a kapott keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843431152 DE3431152A1 (de) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40648A HUT40648A (en) | 1987-01-28 |
| HU197325B true HU197325B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=6243791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853221A HU197325B (en) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Process for producing optically active substituted 1,4-dihydroxypyridines and pharmaceuticals comprising them as active ingredient |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760147A (hu) |
| EP (1) | EP0172509A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6165883A (hu) |
| KR (1) | KR870002135A (hu) |
| AU (1) | AU4660685A (hu) |
| CA (1) | CA1257255A (hu) |
| DE (1) | DE3431152A1 (hu) |
| DK (1) | DK384785A (hu) |
| ES (1) | ES8609314A1 (hu) |
| FI (1) | FI853164L (hu) |
| GR (1) | GR852034B (hu) |
| HU (1) | HU197325B (hu) |
| PL (2) | PL255090A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA856402B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6191185A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Sumitomo Seiyaku Kk | 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3443179A1 (de) * | 1984-11-27 | 1986-05-28 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4988384A (en) * | 1987-02-09 | 1991-01-29 | Monsanto Company | Penta-substituted pyridine compounds, herbicidal compositions and herbicidal method of use |
| JP2625190B2 (ja) * | 1987-03-27 | 1997-07-02 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法 |
| US7470319B2 (en) * | 2003-08-29 | 2008-12-30 | Luzenac America, Inc. | Composition and method for crop protection |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| US4497808A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments |
| FR2528431B1 (fr) * | 1982-06-15 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3247118A1 (de) * | 1982-12-20 | 1984-06-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1200928B (it) * | 1983-07-11 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti |
-
1984
- 1984-08-24 DE DE19843431152 patent/DE3431152A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-08-09 EP EP85110052A patent/EP0172509A3/de not_active Withdrawn
- 1985-08-16 FI FI853164A patent/FI853164L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-22 GR GR852034A patent/GR852034B/el unknown
- 1985-08-22 PL PL25509085A patent/PL255090A1/xx unknown
- 1985-08-22 PL PL1985260922A patent/PL260922A1/xx unknown
- 1985-08-23 JP JP60184335A patent/JPS6165883A/ja active Pending
- 1985-08-23 AU AU46606/85A patent/AU4660685A/en not_active Abandoned
- 1985-08-23 ZA ZA856402A patent/ZA856402B/xx unknown
- 1985-08-23 DK DK384785A patent/DK384785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 KR KR1019850006093A patent/KR870002135A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 ES ES546387A patent/ES8609314A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 HU HU853221A patent/HU197325B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 CA CA000489303A patent/CA1257255A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-12-12 US US06/941,176 patent/US4760147A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL255090A1 (en) | 1986-12-30 |
| ES546387A0 (es) | 1986-07-16 |
| KR870002135A (ko) | 1987-03-30 |
| JPS6165883A (ja) | 1986-04-04 |
| FI853164A0 (fi) | 1985-08-16 |
| ZA856402B (en) | 1986-04-30 |
| FI853164L (fi) | 1986-02-25 |
| GR852034B (hu) | 1985-12-18 |
| EP0172509A3 (de) | 1988-01-07 |
| EP0172509A2 (de) | 1986-02-26 |
| US4760147A (en) | 1988-07-26 |
| DE3431152A1 (de) | 1986-03-06 |
| ES8609314A1 (es) | 1986-07-16 |
| AU4660685A (en) | 1986-03-20 |
| HUT40648A (en) | 1987-01-28 |
| DK384785A (da) | 1986-02-25 |
| PL260922A1 (en) | 1987-02-09 |
| DK384785D0 (da) | 1985-08-23 |
| CA1257255A (en) | 1989-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3643107B2 (ja) | （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体 | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| HU194871B (en) | Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them | |
| BE1001055A4 (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| HU194556B (en) | Process for producing new substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU195833B (en) | Process for producing new pyridyl-carbonyl derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexites and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
| HU197325B (en) | Process for producing optically active substituted 1,4-dihydroxypyridines and pharmaceuticals comprising them as active ingredient | |
| FI62310C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| HU203331B (en) | Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4705786A (en) | Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents | |
| EP1149832B1 (en) | Benzamide derivatives and drugs containing the same | |
| CA2098779A1 (en) | Phenyl-1,2,5-oxadiazolecarboxamide-2-oxides | |
| NO871284L (no) | Ny optisk aktiv forbindelse. | |
| WO2008069469A1 (en) | Crystalline s-(-)-amlodipine camsylate anhydride and preparation method thereof | |
| HU201320B (en) | Process for producing 5-braces open 2-brackets open n-(2-amino-2-oxoethyl)-n-methylamino brackets closed-ethyl braces closed-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-on derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2634640B2 (ja) | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 | |
| HU188342B (en) | Process for preparing new dihydropyridine derivatives | |
| US5091398A (en) | Substituted 1,2,3,4-oxatriazolium-5-olates, a process for their preparation and their use | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| JPH07291950A (ja) | フエニルフルオキサン | |
| HUT52054A (en) | Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them | |
| HU200757B (en) | Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds | |
| HU193746B (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |