JPS58500811A

JPS58500811A - 抗痙攣薬

Info

Publication number: JPS58500811A
Application number: JP57501983A
Authority: JP
Inventors: クラ−ク・チヤ−ルズ・ランド−ル
Original assignee: クラ−ク，チヤ−ルズ　ランド−ル
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1982-05-12
Publication date: 1983-05-19
Also published as: US4379165A; JPS6259089B1; EP0078845B1; WO1982004046A1; EP0078845A1; IT1151411B; JPS6154780B2; DE3275374D1; CA1247646A; DK160867C; EP0078845A4; DK16883A; DK160867B; JPS6156160A; IE53297B1; DK16883D0; IT8221332A0; IE821172L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗痙豪薬発　明　の　背　景１、発明の分野本発明は新しいタイツの抗痙堂薬に関する。特に、本発明は新規なベンズアミド系化合物及びそれらをてんかんの治療のために用いることに関する。

２従来技術の説明てんかん又はその他の痙豪をひき起す病気の治療に、フエノノ々ルビタール、フェニトイン、メフエニトイン及びカルノ々マヴピン等の種々の薬物がてんかんやそれをひき起す病気の発作を防止するために用いられて来た。しかしながら、これらの薬物は殆んどの場合望ましくない副作用を伴うものである。

従って、現在使用されているものより副作用の少い新しいタイプの抗痙豪薬が必要とされている。

発　明　の　概　要従って、新規な抗痙十薬を提供することが本発明の１つの目的である。

副作用の少い、てんかん治療用の新規なアミノ−ベンズアミド系薬物を提供することが本発明の他の目的である。

本発明のさらに他の目的は、新規なアミノ−ベンズアミド系抗痙景薬及び該抗痙十薬をてんかんの治療のために用いる方法を提供することである。

本発明の上記及びその他の利点は以下に記載する詳細な説明及び試験データから明らかになる。

上記目的に沿い、アミノ−ベンズアミド系化合物がてんかんによってひき起される痙彎の発作を防止することが出来ることが判明した。これらの化合物として種々のオルソ、メタ及びノξラーアミノーベンズアミド類がある。

うわ、。イ、８１よヶ。。工あお。　）１４−アミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（４−ベンズアニリド）２４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド３．４−アミノ−Ｎ−アミル −ベンズアミＰ〔４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−ベンズアミド〕４４−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド５４−アミノ−Ｎ、Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル）−ベンズアミＰ６．４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズアミド７．４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズアミド８．４−アミノ−Ｎ−（Ｎ −メチルベンジル）−ベン化合物名；３−アミノ−Ｎ−（α−メチルはンジル） −ベンズアミド〔ｍ−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ヘンズアミト〕化合物名；２−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド〔０−アミノ−Ｎ（α−メチルベンジル）−ベンズアミド１１．４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド今日市販されている薬物を使用した場合、てんかん症のうち約６０チを完全に治療することが可能である。上記アミノ−ベンズアミド類はてんかん治療のための新しいタイプの化合物類の代表的なものである。４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドの非常に有効な抗痙撃作用は現在市販されている薬物に比べて幾つかの新しい利点をもたらす。動物を用いた研究によれば、このアミノ−ベンズアミドは広範囲のタイプの痙豪に対して効果的である。この作用範囲は現在市販されている薬物の殆んどの物より広い。さらに、上記アミドは抗痙景作用をもたらすのに必要な投与量と中枢神経系に何らかの副作用が出る投与量との間の安全域が広い。これらの事実は、すべて、上記アミノ−ベンズアミド類が現在実施されているてんかんの薬物療法を改善する可能性を秘めていることを示している。

好ましい態様の詳細な説明下記反応式は、−例として４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドを用い、本発明のベンズアミド系化合物の合成方法とそれらの利用方法を示すものである。

合成方法第一段階（反応Ａ）はアミ１結合の形成を行い、最終反応（Ｂ）は芳香族性ニトロ基を所望のアミン基に変える反１１０３ツロフラスコに磁気撹拌棒、乾燥用トラップ管付還流冷却器、等圧作用を有する滴下ロート及び加熱用マントルをセットした。フラスコに炭酸カリウムの２０チ水溶液を２００厩入れ、次いで、（Ｌ、７．α−メチルベンジルアミン１’ｏｇ（ｏ、ｃｉｓ３モル）を含むテトラヒＰロフラン２００　ｍ／３を加えた。得られた混合物を攪拌したのち、テトラヒＰロフラン１００罰中に塩化４−ニトロベンゾイル（／１６１）２３．３ｇ（０，１２５モル）を含む溶液を滴下ロートから滴下した。添加を完了してから、反応混合物を１２時間加熱還流し、冷却したのち、クロロホルムをそれぞれ１−１ −０Ｏずつ用いて３回抽出した。

クロロホルムの抽出液を一緒にしてから硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留去して、目的化合物、４−ニトロ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド（／１６３）を得た。ベンゼンで再結晶して、精製した目的化合物を得た。

反応Ｂ：無水エタノール２００ｄ中に４−二トローＮ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド（／％３　）　５　ｇ（０，０１８モル）を含む溶液をパール（Ｐａａｒ　）の水素化ビン中に加えた。該溶液に活性炭担持パラジウム（５％）０４ｇを添加したのち、ビンを・ξ−ル（Ｐａａｒ　）の低圧°水素化装置に取り付けた。４５　ｐｓｉの水素の存在下、上記混合物を室温で２．５時間振とうした。次いで、セライトを通して口過して触媒を除去し、エタノールを留去すると、目的化合物、４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミｒ（／ｌ６４）が得られた。ベンゼンで再結晶することにより、上記化合物を精製された形で得た。

投与方法上記抗痙豪作用を有するアミド化合物（４４）を溶液としてマウス及びラットに投与した。この溶液は、上記化合物を３０％ポリエチレングリコール４００に溶解して作成した。上記化合物を、マウスの場合ｏ、ｏ１ｍｌ／１１、体重及びラットの場合ｏ、　０４　ｒｕｌ／　ｇ・体重、口部または腹腔内のいずれかに注入した。

上記アミド化合物はポリエチレングリコール４００の溶媒に溶解された唯一の化合物なので、観察した抗痙景作用は特定の成分割合に依存するものではない。なお、このことは本研究に於いて上記溶媒（３０％ポリエチレングリコール４００）のみを対照として用いた事実からも指摘出来る（即ち、上記溶媒だけを同量投与しても抗痙撃効果は得られなかった）。

抗痙景作用上記化合物（４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド〕の抗痙景作用はマウス及びラットによる試験法から得られた結果に基づくものである。

上記の抗痙豪作用を有するアミド化合物を代表的な従来例である４種の抗痙十薬（フエノパルビタール、フェニトイン、メフエニトイン及びカル・々マシン）と比較した。各薬物の抗痙豪作用の概要を５種類の試験法、即ち、電気的試験法１種類及び化学的試験法４種類により確認した。使用した電気的試験法は最大電気ショッつてんかん発作（ＭＥＳ）・七ターンー試験であった。４種類の化学的試験法には、皮下メトラゾールてんかん発作閾値試験（ｓｃＭｅｔ）、皮下ビククリンてんかん発作閾値試験（ｓｃ　Ｂｉｃ）　、皮下ビクロトキシンてんかん発作閾値試験（ｓｃ　Ｐｉｃ）及び皮下ス）　ＩＪキニーネてんかん発作閾値試験（ｓｃ　５ｔｒｙｃｈ　）が含まれた。抗痙豪作用を有する化合物即ち薬物を動物に投与したのち、電気的エネルギー又は化学的試験法を痙蒙量与え、供試化合物の痙豪発生防止力を調べることにより、これらの試験を実施する。

抗痙豪作用及び毒性を調べるために、少くなくとも８匹のマウスを１群として複数群各薬物に関して、１００チ防護又は有毒と０％防護又は有毒との間で少（なくとも４つのポイントが決定されるまで、投与量を変えて試験した。次いで、５０％の動物に所望の終点（ＥＤ５０）が得られるのに要した薬物の投与量、９５％信頼区間、回帰線傾斜度及び該傾斜度の標準誤差を計算した。

化合物（腐４）及び上記代表的な従来例である４種類の抗痙堂剤の作用に関する比較データを以下の表に示す。

これらのデータは国立神経系異常及び発作研究所、神経異常プログラム、てんかん部、抗痙蒙剤開発プログラム（ｔｈｅ　Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒａｍ　。

Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　Ｂｒａｎｃｈ　、　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　Ｐｒｏｇｒａｍ　。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌ、ｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ　ａｎｄ　５ｔｒｏｋｅ）により実施された試験に於いて得られた。使用した試験法はＪ、Ａ、Ｖｉｄａ　編「抗痙十薬」ＣＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　、＝ニーヨーク市、ニューヨーク州（１９７７年発行）」のＪ、Ｆ、　Ｒｅ１ｎｈａｒｔ及びＪ　、Ｆ、Ｒｅ　１ｎｈａｒｄ　。

Ｊｒ、共著「抗痙十薬の実験的評価法」に記載されている。

次表に用いた用語をより良く理解するための１助として、これらの用語の定義を以下に記載する。

データ中に用いた用語の説明（ａＪ　匹Ｓ−最大電気ショッつてんかん発作試験。この試験は動物に２秒間５０ｍＡの電流を与えることによって起る最大てんかん発作の後肢緊張性屈筋成分（ｈｉｎｄ−１ｉｍｂ　ｔｏｎｉｃ−ｅｘｔｅｎｓｏｒ　ｃｏｍｐｏｍｅｎｔ　）を解消する供試薬物の効力を調べる。

（ｂ）　ｓｕＭｅｔ−皮下メトラゾールてんかん発作閾値試験。

この試験は皮下投与された痙撃量のメトラゾールに対して完全な保護を与える供試薬物の効力を調べる。メトラゾールは、十分な量投与された場合、痙轡をひき起す非常に効果的な中枢興奮薬である。

（ｃ）　５ｃＢｉｃ−皮下ビククリンてんかん発作閾値試験。説明は上記（ｂ）と同じ。

（ｄ）　５ｃＰｉｃ−皮下ピクロトキシンてんかん発作閾値試験。

説明は上記（ｂ）と同じ。

（ｅ）　５ｃＳｔｒｙｃｈ−皮下ストリキニーネてんかん発作ノミターン試験。

この試験に痙千量のストリキニーネを皮下注射することによって惹起されたてんかん発作の全有害成分を除去する供試薬物の効力を調べる。

（ｆ）　ＥＤ　５０一対象の５０％に対して有効である投与量（有効投与量中央値）で、一群の動物の５０チに薬理効果を惹起するのに必要な動物の体重ｋｇ当りの薬物の■で表わした投与量。

（ｇｌ　Ｔ　Ｄ　ｓ　ｏ一対象の５０チに対して有害である投与量で、（Ｒｏｔｏｒｏｄ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ　）　ｊと呼ばれる。この試験は回転棒上で動物が・々ランスを維持する動物の能力喪失を表わす。投写しない、即ち、普通の動物はこの試験で容易にバランスを維持することが出来る。

（ｈ）　ＨＤｓｏ−供試対象の５０％を催眠させる投与量。催眠とは立ち直り反射を失うこと、即ち、動物を仰向けに置いたとき、動物が立ち上がる能力を持たないことを意味する。

（ｉ）　ＬＤｓｏ一対象の５０％を死に至らしめる投与量で、動物の５０％を死に至らしめるのに必要な投与量。

Ｕ）　ＰＩ＝ＴＤ５０のＥＤ５０に対する比（ＴＤ５０　／　ＥＤ５０）として定義される保護指標。ＰＩは薬物の安全性の目安である。高いＰＩ値は薬理作用をもたらすのに有効な投与量と副作用を生む有害量との間の安全域がより大きいことを示す。高いＰＩを有する化合物は使用するのにより安全な薬物となり得る。

（ｋｉｃｋｓ％信頼区間−これは統計学上の用語であって、仮に任意の試験を多数回繰り返した場合、試験回数の９５％に於ける結果が９５％信頼区間として定義した上限と下限との間に入ることを意味する。例：表−１から、ＭＥＳ試験に於ける４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドに対するＥＤ５０は１８ｏ２ｖ／ｋｇとなる。もしこの試験を１００回繰り返したとすると、得られるＥＤ５０は試験の９５％において１３．４１〜２１．４３ダ／ｋｇの間に入ることになる。従って、９５チ信頼区間は投与量の範囲を表わす。

（１）　回帰曲線の傾斜度−これは投与量の変動に対する反応（効果）の変動度を表わす。傾斜度の数値が大きければ大きい程、反応の変動度も大きくなる。

以下に示す表−１はマウスに腹腔内投与した４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドといくつかの代表的従来例である抗てんがん薬の抗痙景作用の概要である。

表−１かられかる通り、４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミＰはマウスへノ腹腔内（ｉｐ）投与後の最大電気ショクつてんかん発作に対して調べた場合１ｇ、　０２　ｍｙｌｋ＆のＥＤ５０と皮下メトラゾールに対して、ｉ　１．７２　ＴＲ９／ｋｇのＥＤ５０を有する。これらの試験をラットを用いて実施しても、上記化合物は同様の効力を示す。マウスに腹腔内投与した後でめた上記化合物の回転棒有害珍与量はＴＤ５０＝１７０．７８ダ／に９である。従ってマウスに腹腔内投与した場合の保護指標（ＰＩ−ＴＩ）５０／ＥＤ　５０　）は９，４８となる。このＰＩ値は抗痙景治療に通常用いられている４種類の標準的薬物に対するＰＩ値より高い（フェノノ々ルビタールＰＩ＝３．１７；フェニトインＰＩ＝６．８９；メフェニトインＰ　Ｉ＝２．５４　；及びカルノ々マジピンＰＩ−８，１２）。

表−１（）９５％信頼区間〔〕回帰線傾斜度傘防護指標（Ｐ、１．）＝ＴＤ５０／ＥＤ５０表−２（以下に示す）は４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬のマウスに於ける急性神経毒性の概要である。

表−３（以下に示す）はマウスに経口投与された４−アミツーＮ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙撃作用の概要を示す。

表−４（以下に示す）はマウスに対して化学的に惹起したてんかん発作を防止する効力によってめた。腹腔内投与した４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンノル） −ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんがん薬の抗痙豪効果を示すものである。

表−５（以下に示す）はマウスに経口投与した４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙撃作用の概要である◇ 表−６（以下に示す）はマウスに腹腔内投与した４−アミツーＮ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミＰ及び幾つかの代表的従来例である抗てんがん薬の抗痙豪作用の概要である。

表−７０以下に示す）はマウス及びラットに経口投与した４−アミノ−Ｎ−（α −メチルベンジル）−ベンズアミｒ及び幾つ′かの代表的従来例である抗てんか、ん薬の抗痙撃作用の概要である。

表−８（以下に示す）はマウスに腹腔内投与した４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬の定量的に示した毒性の概要である・３１４表−３（）９５％信頼区間〔〕回帰線傾斜度傘防護指標（Ｐ、１．）　＝　ＴＤ５０／ＥＤ５０表−５〔〕回帰線傾斜度傘　防護指標（Ｐ、１．）　−ＴＤ５０／ＥＤ５０傘傘１５０ｍ９／ＩＶを腹腔内投与後、８匹中８匹共ｓｃＭｅｔ試験に対して防護され、８匹中６匹がＲｏｔｏｒｏｄ試験に対して防護され；７５ｍ９７に９を腹腔内投与後、８匹中４匹がｓｃＭｅｔ試験に対して防護され、８匹中２匹がＲｏｔｏｒｏｄ試験に対して防護された。

表−８（）９５・チ信頼区間〔ゴ圃帰線傾斜度傘り、］３５０／ＫＩ）５０又はＬＤ　５０／ＴＤ　５０比化合物が人間に有用であるためには、経口投与後適切に吸収されかつ適当な安全域を特になければならない。

経口吸収の程度は任意の薬理作用に対する経口ＥＤ５０／腹腔（ｉ、ｐ、）ＥＤ　５０の比から決定出来、吸収が適当であるためにはこの比が４以下でなければならない。マウスについてのＭＥＳ試験に関して得られたデータによれば、経口Ｅｌ）５０／腹腔Ｅ’Ｄ　５０は２６５である。この事は、上記アミド化合物が経口投与後適当に吸収されることを示している。

サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）指示生物を用いる、一連の、生体外（ｉ、ｖ、　）微生物アッセイ法により上記アミド化合物の突然変異作用を調べた。上記化合物をそのまま、アロクロー＃　（Ａｒｏｃｌｏｒ　）を惹起したラットからの肝細胞　。

ミクロゾーム酸素液の存在下試験した。この評価のために使用した投与量の範囲はプレート１枚当り１０μｇかびラット肝臓活性化システムの存在下上記アミド化合物について実施した試験の結果は陰性であった。上記アミド化合物はこの評価に関して実施したどのアッセイに於いても遺伝的作用を示さなかった。

上記試験かられかる通り、４−アミノ−Ｎ−（α−メチルペン、）ル）−ベンズアミドの毒性と抗痙豪作用の重要な比較研究はマウスとラットを用いた一連の試験により実施した。得られた結果を、代表的従来例である４種の治療上有用な抗てんかん薬、即ち、フェノ・２ルビタール、フェニトイン、メフエニトイン及びカル／ζフジピンに対する同様のデータ比較した。この重要な比較から下記の事柄が結論として得られた。

（１）上記アミド化合物〔４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド〕は、最大、電気ショクつてんかん発作の緊張性屈筋段階を解消し、かつ腹腔内投与後に、最小メトラゾールてんかん発作閾値を上昇させる効力によって調べられる抗痙豐作用をマウスやラットに対して発揮する。

（２）　このアミド化合物はビククリンによって惹起されたてんかん発作に対しても有効であり、有毒量投与されたピクロトキシンによって引き起されたてんかん発作に対しても有効であるが、ストリキニーネによって惹起されたてんかん発作に対しては部分的にしか有効でない（１７０■／に９の最小有毒投与量の場合、最小防護率は３７５％である）。

（３）　このアミド化合物のＩＸＴＤ５０．２ＸＴＤ５０及び４ＸＴＤ５０量の投与によって引き起された有毒症状を観察整理すると次のようになることが示される：運動量の減少、運動失調、回転棒試験で有害な影響を受けていることを示すこと、筋肉弛緩、及び立も直り反射力の喪失。

動物によっては、吸収機能の低下、チアノーゼの発生及び痙彎も見られた。生きていた動物は全部（４ｘＴＤｓ。

を投与された動物−匹が２４時間後に死んだ）薬物投与後２４時間以内に顕著な有毒作用が見られなくなった。

（４）防護指標は上記アミド化合物が適切なＴＤ　５０／ＥＤ５０比を有することを示す。ＭＥＳ試験による上記アミド化合物、フエノパルビタール、フェニトイン、メフエニトイン及びカルパマジビンのマウスに対する腹腔Ｐ、Ｉ（ＴＤ５０／ＥＤ５０）はそれぞれ９．４８　、３．１７　、６．８９　。

２５４及び８１２で、ｓｃＭｅｔ試験によればそれぞれ土。

５、２４　、　＜　０．２２　、５．０及び＜　０．７　’２である。ラットに経口投与後に実施したＭＥＳ試験によるＰ、１．はそれぞれ１０、５　、６．６８　、　＞　１００　、４．７４及び９５．６５である。

ｓ　ｃＭｅ　を試験で十分なＰ、１．値を示す代表的従来例はフエノノ々ルビクールとメフェニルトインだけである（それぞれ５２９及び３９６）。従って、上記アミｈ１１化合物のＭＥＳ試験によるＰ、１．値は匹敵する代表的な従来例である上記化合物のＰ、１．の範囲内にある。

（５１ＭＥＳ、回転棒及び立ち直り反射力試験による上記アミド化合物の回帰線傾斜度は一種又はそれ以上の代表的な従来例である上記化合物のものに類似している。

ＭＥＳ試験によるこのアミド化合物の回帰線は、メフエニトインのＭＥＳ試験による回帰線、回転棒試験によるフェニトインの回帰線、運びに立ち直り反射力試験によるフェニトイン及びメフエニトインの回帰線に類似している。

ｓｃＭｅｔ試験及び２４時間致死試験による回帰線の傾斜度は前記代表的従来例のどの回帰線とも類似していない。

（６）マウスを用いたＭＥＳ試験によりめられた経口ＥＤ５０と腹腔（’ｐ−）　Ｅ　ｏ　５ｏとの間の比は２６５である。

従って、供試化合物はこの種の動物に経口投与した後で適切に吸収されるものと思われる。

（７）得られた結果から、このアミド化合物が十分な抗てんかん作用を有しかつその抗痙撃作用の概要はフェノノ々ルビタールやメフエニトインのそれに似ていることがわかる。

本発明に於いて得られるアミノ−ベンズアミＦ系化合物にはさらに以下のものがある。

１４−アミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミｒ（４−７ミノベンズアニリド）２．４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミＰ３４−アミノ−Ｎ−アミル −ベンズアミＦ（４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−ベンズアミド〕４４−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド５４、アミノ−Ｎ、Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル）−ベンズアミＰ６４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズアミ１７．４−アミノ−Ｎ−（ｎ −ブチル）−ベンズアミド８４−アミノ−Ｎ−（Ｎ−メチルベンジル）−ベンズ化合物名＝３−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）ベンズアミド〔ｍ−アミノ −Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド〕化合物名＝２−アミノ−Ｎ−（α〜メチルベンジル）−ベンズアミド〔０−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル〕−ベンズアミド〕合成これらの化合物は４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドに関して記載した２段階反応により得られる。各化合物に対応する適切な酸塩化物及びアミンを下記に列挙する。

化合物番号　酸塩化物　アミン１　塩化−４−二トロベンゾイル　アニリン２　〃　シクロヘキシルアミン５　〃　ジーｎ−プロピルアミン８　ｔｔ　Ｎ−メチルベンジルアミン９　塩化ａ−ニトロベンゾイル　α−メチルベンジルアミン１０　ｊｌＡ化２− ニトロベンゾイル　α−メチルベンジルアミン類似化合物に関する生物学的データこれらの類似アミノ−ベンズアミＰ類の作用に関して得られたデータを以下に示す。

特表昭５８−５００８１１（８）表−９抗痙景作用データ（〜／に！９）”、４６　Ｒ’　Ｒ２ＴＤ５０　ＥＤ５０ＭＥＳ　ＥＤ５０ｓｃＭｅｔ−ｔべてのデータはマウスに腹腔内投与するこ、とにより得られたものである。

表−９かられかる通り、これらの他のアミノ−ベンズアミド系化合物は４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドの作用に類似した作用を有する。従って、先に示した通り、これら他のアミノ−ベンズアミド系化合物を４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドに代えて用いる二とが可能で、同様の毒性及び吸収水準を有しているちがいないものと思われるよって、これらの化合物をそれぞれ代えて用いることが可能で、同様の方法で用いることが出来るのが上記の芥及び実施例から明らかである。

人間に対する投与量レベルに関して、マウスに対して用いた体重１キログラム当りの投与量レベルとラツ）　Ｖ（対して用いた体重１キログラム当りの投与量レベルとの間の違いから、人間に対して使用するに際しては、極く少量から始めて多量に至る広範囲の投与量に亘って試駈して投与レベルを決定する必要があることがわかり、しかる後にかかる投与量レベルについて副作用及び効果填調べる。

本発明はその精神又は必須の特徴から逸脱することなく幾多の態様で実施可能であるから、上記実施例は従１て説明のためであって限定のためではなく、本発明の崩囲は上記の記載によってではなくむしろ添付の請求の重囲によって定められるのであるから、特許請求の範囲い入ったり或いは機能上及び共働する均等物を形成するｑ更は特許請求の範囲に入るものとする。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．４−アミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−アミル−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミＰ、４−アミノ−Ｎ、Ｎ−（、）−ｎ−プロピル）−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ− （ｎ−ブチル）−ベンズアミＰ、４−アミノ−Ｎ−（Ｎ−メチルベンジル）−ベンズアミド、３−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド、２−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドまたは４−アミノ−Ｎ−（α −メチルベンジル）−ベンズアミドから選択された抗痙撃性ベンズアミド類。２　ベンズアミド系化合物を投与することを特徴とする動物のてんかんを治療する方法。３、ベンズアミド系化合物がアミノ−ベンズアミドである特許請求の範囲第２項記載の方法。４、　アミノ−ベンズアミドが４−アミノ−Ｎ−フェニルーヘンズアミＰ、４− アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−アミル−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ、Ｎ−（ジ −ｎ−プロピル）゛−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ− （Ｎ−メチルベンジル）−ベンズアミド、３−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド、２−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドまたは４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドからＸ択される特許請求の範囲第３項記載の方法。５　ベンズアミＰを有効量皮下投与する特許請求の範囲第２項記載の方法。６　ベンズアミドを有効量腹腔内設・与する特許請求の範囲第２項記載の方法。７　ベンズアミドを有効量経口投与する特許請求の範囲第２項記載の方法。８４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミド。