JPS58500811A - 抗痙攣薬 - Google Patents
抗痙攣薬Info
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- JPS58500811A JPS58500811A JP57501983A JP50198382A JPS58500811A JP S58500811 A JPS58500811 A JP S58500811A JP 57501983 A JP57501983 A JP 57501983A JP 50198382 A JP50198382 A JP 50198382A JP S58500811 A JPS58500811 A JP S58500811A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗痙豪薬
発 明 の 背 景
1、発明の分野
本発明は新しいタイツの抗痙堂薬に関する。特に、本発明は新規なベンズアミド
系化合物及びそれらをてんかんの治療のために用いることに関する。
2従来技術の説明
てんかん又はその他の痙豪をひき起す病気の治療に、フエノノ々ルビタール、フ
ェニトイン、メフエニトイン及びカルノ々マヴピン等の種々の薬物がてんかんや
それをひき起す病気の発作を防止するために用いられて来た。しかしながら、こ
れらの薬物は殆んどの場合望ましくない副作用を伴うものである。
従って、現在使用されているものより副作用の少い新しいタイプの抗痙豪薬が必
要とされている。
発 明 の 概 要
従って、新規な抗痙十薬を提供することが本発明の1つの目的である。
副作用の少い、てんかん治療用の新規なアミノ−ベンズアミド系薬物を提供する
ことが本発明の他の目的である。
本発明のさらに他の目的は、新規なアミノ−ベンズアミド系抗痙景薬及び該抗痙
十薬をてんかんの治療のために用いる方法を提供することである。
本発明の上記及びその他の利点は以下に記載する詳細な説明及び試験データから
明らかになる。
上記目的に沿い、アミノ−ベンズアミド系化合物がてんかんによってひき起され
る痙彎の発作を防止することが出来ることが判明した。これらの化合物として種
々のオルソ、メタ及びノξラーアミノーベンズアミド類がある。
うわ、。イ、81よヶ。。工あお。 )14−アミノ−N−フェニル−ベンズア
ミド(4−ベンズアニリド)
24−アミノ−N−シクロヘキシル−ベンズアミド3.4−アミノ−N−アミル
−ベンズアミP〔4−アミノ−N−(n−ペンチル)−ベンズアミド〕44−ア
ミノ−N−ベンジル−ベンズアミド54−アミノ−N、N−(ジ−n−プロピル
)−ベンズアミP
6.4−アミノ−N−(n−ヘキシル)−ベンズアミド
7.4−アミノ−N−(n−ブチル)−ベンズアミド8.4−アミノ−N−(N
−メチルベンジル)−ベン化合物名;3−アミノ−N−(α−メチルはンジル)
−ベンズアミド〔m−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ヘンズアミト〕
化合物名;2−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド〔0−アミ
ノ−N(α−メチルベンジル)−ベンズアミド
11.4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド
今日市販されている薬物を使用した場合、てんかん症のうち約60チを完全に治
療することが可能である。上記アミノ−ベンズアミド類はてんかん治療のための
新しいタイプの化合物類の代表的なものである。4−アミノ−N−(α−メチル
ベンジル)−ベンズアミドの非常に有効な抗痙撃作用は現在市販されている薬物
に比べて幾つかの新しい利点をもたらす。動物を用いた研究によれば、このアミ
ノ−ベンズアミドは広範囲のタイプの痙豪に対して効果的である。この作用範囲
は現在市販されている薬物の殆んどの物より広い。さらに、上記アミドは抗痙景
作用をもたらすのに必要な投与量と中枢神経系に何らかの副作用が出る投与量と
の間の安全域が広い。これらの事実は、すべて、上記アミノ−ベンズアミド類が
現在実施されているてんかんの薬物療法を改善する可能性を秘めていることを示
している。
好ましい態様の詳細な説明
下記反応式は、−例として4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズア
ミドを用い、本発明のベンズアミド系化合物の合成方法とそれらの利用方法を示
すものである。
合成方法
第一段階(反応A)はアミ1結合の形成を行い、最終反応(B)は芳香族性ニト
ロ基を所望のアミン基に変える反1103ツロフラスコに磁気撹拌棒、乾燥用ト
ラップ管付還流冷却器、等圧作用を有する滴下ロート及び加熱用マントルをセッ
トした。フラスコに炭酸カリウムの20チ水溶液を200厩入れ、次いで、(L
、7.α−メチルベンジルアミン1’og(o、cis3モル)を含むテトラヒ
Pロフラン200 m/3を加えた。得られた混合物を攪拌したのち、テトラヒ
Pロフラン100罰中に塩化4−ニトロベンゾイル(/161)23.3g(0
,125モル)を含む溶液を滴下ロートから滴下した。添加を完了してから、反
応混合物を12時間加熱還流し、冷却したのち、クロロホルムをそれぞれ1−1
−0Oずつ用いて3回抽出した。
クロロホルムの抽出液を一緒にしてから硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を留去して、目的化合物、4−ニトロ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズア
ミド(/163)を得た。ベンゼンで再結晶して、精製した目的化合物を得た。
反応B:
無水エタノール200d中に4−二トローN−(α−メチルベンジル)−ベンズ
アミド(/%3 ) 5 g(0,018モル)を含む溶液をパール(Paar
)の水素化ビン中に加えた。該溶液に活性炭担持パラジウム(5%)04gを
添加したのち、ビンを・ξ−ル(Paar )の低圧°水素化装置に取り付けた
。45 psiの水素の存在下、上記混合物を室温で2.5時間振とうした。次
いで、セライトを通して口過して触媒を除去し、エタノールを留去すると、目的
化合物、4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミr(/l64)
が得られた。ベンゼンで再結晶することにより、上記化合物を精製された形で得
た。
投与方法
上記抗痙豪作用を有するアミド化合物(44)を溶液としてマウス及びラットに
投与した。この溶液は、上記化合物を30%ポリエチレングリコール400に溶
解して作成した。上記化合物を、マウスの場合o、o1ml/11、体重及びラ
ットの場合o、 04 rul/ g・体重、口部または腹腔内のいずれかに注
入した。
上記アミド化合物はポリエチレングリコール400の溶媒に溶解された唯一の化
合物なので、観察した抗痙景作用は特定の成分割合に依存するものではない。な
お、このことは本研究に於いて上記溶媒(30%ポリエチレングリコール400
)のみを対照として用いた事実からも指摘出来る(即ち、上記溶媒だけを同量投
与しても抗痙撃効果は得られなかった)。
抗痙景作用
上記化合物(4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド〕の抗痙
景作用はマウス及びラットによる試験法から得られた結果に基づくものである。
上記の抗痙豪作用を有するアミド化合物を代表的な従来例である4種の抗痙十薬
(フエノパルビタール、フェニトイン、メフエニトイン及びカル・々マシン)と
比較した。各薬物の抗痙豪作用の概要を5種類の試験法、即ち、電気的試験法1
種類及び化学的試験法4種類により確認した。使用した電気的試験法は最大電気
ショッつてんかん発作(MES)・七ターンー試験であった。4種類の化学的試
験法には、皮下メトラゾールてんかん発作閾値試験(scMet)、皮下ビクク
リンてんかん発作閾値試験(sc Bic) 、皮下ビクロトキシンてんかん発
作閾値試験(sc Pic)及び皮下ス) IJキニーネてんかん発作閾値試験
(sc 5trych )が含まれた。抗痙豪作用を有する化合物即ち薬物を動
物に投与したのち、電気的エネルギー又は化学的試験法を痙蒙量与え、供試化合
物の痙豪発生防止力を調べることにより、これらの試験を実施する。
抗痙豪作用及び毒性を調べるために、少くなくとも8匹のマウスを1群として複
数群各薬物に関して、100チ防護又は有毒と0%防護又は有毒との間で少(な
くとも4つのポイントが決定されるまで、投与量を変えて試験した。次いで、5
0%の動物に所望の終点(ED50)が得られるのに要した薬物の投与量、95
%信頼区間、回帰線傾斜度及び該傾斜度の標準誤差を計算した。
化合物(腐4)及び上記代表的な従来例である4種類の抗痙堂剤の作用に関する
比較データを以下の表に示す。
これらのデータは国立神経系異常及び発作研究所、神経異常プログラム、てんか
ん部、抗痙蒙剤開発プログラム(the Anticonvulsant Dr
ug Development Program 。
Epilepsy Branch 、 Neurological Disor
ders Program 。
National In5titute of Neurol、ogical
and CommunicativeDisorders and 5trok
e)により実施された試験に於いて得られた。使用した試験法はJ、A、Vid
a 編「抗痙十薬」CAcademic Press 、=ニーヨーク市、ニュ
ーヨーク州(1977年発行)」のJ、F、 Re1nhart及びJ 、F、
Re 1nhard 。
Jr、共著「抗痙十薬の実験的評価法」に記載されている。
次表に用いた用語をより良く理解するための1助として、これらの用語の定義を
以下に記載する。
データ中に用いた用語の説明
(aJ 匹S−最大電気ショッつてんかん発作試験。この試験は動物に2秒間5
0mAの電流を与えることによって起る最大てんかん発作の後肢緊張性屈筋成分
(hind−1imb tonic−extensor compoment
)を解消する供試薬物の効力を調べる。
(b) suMet−皮下メトラゾールてんかん発作閾値試験。
この試験は皮下投与された痙撃量のメトラゾールに対して完全な保護を与える供
試薬物の効力を調べる。メトラゾールは、十分な量投与された場合、痙轡をひき
起す非常に効果的な中枢興奮薬である。
(c) 5cBic−皮下ビククリンてんかん発作閾値試験。説明は上記(b)
と同じ。
(d) 5cPic−皮下ピクロトキシンてんかん発作閾値試験。
説明は上記(b)と同じ。
(e) 5cStrych−皮下ストリキニーネてんかん発作ノミターン試験。
この試験に痙千量のストリキニーネを皮下注射することによって惹起されたてん
かん発作の全有害成分を除去する供試薬物の効力を調べる。
(f) ED 50一対象の50%に対して有効である投与量(有効投与量中央
値)で、一群の動物の50チに薬理効果を惹起するのに必要な動物の体重kg当
りの薬物の■で表わした投与量。
(gl T D s o一対象の50チに対して有害である投与量で、(Rot
orod Toxicity Te5t ) jと呼ばれる。この試験は回転棒
上で動物が・々ランスを維持する動物の能力喪失を表わす。投写しない、即ち、
普通の動物はこの試験で容易にバランスを維持することが出来る。
(h) HDso−供試対象の50%を催眠させる投与量。催眠とは立ち直り反
射を失うこと、即ち、動物を仰向けに置いたとき、動物が立ち上がる能力を持た
ないことを意味する。
(i) LDso一対象の50%を死に至らしめる投与量で、動物の50%を死
に至らしめるのに必要な投与量。
U) PI=TD50のED50に対する比(TD50 / ED50)として
定義される保護指標。PIは薬物の安全性の目安である。高いPI値は薬理作用
をもたらすのに有効な投与量と副作用を生む有害量との間の安全域がより大きい
ことを示す。高いPIを有する化合物は使用するのにより安全な薬物となり得る
。
(kicks%信頼区間−これは統計学上の用語であって、仮に任意の試験を多
数回繰り返した場合、試験回数の95%に於ける結果が95%信頼区間として定
義した上限と下限との間に入ることを意味する。例:表−1から、MES試験に
於ける4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミドに対するED5
0は18o2v/kgとなる。もしこの試験を100回繰り返したとすると、得
られるED50は試験の95%において13.41〜21.43ダ/kgの間に
入ることになる。従って、95チ信頼区間は投与量の範囲を表わす。
(1) 回帰曲線の傾斜度−これは投与量の変動に対する反応(効果)の変動度
を表わす。傾斜度の数値が大きければ大きい程、反応の変動度も大きくなる。
以下に示す表−1はマウスに腹腔内投与した4−アミノ−N−(α−メチルベン
ジル)−ベンズアミドといくつかの代表的従来例である抗てんがん薬の抗痙景作
用の概要である。
表−1かられかる通り、4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミ
Pはマウスへノ腹腔内(ip)投与後の最大電気ショクつてんかん発作に対して
調べた場合1g、 02 mylk&のED50と皮下メトラゾールに対して、
i 1.72 TR9/kgのED50を有する。これらの試験をラットを用い
て実施しても、上記化合物は同様の効力を示す。マウスに腹腔内投与した後でめ
た上記化合物の回転棒有害珍与量はTD50=170.78ダ/に9である。従
ってマウスに腹腔内投与した場合の保護指標(PI−TI)50/ED 50
)は9,48となる。このPI値は抗痙景治療に通常用いられている4種類の標
準的薬物に対するPI値より高い(フェノノ々ルビタールPI=3.17;フェ
ニトインPI=6.89;メフェニトインP I=2.54 ;及びカルノ々マ
ジピンPI−8,12)。
表−1
()95%信頼区間
〔〕回帰線傾斜度
傘防護指標(P、1.)=TD50/ED50表−2(以下に示す)は4−アミ
ノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例であ
る抗てんかん薬のマウスに於ける急性神経毒性の概要である。
表−3(以下に示す)はマウスに経口投与された4−アミツーN−(α−メチル
ベンジル)−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙
撃作用の概要を示す。
表−4(以下に示す)はマウスに対して化学的に惹起したてんかん発作を防止す
る効力によってめた。腹腔内投与した4−アミノ−N−(α−メチルベンノル)
−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんがん薬の抗痙豪効果を示
すものである。
表−5(以下に示す)はマウスに経口投与した4−アミノ−N−(α−メチルベ
ンジル)−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬の抗痙撃
作用の概要である◇
表−6(以下に示す)はマウスに腹腔内投与した4−アミツーN−(α−メチル
ベンジル)−ベンズアミP及び幾つかの代表的従来例である抗てんがん薬の抗痙
豪作用の概要である。
表−70以下に示す)はマウス及びラットに経口投与した4−アミノ−N−(α
−メチルベンジル)−ベンズアミr及び幾つ′かの代表的従来例である抗てんか
、ん薬の抗痙撃作用の概要である。
表−8(以下に示す)はマウスに腹腔内投与した4−アミノ−N−(α−メチル
ベンジル)−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんかん薬の定量
的に示した毒性の概要である・3
14
表−3
()95%信頼区間
〔〕回帰線傾斜度
傘防護指標(P、1.) = TD50/ED50表−5
〔〕回帰線傾斜度
傘 防護指標(P、1.) −TD50/ED50傘傘150m9/IVを腹腔
内投与後、8匹中8匹共scMet試験に対して防護され、8匹中6匹がRot
orod試験に対して防護され;75m97に9を腹腔内投与後、8匹中4匹が
scMet試験に対して防護され、8匹中2匹がRotorod試験に対して防
護された。
表−8
()95・チ信頼区間
〔ゴ圃帰線傾斜度
傘り、]350/KI)50又はLD 50/TD 50比化合物が人間に有用
であるためには、経口投与後適切に吸収されかつ適当な安全域を特になければな
らない。
経口吸収の程度は任意の薬理作用に対する経口ED50/腹腔(i、p、)ED
50の比から決定出来、吸収が適当であるためにはこの比が4以下でなければ
ならない。マウスについてのMES試験に関して得られたデータによれば、経口
El)50/腹腔E’D 50は265である。この事は、上記アミド化合物が
経口投与後適当に吸収されることを示している。
サルモネラ(Salmonella)指示生物を用いる、一連の、生体外(i、
v、 )微生物アッセイ法により上記アミド化合物の突然変異作用を調べた。上
記化合物をそのまま、アロクロー# (Aroclor )を惹起したラットか
らの肝細胞 。
ミクロゾーム酸素液の存在下試験した。この評価のために使用した投与量の範囲
はプレート1枚当り10μgかびラット肝臓活性化システムの存在下上記アミド
化合物について実施した試験の結果は陰性であった。上記アミド化合物はこの評
価に関して実施したどのアッセイに於いても遺伝的作用を示さなかった。
上記試験かられかる通り、4−アミノ−N−(α−メチルペン、)ル)−ベンズ
アミドの毒性と抗痙豪作用の重要な比較研究はマウスとラットを用いた一連の試
験により実施した。得られた結果を、代表的従来例である4種の治療上有用な抗
てんかん薬、即ち、フェノ・2ルビタール、フェニトイン、メフエニトイン及び
カル/ζフジピンに対する同様のデータ比較した。この重要な比較から下記の事
柄が結論として得られた。
(1)上記アミド化合物〔4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズア
ミド〕は、最大、電気ショクつてんかん発作の緊張性屈筋段階を解消し、かつ腹
腔内投与後に、最小メトラゾールてんかん発作閾値を上昇させる効力によって調
べられる抗痙豐作用をマウスやラットに対して発揮する。
(2) このアミド化合物はビククリンによって惹起されたてんかん発作に対し
ても有効であり、有毒量投与されたピクロトキシンによって引き起されたてんか
ん発作に対しても有効であるが、ストリキニーネによって惹起されたてんかん発
作に対しては部分的にしか有効でない(170■/に9の最小有毒投与量の場合
、最小防護率は375%である)。
(3) このアミド化合物のIXTD50.2XTD50及び4XTD50量の
投与によって引き起された有毒症状を観察整理すると次のようになることが示さ
れる:運動量の減少、運動失調、回転棒試験で有害な影響を受けていることを示
すこと、筋肉弛緩、及び立も直り反射力の喪失。
動物によっては、吸収機能の低下、チアノーゼの発生及び痙彎も見られた。生き
ていた動物は全部(4xTDs。
を投与された動物−匹が24時間後に死んだ)薬物投与後24時間以内に顕著な
有毒作用が見られなくなった。
(4)防護指標は上記アミド化合物が適切なTD 50/ED50比を有するこ
とを示す。MES試験による上記アミド化合物、フエノパルビタール、フェニト
イン、メフエニトイン及びカルパマジビンのマウスに対する腹腔P、I(TD5
0/ED50)はそれぞれ9.48 、3.17 、6.89 。
254及び812で、scMet試験によればそれぞれ土。
5、24 、 < 0.22 、5.0及び< 0.7 ’2である。ラットに
経口投与後に実施したMES試験によるP、1.はそれぞれ10、5 、6.6
8 、 > 100 、4.74及び95.65である。
s cMe を試験で十分なP、1.値を示す代表的従来例はフエノノ々ルビク
ールとメフェニルトインだけである(それぞれ529及び396)。従って、上
記アミh11化合物のMES試験によるP、1.値は匹敵する代表的な従来例で
ある上記化合物のP、1.の範囲内にある。
(51MES、回転棒及び立ち直り反射力試験による上記アミド化合物の回帰線
傾斜度は一種又はそれ以上の代表的な従来例である上記化合物のものに類似して
いる。
MES試験によるこのアミド化合物の回帰線は、メフエニトインのMES試験に
よる回帰線、回転棒試験によるフェニトインの回帰線、運びに立ち直り反射力試
験によるフェニトイン及びメフエニトインの回帰線に類似している。
scMet試験及び24時間致死試験による回帰線の傾斜度は前記代表的従来例
のどの回帰線とも類似していない。
(6)マウスを用いたMES試験によりめられた経口ED50と腹腔(’p−)
E o 5oとの間の比は265である。
従って、供試化合物はこの種の動物に経口投与した後で適切に吸収されるものと
思われる。
(7)得られた結果から、このアミド化合物が十分な抗てんかん作用を有しかつ
その抗痙撃作用の概要はフェノノ々ルビタールやメフエニトインのそれに似てい
ることがわかる。
本発明に於いて得られるアミノ−ベンズアミF系化合物にはさらに以下のものが
ある。
14−アミノ−N−フェニル−ベンズアミr(4−7ミノベンズアニリド)
2.4−アミノ−N−シクロヘキシル−ベンズアミP34−アミノ−N−アミル
−ベンズアミF(4−アミノ−N−(n−ペンチル)−ベンズアミド〕44−ア
ミノ−N−ベンジル−ベンズアミド54、アミノ−N、N−(ジ−n−プロピル
)−ベンズアミP
64−アミノ−N−(n−ヘキシル)−ベンズアミ17.4−アミノ−N−(n
−ブチル)−ベンズアミド84−アミノ−N−(N−メチルベンジル)−ベンズ
化合物名=3−アミノ−N−(α−メチルベンジル)ベンズアミド〔m−アミノ
−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド〕
化合物名=2−アミノ−N−(α〜メチルベンジル)−ベンズアミド〔0−アミ
ノ−N−(α−メチルベンジル〕−ベンズアミド〕
合成
これらの化合物は4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミドに関
して記載した2段階反応により得られる。各化合物に対応する適切な酸塩化物及
びアミンを下記に列挙する。
化合物番号 酸塩化物 アミン
1 塩化−4−二トロベンゾイル アニリン2 〃 シクロヘキシルアミン
5 〃 ジーn−プロピルアミン
8 tt N−メチルベンジルアミン
9 塩化a−ニトロベンゾイル α−メチルベンジルアミン10 jlA化2−
ニトロベンゾイル α−メチルベンジルアミン類似化合物に関する生物学的デー
タ
これらの類似アミノ−ベンズアミP類の作用に関して得られたデータを以下に示
す。
特表昭58−500811(8)
表−9抗痙景作用データ(〜/に!9)”、46 R’ R2TD50 ED5
0MES ED50scMet−tべてのデータはマウスに腹腔内投与するこ、
とにより得られたものである。
表−9かられかる通り、これらの他のアミノ−ベンズアミド系化合物は4−アミ
ノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミドの作用に類似した作用を有する
。従って、先に示した通り、これら他のアミノ−ベンズアミド系化合物を4−ア
ミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミドに代えて用いる二とが可能で
、同様の毒性及び吸収水準を有しているちがいないものと思われるよって、これ
らの化合物をそれぞれ代えて用いることが可能で、同様の方法で用いることが出
来るのが上記の芥及び実施例から明らかである。
人間に対する投与量レベルに関して、マウスに対して用いた体重1キログラム当
りの投与量レベルとラツ) V(対して用いた体重1キログラム当りの投与量レ
ベルとの間の違いから、人間に対して使用するに際しては、極く少量から始めて
多量に至る広範囲の投与量に亘って試駈して投与レベルを決定する必要があるこ
とがわかり、しかる後にかかる投与量レベルについて副作用及び効果填調べる。
本発明はその精神又は必須の特徴から逸脱することなく幾多の態様で実施可能で
あるから、上記実施例は従1て説明のためであって限定のためではなく、本発明
の崩囲は上記の記載によってではなくむしろ添付の請求の重囲によって定められ
るのであるから、特許請求の範囲い入ったり或いは機能上及び共働する均等物を
形成するq更は特許請求の範囲に入るものとする。
国際調査報告
Claims (1)
- 1.4−アミノ−N−フェニル−ベンズアミド、4−アミノ−N−シクロヘキシ ルベンズアミド、4−アミノ−N−アミル−ベンズアミド、4−アミノ−N−ベ ンジル−ベンズアミP、4−アミノ−N、N−(、)−n−プロピル)−ベンズ アミド、4−アミノ−N−(n−ヘキシル)−ベンズアミド、4−アミノ−N− (n−ブチル)−ベンズアミP、4−アミノ−N−(N−メチルベンジル)−ベ ンズアミド、3−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド、2−ア ミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミドまたは4−アミノ−N−(α −メチルベンジル)−ベンズアミドから選択された抗痙撃性ベンズアミド類。 2 ベンズアミド系化合物を投与することを特徴とする動物のてんかんを治療す る方法。 3、ベンズアミド系化合物がアミノ−ベンズアミドである特許請求の範囲第2項 記載の方法。 4、 アミノ−ベンズアミドが4−アミノ−N−フェニルーヘンズアミP、4− アミノ−N−シクロヘキシル−ベンズアミド、4−アミノ−N−アミル−ベンズ アミド、4−アミノ−N−ベンジル−ベンズアミド、4−アミノ−N、N−(ジ −n−プロピル)゛−ベンズアミド、4−アミノ−N−(n−ヘキシル)−ベン ズアミド、4−アミノ−N−(n−ブチル)−ベンズアミド、4−アミノ−N− (N−メチルベンジル)−ベンズアミド、3−アミノ−N−(α−メチルベンジ ル)−ベンズアミド、2−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド または4−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミドからX択される 特許請求の範囲第3項記載の方法。 5 ベンズアミPを有効量皮下投与する特許請求の範囲第2項記載の方法。 6 ベンズアミドを有効量腹腔内設・与する特許請求の範囲第2項記載の方法。 7 ベンズアミドを有効量経口投与する特許請求の範囲第2項記載の方法。 84−アミノ−N−(α−メチルベンジル)−ベンズアミド。
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