JPS6156160A - 新規なベンズアミド系化合物 - Google Patents
新規なベンズアミド系化合物Info
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- JPS6156160A JPS6156160A JP60173360A JP17336085A JPS6156160A JP S6156160 A JPS6156160 A JP S6156160A JP 60173360 A JP60173360 A JP 60173360A JP 17336085 A JP17336085 A JP 17336085A JP S6156160 A JPS6156160 A JP S6156160A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規のベンズアミＰ系化合物で、抗痙中作用を
有し、てんかんの治療に用いる可能性のある物質である
。
有し、てんかんの治療に用いる可能性のある物質である
。
本発明の化合物は、４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−尽ンズアミドすなワチ次の構造式で表わされる
化合物である。
ジル）−尽ンズアミドすなワチ次の構造式で表わされる
化合物である。
Ｉ］
以下本発明化合物の合成法ならびに抗痙中作用について
述べる。
述べる。
合成方法
本発明化合物の合成方法は次のようである。
反応Ａ
／１６１． ／１６２
／Ｉ６３
反応Ｂ
／Ｉ６３
ｉ
第一段階（反応Ａ）はアミド結合の形成を行い、最終反
応（Ｂ）は芳香族性ニトロ基を所望のアミノ基に変える
反応を行う。
応（Ｂ）は芳香族性ニトロ基を所望のアミノ基に変える
反応を行う。
反応Ａ：
１１の３ツロフラスコに磁気撹拌棒、乾燥用トラツゾ管
付還流冷却器、等工作用を有する滴下ロート及び加熱用
マントルをセットした。フラスコに炭酸カリウムの２０
％水溶液を２００ａｔ入れ、次いで、ｄ、／、α−メチ
ル４ンジルアミンＩＯｇ（０，０８３モル）を含むテト
ラヒドロフラン２００ゴを加えた。得られた混合物を攪
拌［７たのち、テトラヒｒロフラン］、 ＯＯＩＩ＋／
中に塩化・１−ニトロインジイル（ＡＩ）２３．３．９
（０，１２５モル）を含む溶液を滴下ロートから滴下し
た。添加を完了してから、反応混合物を１２時間加熱還
流し、冷却したのち、クロロホルムをそれぞれ１．００
Ｍｌずつ用いて３回抽出した。クロロポルムの抽出液
を一緒にしてから硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶
媒を留去１ しベンゼンで再結晶して、反応Ａ
の目的化合物、４−ニトロ−Ｎ−（α−メチルＲンジル
）−Ｒンズアミ）４（Ａ６３）を得た。
付還流冷却器、等工作用を有する滴下ロート及び加熱用
マントルをセットした。フラスコに炭酸カリウムの２０
％水溶液を２００ａｔ入れ、次いで、ｄ、／、α−メチ
ル４ンジルアミンＩＯｇ（０，０８３モル）を含むテト
ラヒドロフラン２００ゴを加えた。得られた混合物を攪
拌［７たのち、テトラヒｒロフラン］、 ＯＯＩＩ＋／
中に塩化・１−ニトロインジイル（ＡＩ）２３．３．９
（０，１２５モル）を含む溶液を滴下ロートから滴下し
た。添加を完了してから、反応混合物を１２時間加熱還
流し、冷却したのち、クロロホルムをそれぞれ１．００
Ｍｌずつ用いて３回抽出した。クロロポルムの抽出液
を一緒にしてから硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶
媒を留去１ しベンゼンで再結晶して、反応Ａ
の目的化合物、４−ニトロ−Ｎ−（α−メチルＲンジル
）−Ｒンズアミ）４（Ａ６３）を得た。
反応Ｂ。
無水エタノール２００ ｗｒｌ中に４−二］・ローＮ−
（α−メチルはンジル）−ヘンズアミ１”（Ａ６３）５
ｇ（０，０１８モハー）を含む溶液をパ′ ル（ｐａａ
ｒ）の水素化ビン中に加えた。該溶液に活性炭担持・ξ
ラジウム（５％＞０．４Ｆｌを添加したのち、ビンを・
ぐ−ル（ｐａａｒ ）の低圧水素化装置に取り付けた。
（α−メチルはンジル）−ヘンズアミ１”（Ａ６３）５
ｇ（０，０１８モハー）を含む溶液をパ′ ル（ｐａａ
ｒ）の水素化ビン中に加えた。該溶液に活性炭担持・ξ
ラジウム（５％＞０．４Ｆｌを添加したのち、ビンを・
ぐ−ル（ｐａａｒ ）の低圧水素化装置に取り付けた。
４５ ｐｓｉの水素の存在下、上記混合物を室温で２．
５時間振とうしだ。次いで、セライトを通して口過して
触媒を除去し、エタノールを留去しベンゼンで再結晶す
ることにより、本発明化合物、４−アミノ−Ｎ−（α−
メチルＲン・ジル）−Ｒンズアミｌ’（Ａ４）が精製さ
れた形で得られた。この化合物の融点は１５５−１５７
℃、狛犬吸収波数１６５０．１６２５０−１で、構造は
赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトル（’
ＩＩ）で確認された。
５時間振とうしだ。次いで、セライトを通して口過して
触媒を除去し、エタノールを留去しベンゼンで再結晶す
ることにより、本発明化合物、４−アミノ−Ｎ−（α−
メチルＲン・ジル）−Ｒンズアミｌ’（Ａ４）が精製さ
れた形で得られた。この化合物の融点は１５５−１５７
℃、狛犬吸収波数１６５０．１６２５０−１で、構造は
赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトル（’
ＩＩ）で確認された。
抗痙中作用
本発明化合物の抗痙中作用をマウスおよびラットを用い
、代表的な従来例である４種の抗痙苧薬（フエノパルビ
タール、フェニトイン、メフエニトイン及びカル・Ｓマ
シン）と比較した。
、代表的な従来例である４種の抗痙苧薬（フエノパルビ
タール、フェニトイン、メフエニトイン及びカル・Ｓマ
シン）と比較した。
各薬物の抗痙中作用の概要を５種類の試験法、即ち、電
気的試験法１種類及び化学的試、験法４種類に３１：り
確認した。使用した電気的試験法は最大電気ショッつて
んかん発作（ＭＥＳ）・ξターン試験であった。４種類
の化学的試験法には、皮下メトラゾールてんかん発作閾
値試験（ｓｃＭｅｔ）、皮下ビククリンてんかん発作閾
値試験（ｓｃＢｉｃ）、皮下ピクロトキシンてんかん発
作閾値試験（ｓｃＰｉｃ ）及び皮下ストリキニーネて
んかん発作閾値試験（５ｃＳｔｒｙｃｈ）が含まれる。
気的試験法１種類及び化学的試、験法４種類に３１：り
確認した。使用した電気的試験法は最大電気ショッつて
んかん発作（ＭＥＳ）・ξターン試験であった。４種類
の化学的試験法には、皮下メトラゾールてんかん発作閾
値試験（ｓｃＭｅｔ）、皮下ビククリンてんかん発作閾
値試験（ｓｃＢｉｃ）、皮下ピクロトキシンてんかん発
作閾値試験（ｓｃＰｉｃ ）及び皮下ストリキニーネて
んかん発作閾値試験（５ｃＳｔｒｙｃｈ）が含まれる。
抗痙中作用を有する化合物即ち薬物を動物に投与したの
ち、電気的エネルギー又は化学的試験法を痙中量与え、
供試化合物の痙彎発生防止力を調べることにより、これ
らの試験を実施した。
ち、電気的エネルギー又は化学的試験法を痙中量与え、
供試化合物の痙彎発生防止力を調べることにより、これ
らの試験を実施した。
抗痙中作用及び毒性を調べるために、少くなくとも８匹
のマウスを一群として複数群各薬物に関して、１００％
防護又は有毒と０％防護又は有毒との間で少くなくとも
４つのポイントが決定されるまで、投与量を率えて試験
した。次いで、５０％の動物に所望の終点が得られるの
に要した薬物の投与量（ＥＤ５０）、９５％信頼区間、
回帰線傾斜度及び該傾斜度の標準誤差を計４００に溶解
して行った。上記化合物を、マウスの場合０．０１ｍ１
Ｚ９体重及びラットの場合０．０４ｍ１１９体重、口部
まだは腹腔内のいずれかに注入した。
のマウスを一群として複数群各薬物に関して、１００％
防護又は有毒と０％防護又は有毒との間で少くなくとも
４つのポイントが決定されるまで、投与量を率えて試験
した。次いで、５０％の動物に所望の終点が得られるの
に要した薬物の投与量（ＥＤ５０）、９５％信頼区間、
回帰線傾斜度及び該傾斜度の標準誤差を計４００に溶解
して行った。上記化合物を、マウスの場合０．０１ｍ１
Ｚ９体重及びラットの場合０．０４ｍ１１９体重、口部
まだは腹腔内のいずれかに注入した。
上記アミＰ化合物はポリエチレングリコール４００の溶
媒に溶解された唯一の化合物なので、観察した抗痙中作
用は特定の成分割合に依存するものでは々い。このこと
は本試験に於いて上記溶媒（３０％ポリエチレングリコ
ール４００）のみの同量投与を対照として用い抗痙中効
果は得られなかった事実から指摘出来る。
媒に溶解された唯一の化合物なので、観察した抗痙中作
用は特定の成分割合に依存するものでは々い。このこと
は本試験に於いて上記溶媒（３０％ポリエチレングリコ
ール４００）のみの同量投与を対照として用い抗痙中効
果は得られなかった事実から指摘出来る。
化合物（／Ｉ６４ ）及び上記代表的な従来例である４
種類の抗痙中剤の作用に関する比較データを以下の表に
示す。これらのデータは国立神経系異常及び発作研究所
、神経異常プログラム、てんかん部、抗痙千剤開発プロ
グラム（ｔｈｅＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ。
種類の抗痙中剤の作用に関する比較データを以下の表に
示す。これらのデータは国立神経系異常及び発作研究所
、神経異常プログラム、てんかん部、抗痙千剤開発プロ
グラム（ｔｈｅＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ。
Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｒａｎｃｈ 、 Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｉｃａｌ ＤｉｓｏｒｄｅｒｓＰｒｏｇｒａｍ 、
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇｉＣａｌａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖ
ｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ５ｔｒｏｋｅ ）に
より実施された実験に於いて得られた。使用した試験法
はＪ、Ａ、Ｖｉｄａ 編「抗痙塗薬」〔Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 ＝ ニーＥ−り市 ＝ ニー ヨ
ーり州（１，９７７年発行）〕のＪ、Ｆ、Ｒｅ１ｎｈａ
ｒｔ 及びＪ、Ｔｉ’、Ｒｅ１ｎｈａｒｄ 、 Ｊｒ、
共著［抗痙塗薬の実験的評価法１に記載されている。
ｇｉｃａｌ ＤｉｓｏｒｄｅｒｓＰｒｏｇｒａｍ 、
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇｉＣａｌａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖ
ｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ５ｔｒｏｋｅ ）に
より実施された実験に於いて得られた。使用した試験法
はＪ、Ａ、Ｖｉｄａ 編「抗痙塗薬」〔Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 ＝ ニーＥ−り市 ＝ ニー ヨ
ーり州（１，９７７年発行）〕のＪ、Ｆ、Ｒｅ１ｎｈａ
ｒｔ 及びＪ、Ｔｉ’、Ｒｅ１ｎｈａｒｄ 、 Ｊｒ、
共著［抗痙塗薬の実験的評価法１に記載されている。
以下の次表に用いた用語をよシ良く理解するだめの一助
として、これらの用語の定義を以下に記載する。
として、これらの用語の定義を以下に記載する。
データ中に用いた用語の説明
（ａ） ＭＥｓ−最大電気ショッつてんかん発作試験
。
。
この試験は動物に２秒間５０ ｍＡの電流を与えること
によって起る最大てんかん発作の後肢緊張性屈筋成分（
ｂｉｎｄｌｉｍｂ ｔｏｎｉｃ−ｅｘｔｅｎｓｏｒＣＯ
ｍｐａＭｌｅｎｔ ）を解消する供試薬物の効力を調べ
ろ。
によって起る最大てんかん発作の後肢緊張性屈筋成分（
ｂｉｎｄｌｉｍｂ ｔｏｎｉｃ−ｅｘｔｅｎｓｏｒＣＯ
ｍｐａＭｌｅｎｔ ）を解消する供試薬物の効力を調べ
ろ。
（ｔ）） ｓ ｃＭｅ ｔ−皮下メトラゾールてんか
ん発作閾値試験。この試験は皮下投与された痙皐量のメ
トラゾー）しに対して完全外保護を与える供試薬物の効
力を調べる。メトラゾールは、十分な量投与された場合
、痙空をひき起す非常に効果的な中枢興奮薬である。
ん発作閾値試験。この試験は皮下投与された痙皐量のメ
トラゾー）しに対して完全外保護を与える供試薬物の効
力を調べる。メトラゾールは、十分な量投与された場合
、痙空をひき起す非常に効果的な中枢興奮薬である。
（ｃ） ５ｃＢｉｃ＝皮下ビククリンてんかん発作閾
値試験。説明は上記（ｂ）と同じ。
値試験。説明は上記（ｂ）と同じ。
（ｄ） ５ｃＰｉｃ−皮下ピクロトキシンてんかん発
作閾値試験。説明は上記（ｌ〕）と同じ。
作閾値試験。説明は上記（ｌ〕）と同じ。
（ｅ） ５ｃｓｔｒｙｃｈ−皮下ストリキニーネてん
かん発作パターン試験。この試験に痙を量のス） ＩＪ
キニーネを皮下注射することによって惹起されたてんか
ん発作の全有害成分を除去する供試薬物の効力を調べる
。
かん発作パターン試験。この試験に痙を量のス） ＩＪ
キニーネを皮下注射することによって惹起されたてんか
ん発作の全有害成分を除去する供試薬物の効力を調べる
。
げ） ＥＤ５０二対象の５０％に対して有効である
“投与量（５０％有効投与量）で、一群の動物
の５０％に薬理効果を惹起するのに必要外勤物の体重に
ｇ当りの薬物のｍ９で表わした投与量。
“投与量（５０％有効投与量）で、一群の動物
の５０％に薬理効果を惹起するのに必要外勤物の体重に
ｇ当りの薬物のｍ９で表わした投与量。
（ｇ） Ｔ Ｄ ５０一対象の５０％に対して有害で
ある投与量で、供試動物の５０％に有害な副作用を与え
るのに必要な投与量。有害作用の試験法「ロートロッド
（回転棒）毒性試験（Ｒ，ｏｔｏｒｏｄ Ｔｏｘｉｃｉ
ｔｙ Ｔｅ５ｔ ）Ｊと呼ばれる。この試験は回転棒上
で動物がバランスを維持する動物の能力喪失を表わす。
ある投与量で、供試動物の５０％に有害な副作用を与え
るのに必要な投与量。有害作用の試験法「ロートロッド
（回転棒）毒性試験（Ｒ，ｏｔｏｒｏｄ Ｔｏｘｉｃｉ
ｔｙ Ｔｅ５ｔ ）Ｊと呼ばれる。この試験は回転棒上
で動物がバランスを維持する動物の能力喪失を表わす。
投与しない、即ち、普通の動物はこの試験で容易にバラ
ンスを維持することが出来る。
ンスを維持することが出来る。
（ｈ） ＴＴＴ）ｓｏ−供試対象の５０％を催眠させ
る投与量。催眠とは立ち直り反射を失うこと。即ち、動
物を仰向けに置いたとき、動物が立ち一ヒがる能力を持
たないことを意味する。
る投与量。催眠とは立ち直り反射を失うこと。即ち、動
物を仰向けに置いたとき、動物が立ち一ヒがる能力を持
たないことを意味する。
（ｉ） Ｔ、Ｔ’）５０一対象の５０％を死に至らし
める投与量で、動物の５０％を死に至らしめるのに必要
々投与量。
める投与量で、動物の５０％を死に至らしめるのに必要
々投与量。
（ｊ） ＰＴ＝ＴＴ）５０のＥＩ）５０に対する比（
ＴＤ５０／ＥＴ）５０ ）として定義される保護指標。
ＴＤ５０／ＥＴ）５０ ）として定義される保護指標。
ＰＩは薬物の安全性の目安である。高いＰＩ値は薬理作
用をもたらすのに有効々投与量と副作用を生む有害量と
の間の安全域がより大きいことを示す。高いＰＩを有す
る化合物は使用するのにより安全々薬物と々り得る。
用をもたらすのに有効々投与量と副作用を生む有害量と
の間の安全域がより大きいことを示す。高いＰＩを有す
る化合物は使用するのにより安全々薬物と々り得る。
（ｋ）９５％信頼区間−これは統旧学上の用語であって
、仮に任意の試験を多数回繰り返した場合、試験回数の
９５％に於ける結果が９５％信頼区間として定義した一
Ｆ限と下限との間に入ることを意味する。例：表−１か
ら、ＭＥＳ試験における本発明化合物に対するＥｌ′）
５０は１８．０２ ｍ９／ｋＪｊと々る。もしこの試験
を１００回繰り返したとすると、得られるＥＴ）５０は
試験の９５％において１３４１〜２１．／１３ｍ９／
ｋｇの間に入ることに々る。従って、９５％信頼区間は
投与量の範囲を表わす。
、仮に任意の試験を多数回繰り返した場合、試験回数の
９５％に於ける結果が９５％信頼区間として定義した一
Ｆ限と下限との間に入ることを意味する。例：表−１か
ら、ＭＥＳ試験における本発明化合物に対するＥｌ′）
５０は１８．０２ ｍ９／ｋＪｊと々る。もしこの試験
を１００回繰り返したとすると、得られるＥＴ）５０は
試験の９５％において１３４１〜２１．／１３ｍ９／
ｋｇの間に入ることに々る。従って、９５％信頼区間は
投与量の範囲を表わす。
（１） 回帰曲線の傾斜度−これは投与量の変動に対
する反応（効果）の変動度を表わす。傾斜度の数値が太
きければ大きい程、反応の変動度も大きくなる。
する反応（効果）の変動度を表わす。傾斜度の数値が太
きければ大きい程、反応の変動度も大きくなる。
以下に示す表−１はマウスに腹腔内投与した本発明化合
物と４纏の代表的々従来例である抗てんかん薬の抗痙中
作用の概要である。
物と４纏の代表的々従来例である抗てんかん薬の抗痙中
作用の概要である。
表−１かられかる通り、本発明化合物である４−アミノ
−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ＲンズアミＰはマウス
への腹腔内Ｃ１ｐ）投与後の最大電気ショクつてんかん
発作に対して調べた場合１８．０２■／ｋｇのＥＤ５０
と皮下メトラゾールに対して４１．７２〜／ｋｇのＥＴ
’）５０を有する。
−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ＲンズアミＰはマウス
への腹腔内Ｃ１ｐ）投与後の最大電気ショクつてんかん
発作に対して調べた場合１８．０２■／ｋｇのＥＤ５０
と皮下メトラゾールに対して４１．７２〜／ｋｇのＥＴ
’）５０を有する。
こノ］らの試験をラットを用いて実施しても、上記化合
物は同様の効力を示す。マウスに腹腔内投与した後で求
めた上記化合物の回転棒有害投１ｉ都はＩ’ｌ）５０
＝ １７０．７８ ｍ９／に９である。従ってマウスに
腹腔内投与した場合の保護指標（ＰＩ−ＴＴ’＋５（１
／Ｅｌ）５０ ）は９．４８となる。このＰＴ値は抗痙
中治療に通常用いられている４種類の標準的薬物に対す
るＰＴ値より高い（フェノ・ンルビタールｐｒ＝＝＝３
．ｉ７；フェニトインＰＴ＝６．８９ ；メフエニトイ
ン■）■＝２５４ ；及びカルノぐマシヒンＰＴ＝８．
１２）。
物は同様の効力を示す。マウスに腹腔内投与した後で求
めた上記化合物の回転棒有害投１ｉ都はＩ’ｌ）５０
＝ １７０．７８ ｍ９／に９である。従ってマウスに
腹腔内投与した場合の保護指標（ＰＩ−ＴＴ’＋５（１
／Ｅｌ）５０ ）は９．４８となる。このＰＴ値は抗痙
中治療に通常用いられている４種類の標準的薬物に対す
るＰＴ値より高い（フェノ・ンルビタールｐｒ＝＝＝３
．ｉ７；フェニトインＰＴ＝６．８９ ；メフエニトイ
ン■）■＝２５４ ；及びカルノぐマシヒンＰＴ＝８．
１２）。
４ｄｎ−
表−２は４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンクル）−４
ンズアミＦ％及び４種の代表的従来例である抗てんかん
薬のマウスに於ける急性神経毒性の概要である。
ンズアミＦ％及び４種の代表的従来例である抗てんかん
薬のマウスに於ける急性神経毒性の概要である。
表−３はマウスに経口投与された４−アミノ−Ｎ−（α
−メチルベンクル）−４ンズアミＰ及び４種の代表的従
来例である抗てんかん薬の抗痙中作用の概要を示す。
−メチルベンクル）−４ンズアミＰ及び４種の代表的従
来例である抗てんかん薬の抗痙中作用の概要を示す。
表−４はマウスに対して化学的に惹起したてんかん発作
を防止する効力によって求めたン腹腔内投与した４−ア
ミノ−Ｎ−（α−メチルベンクル）−にンズアミＰ及び
４種の代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙景効果を
示すものである。
を防止する効力によって求めたン腹腔内投与した４−ア
ミノ−Ｎ−（α−メチルベンクル）−にンズアミＰ及び
４種の代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙景効果を
示すものである。
表−５はマウスに経口投与した４−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンクル）−ベンズアミＰ及び４種の代表的従来
例である抗てんかん薬の抗１ 痙十作用の概要で
ある。
メチルベンクル）−ベンズアミＰ及び４種の代表的従来
例である抗てんかん薬の抗１ 痙十作用の概要で
ある。
表−６はマウスに腹腔内投与した４−アミノ−Ｎ−（α
−メチルベンクル）−４７ズアミＰ及び４種の代表的従
来例である抗てんかん薬の抗痙中作用の概要である。
−メチルベンクル）−４７ズアミＰ及び４種の代表的従
来例である抗てんかん薬の抗痙中作用の概要である。
表−７はマウス及びラットに経口投与した４−アミツー
Ｎ−（α−メチルベンクル）−Ｒンズアミ＋７及び４種
の代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙豪作用の概要
である。
Ｎ−（α−メチルベンクル）−Ｒンズアミ＋７及び４種
の代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙豪作用の概要
である。
表−８はマウスに腹腔内投与した４−アミノ−Ｎ−（α
−メチルベンクル）−４ンズアミＰ及び４種の代表的従
来例である抗てんかん薬の定量的に示した毒性の概要で
ある。
−メチルベンクル）−４ンズアミＰ及び４種の代表的従
来例である抗てんかん薬の定量的に示した毒性の概要で
ある。
化合物が人間に有用であるためには、経口投与後適切に
吸収されかつ適当な安全域を特になければ力らない。経
口吸収の程度は任意の薬理作用に対する経口ＥＤ ５０
／腹腔（ｉ 、ｐ、） ＥＴ）５０の比から決定でき
、吸収が適当であるだめにはこの比が４以下でなければ
ならない。マウスについてのＭＥＳ試験に関して得られ
たデータによれば、経口ＥＤ５０／腹腔ＥＤ５０は２．
６５である。
吸収されかつ適当な安全域を特になければ力らない。経
口吸収の程度は任意の薬理作用に対する経口ＥＤ ５０
／腹腔（ｉ 、ｐ、） ＥＴ）５０の比から決定でき
、吸収が適当であるだめにはこの比が４以下でなければ
ならない。マウスについてのＭＥＳ試験に関して得られ
たデータによれば、経口ＥＤ５０／腹腔ＥＤ５０は２．
６５である。
この事は、上記アミド化合物が経口投与後適当に吸収さ
れることを示している。
れることを示している。
サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ）指示生物を用い
る、一連の、生体外（インＣトロ）微生物アッセイ法に
よυ本発明化合物の突然変異作用を調べた。
る、一連の、生体外（インＣトロ）微生物アッセイ法に
よυ本発明化合物の突然変異作用を調べた。
該化合物をそのまま、アロクロール（Ａ、ｒｏｃ ］
ｏｒ ）を惹起したラットからの肝細胞ミクロゾール酵
素液の存在下試験した。この評価のだめに使用した投与
量の範囲はプレート１枚当り１．０μｇから１０，００
０．０μｇであった。代謝活性化システムの不在下及び
ラット肝臓活性化システムの存在下で実施した試験の結
果は陰性であった。本発明化合物はこの評価に関して実
施したどのアッセイに於いても遺伝的作用を示さなかっ
た。
ｏｒ ）を惹起したラットからの肝細胞ミクロゾール酵
素液の存在下試験した。この評価のだめに使用した投与
量の範囲はプレート１枚当り１．０μｇから１０，００
０．０μｇであった。代謝活性化システムの不在下及び
ラット肝臓活性化システムの存在下で実施した試験の結
果は陰性であった。本発明化合物はこの評価に関して実
施したどのアッセイに於いても遺伝的作用を示さなかっ
た。
上記試験かられかる通り、４−アミノ−Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−ベンズアミドの毒性と抗痙ケル作用の重
要な比較研究はマウスとラットを用いた一連の試験によ
り実施し、得られた結果を代表的従来例である４種の治
療−ヒ有用な抗てんかん薬、即ち、フエノバルビタール
、フェニトイン、メフエニトイン及びカルパマジピンに
対する同様のデータ比較した。この重要な比較から下記
の事柄が結論として得られた。
ルベンジル）−ベンズアミドの毒性と抗痙ケル作用の重
要な比較研究はマウスとラットを用いた一連の試験によ
り実施し、得られた結果を代表的従来例である４種の治
療−ヒ有用な抗てんかん薬、即ち、フエノバルビタール
、フェニトイン、メフエニトイン及びカルパマジピンに
対する同様のデータ比較した。この重要な比較から下記
の事柄が結論として得られた。
（１）本発明化合物〔４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベ
ンジル）−ベンズアミＰ〕は、最大、電気ショクつてん
かん発作の緊張性屈筋段階を解消し、かつ腹腔内投与後
に、最小メトラゾールてんかん発作閾値を上昇させる効
力によって調べられる抗痙空作用をマウスやラットに対
して発揮する。
ンジル）−ベンズアミＰ〕は、最大、電気ショクつてん
かん発作の緊張性屈筋段階を解消し、かつ腹腔内投与後
に、最小メトラゾールてんかん発作閾値を上昇させる効
力によって調べられる抗痙空作用をマウスやラットに対
して発揮する。
（２） このアミド化合物はビククリンによって惹起
されたてんかん発作に対しても有効であり、有毒量投与
されたビクロトキシンによって引き起されたてんかん発
作に対しても有効であるが、ス） ＩＪキニーネによっ
て惹起されたてんかん発作に対しては部分的にしか有効
でない（１７０ｒｒｖ ／ ｋｇの最小有毒投与量の場
合、最小防護率は３７５％である）。
されたてんかん発作に対しても有効であり、有毒量投与
されたビクロトキシンによって引き起されたてんかん発
作に対しても有効であるが、ス） ＩＪキニーネによっ
て惹起されたてんかん発作に対しては部分的にしか有効
でない（１７０ｒｒｖ ／ ｋｇの最小有毒投与量の場
合、最小防護率は３７５％である）。
（３） このアミド化合物の１ＸＴＤ５０．２ｘＴＤ
５０及び４Ｘ’ｌ”Ｄ５０量の投与によって引き起され
た有毒症状を観察整理すると次のようになることが示さ
れる：運動量の減少、運動失調、回転棒試験で有害な影
響を受けていることを示すこと、筋肉弛緩、及び立ち直
り反射力を喪失。動物によっては、呼吸機能の低下、チ
アノーゼの発生及び痙紫も見られた。生きていた動物は
全部（４、ＸＴＤ５０を投与された動物−匹が２４時間
後に死んだ）薬物投与後２４時間以内に顕著な有毒作用
が見られなくなった。
５０及び４Ｘ’ｌ”Ｄ５０量の投与によって引き起され
た有毒症状を観察整理すると次のようになることが示さ
れる：運動量の減少、運動失調、回転棒試験で有害な影
響を受けていることを示すこと、筋肉弛緩、及び立ち直
り反射力を喪失。動物によっては、呼吸機能の低下、チ
アノーゼの発生及び痙紫も見られた。生きていた動物は
全部（４、ＸＴＤ５０を投与された動物−匹が２４時間
後に死んだ）薬物投与後２４時間以内に顕著な有毒作用
が見られなくなった。
（４）防護指標はこのアミ）＋１化合物が適切なＴＤ５
０／ＥＤ５０比を有することを示す。ＭＥＳ試験による
上記アミド化合物、フェノ・々ルビタール、フェニトイ
ン、メフエニトイン及びカルノ々マジぎンのマウスに対
する腹腔Ｐ、Ｉ （ＴＴ）５０／ＥＤ５０）はそれぞれ
９．４８ 、３．１．７ 、６．８９ 。
０／ＥＤ５０比を有することを示す。ＭＥＳ試験による
上記アミド化合物、フェノ・々ルビタール、フェニトイ
ン、メフエニトイン及びカルノ々マジぎンのマウスに対
する腹腔Ｐ、Ｉ （ＴＴ）５０／ＥＤ５０）はそれぞれ
９．４８ 、３．１．７ 、６．８９ 。
２．５４及び８．１２で、ｓ ｃＭｅ を試験によれば
それぞれ４，０９ 、５．２４ 、 ＜０．２２ 、５
．０５及び＜０．７２である。ラットに経口投与後に実
施したＭＥＳ試験によるＰ、１．はそれぞれ１０．５６
゜６．６８ 、＞１００．４．７４及び９５．６５であ
る。
それぞれ４，０９ 、５．２４ 、 ＜０．２２ 、５
．０５及び＜０．７２である。ラットに経口投与後に実
施したＭＥＳ試験によるＰ、１．はそれぞれ１０．５６
゜６．６８ 、＞１００．４．７４及び９５．６５であ
る。
ｓｃＭｅｔ試験で十分なＰ、１．値を示す代表的従来例
はフエノノＳルビタールとメフエニトインだけである（
それぞれ５．２９及び３．９６）。従って、このアミド
化合物のＭＥＳ試験によるＰ、１．値（″Ｊ、匹敵する
代表的々従来例である上記化合物のＰ、Ｉ。
はフエノノＳルビタールとメフエニトインだけである（
それぞれ５．２９及び３．９６）。従って、このアミド
化合物のＭＥＳ試験によるＰ、１．値（″Ｊ、匹敵する
代表的々従来例である上記化合物のＰ、Ｉ。
の範囲内にある。
（５） ＭＥＳ、回転棒及び立ち直り反射力試験によ
るこのアミド化合物の回帰線傾斜度は一種又はそれ以上
の代表的な従来例である上記化合物のものに類似してい
る。ＭＥＳ試験によるこのアミド化合物の回帰線は、メ
フエニトインのＭＥＳ試験による回帰線、回転棒試験に
よるフエニトインの回帰線、並びに立ち直り反射力試験
によるフェニトイン及びメフエニトインの回帰線に類似
している。ｓｃＭｅｔ試験及び２４時間致死試験による
回帰線の傾斜度は前記代表的従来例のどの回帰線とも類
似していない。
るこのアミド化合物の回帰線傾斜度は一種又はそれ以上
の代表的な従来例である上記化合物のものに類似してい
る。ＭＥＳ試験によるこのアミド化合物の回帰線は、メ
フエニトインのＭＥＳ試験による回帰線、回転棒試験に
よるフエニトインの回帰線、並びに立ち直り反射力試験
によるフェニトイン及びメフエニトインの回帰線に類似
している。ｓｃＭｅｔ試験及び２４時間致死試験による
回帰線の傾斜度は前記代表的従来例のどの回帰線とも類
似していない。
（６） マウスを用いたＭＥＳ試験により求められた
経口ＥＴ）５０と腹腔（ｉ、ｐ、）ＥＴ）５０との間の
比は２６５である。従って、供試化合物はこの種の動物
に経口投与した後で適切に吸収されるものと思われる。
経口ＥＴ）５０と腹腔（ｉ、ｐ、）ＥＴ）５０との間の
比は２６５である。従って、供試化合物はこの種の動物
に経口投与した後で適切に吸収されるものと思われる。
以上得られた結果から、このアミＰ化合物か゛十分な抗
てんかん作用を有しかつその抗痙彎作用の概要はフエノ
ノぐルビタールやメフェニトインのそれに似ていること
がわかった。
てんかん作用を有しかつその抗痙彎作用の概要はフエノ
ノぐルビタールやメフェニトインのそれに似ていること
がわかった。
Claims (1)
- ４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミ
ド
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/264,604 US4379165A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | Anti-convulsant |
| US264604 | 1988-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6156160A true JPS6156160A (ja) | 1986-03-20 |
| JPS6154780B2 JPS6154780B2 (ja) | 1986-11-25 |
Family
ID=23006809
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57501983A Pending JPS58500811A (ja) | 1981-05-18 | 1982-05-12 | 抗痙攣薬 |
| JP82501987A Pending JPS6259089B1 (ja) | 1981-05-18 | 1982-05-12 | |
| JP60173360A Granted JPS6156160A (ja) | 1981-05-18 | 1985-08-08 | 新規なベンズアミド系化合物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57501983A Pending JPS58500811A (ja) | 1981-05-18 | 1982-05-12 | 抗痙攣薬 |
| JP82501987A Pending JPS6259089B1 (ja) | 1981-05-18 | 1982-05-12 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379165A (ja) |
| EP (1) | EP0078845B1 (ja) |
| JP (3) | JPS58500811A (ja) |
| CA (1) | CA1247646A (ja) |
| DE (1) | DE3275374D1 (ja) |
| DK (1) | DK160867C (ja) |
| IE (1) | IE53297B1 (ja) |
| IT (1) | IT1151411B (ja) |
| WO (1) | WO1982004046A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4629740A (en) * | 1984-04-10 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4632939A (en) * | 1985-03-15 | 1986-12-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4684748A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-04 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4638014A (en) * | 1985-08-26 | 1987-01-20 | Research Corporation | Anticonvulsant method and formulations |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
| DE3642693C1 (de) * | 1986-12-13 | 1988-07-07 | Groz & Soehne Theodor | Hakennadel(auch Hakenroehrnadel)fuer Naeh-,Stick-,Heftmaschinen und dergl. |
| US4835181A (en) * | 1987-02-18 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
| US4939163A (en) * | 1987-02-18 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4981866A (en) * | 1987-02-18 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US5283247A (en) * | 1991-02-06 | 1994-02-01 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
| US5643965A (en) * | 1995-04-03 | 1997-07-01 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| KR20100039429A (ko) * | 2007-08-02 | 2010-04-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2161628A (en) * | 1937-06-23 | 1939-06-06 | Du Pont | Intermediated for azo dyes |
| US2429535A (en) * | 1944-03-21 | 1947-10-21 | Winthrop Chem Co Inc | Alkylaminobenzamides |
| CH482790A (de) * | 1966-10-05 | 1969-12-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Disazopigmenten |
| US3878212A (en) * | 1970-04-28 | 1975-04-15 | Clemens Rufer | Blood sugar lowering sulfamoyl pyrimidines and asymmetrical carbon atom |
| AT307383B (de) * | 1970-12-21 | 1973-05-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter 1-(p-Benzamido)-3-methyltriazene |
| JPS5576851A (en) * | 1978-12-05 | 1980-06-10 | Hodogaya Chem Co Ltd | Benzamide derivative and herbicide containing the same |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,604 patent/US4379165A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-05-11 CA CA000402689A patent/CA1247646A/en not_active Expired
- 1982-05-12 JP JP57501983A patent/JPS58500811A/ja active Pending
- 1982-05-12 DE DE8282902010T patent/DE3275374D1/de not_active Expired
- 1982-05-12 EP EP82902010A patent/EP0078845B1/en not_active Expired
- 1982-05-12 JP JP82501987A patent/JPS6259089B1/ja active Pending
- 1982-05-12 WO PCT/US1982/000626 patent/WO1982004046A1/en active IP Right Grant
- 1982-05-17 IE IE1172/82A patent/IE53297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 IT IT21332/82A patent/IT1151411B/it active
-
1983
- 1983-01-17 DK DK016883A patent/DK160867C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-08 JP JP60173360A patent/JPS6156160A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0078845A4 (en) | 1983-09-02 |
| CA1247646A (en) | 1988-12-28 |
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| DK16883A (da) | 1983-01-17 |
| DK16883D0 (da) | 1983-01-17 |
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| DK160867C (da) | 1991-10-14 |
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| IE53297B1 (en) | 1988-10-12 |
| DK160867B (da) | 1991-04-29 |
| IE821172L (en) | 1982-11-18 |
| WO1982004046A1 (en) | 1982-11-25 |
| US4379165A (en) | 1983-04-05 |
| JPS6259089B1 (ja) | 1987-12-09 |
| IT8221332A0 (it) | 1982-05-18 |
| DE3275374D1 (en) | 1987-03-12 |
| JPS6154780B2 (ja) | 1986-11-25 |
| EP0078845B1 (en) | 1987-02-04 |
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