JPS6289649A - 抗痙れん薬およびその製剤 - Google Patents

抗痙れん薬およびその製剤

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JPS6289649A
JPS6289649A JP61201183A JP20118386A JPS6289649A JP S6289649 A JPS6289649 A JP S6289649A JP 61201183 A JP61201183 A JP 61201183A JP 20118386 A JP20118386 A JP 20118386A JP S6289649 A JPS6289649 A JP S6289649A
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amino
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dimethylphenyl
methylphenyl
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JP61201183A
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シー・ランドール・クラーク
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] この発明は、抗痙れん薬およびそれらの薬物の使用方法
に関するものであって、ここでそれらの薬物とは、3−
および4−アミノ−N−(アルキルフェニル)ベンズア
ミド化合物を基本とするものである。それらのベンズア
ミド化合物類のうちで最もこの用途に好ましいものは、
4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズ
アミドである。
[背景技術] 今日、米国において市場化されている幾つかの抗痙れん
薬によって、痙れんの著しい緩解を得ることができるて
んかん患者は、僅かにその50〜75%に過ぎない。ま
た、それらの治療効果にともない、時として鎮静、運動
失調、精神症状、自殺のおそれのある抑うつ、胃腸障害
、歯肉増殖、リンパ節腫、上界芽球貧血、肝障害、腎障
害、多毛症、および胎児奇形のような重篤な副作用を生
じることがある。それらの副作用は、軽度の鎮静作用か
ら再生不良性貧血による死に至るまでその重篤度はさま
ざまであるが、とくに問題なのは、市場化されているほ
とんどの抗痙れん薬は治療係数が非常に低いということ
である。例えば、最も広範囲に使用されている抗痙れん
薬の一つであるフェニトインはヒトにおいて、血漿白濃
度が10μgに達した時にのみ痙れんを抑制することが
可能である。眼振のような副作用は約20μ9で現れ、
失調は30μ9で現れる。また、嗜眠は約40μ9で明
瞭に生じる。これらの問題に関しては、[ザ・ファルマ
コロジカル・ベーシス・オブ・テラピラティックスJ[
T he  P harmacoIogical  B
a5is  of  Therapeutics)、(
ギルマン、グツドマン、およびグツドマン編、第6版、
マツクミラン・パブリッシング社、ニューヨーク(19
80年)、455頁]を参照。これらの事実から、多く
のてんかん精神科医たちが一層選択的でしかも毒性の少
ない抗痙れん薬の明らかな必要性を表明している。
ある種のアミノベンズアミド化合物を抗痙れん薬として
使用することが米国特許第4379165号(1983
年、4月5日付発行)、およびジャーナル・オブ・メジ
シナル・ケミストリー(J、Medicinal  C
hemistry)27巻、779〜782頁(198
4年)に開示されている。それらの化合物は、以前から
使用されているフエノバルビタ、−ル、フェニトイン、
メフエニトインおよびカルバマゼピンのような基本型抗
痙れん薬と比較して有用な抗痙れん活性水準を示してい
るが、そのような抗痙れん活性水準を得るには、それら
の物質を、所望の活性水準の得られる比較的大量に使用
する必要があり、したがって、好ましくない副作用が発
生する危険もまた増大する。また、これらの2つの刊行
物に記載されたアミノベンズアミド化合物は、溝造的に
範囲が限られている。例えば、それらの化合物のベンズ
アミド部分において、そのフェニル基またはベンジル基
にはアミノ基以外に何らの核置換基をも含んでいない。
グランマチイカキスは、他の化合物とともに4−アミノ
−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミド、4−アミ
ノ−N−(4−メチルフェニル)ベンズアミドおよび4
−アミノ−!1−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズ
アミドを、その製造方法とともに開示した[コント・ラ
ンデュ・デ・セアンス・ド・ラカデミ・デ・シアンス(
Compt、 Rend、 )259巻(23)、42
95頁(1965年)、およびケミカル・アブストラク
ツ(Chemical  Abstracts)62巻
、11732b(1965年)]。これらの刊行物には
、それらの化合物の有用性に関して何ら記載がない。
ある種の選ばれた4−アミノ安息香酸アニリドについて
、その製造方法、および鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬また
は消炎薬としての利用が開示されている[ケミカル・ア
ブストラクツ(Chem、 Abs。
)75巻、35466g(1971年)、およびケミカ
ル・アブストラクツ(Chem、 Abs、 )76巻
、140260d(1972年)コ。
フェニトインおよびカルマゼピンは、腹腔的投与(マウ
ス)により、約8.81〜9.501/kg(MES 
 ED5゜)の抗最大電撃刺激作用(MES)活性を示
す(後記、および参考文献)が、この発明より以前にこ
れらの薬剤か提供する活性水準よりa色に高い抗痙れん
活性水準を示す抗痙れん薬が提供されたことはなかった
米国特許第4379165号およびジャーナル・オブ・
メジシナル・ケミストリー(J、Med。
Chem、前記)に記載されたアミノベンズアミド化合
物は、同じ試験条件下において、約18〜67uy#c
g(マウス)のM E S  E D 5o活性水準を
示す。
[発明の開示コ この発明の目的は、新規な一群の抗痙れん薬としである
種の3−および4−アミノ(アルキルフェニル)ベンズ
アミド類を提供することにあり、それらのうちのあるも
のは、従来入手可能な抗痙れん薬と比較して有意に改善
された抗痙れん活性水準を示す。
またこの発明は、比較的安全に、有用な抗痙れん活性水
準を示す投与量で使用し得る抗痙れん薬を提供すること
を目的とする。
この発明のもう一つの目的は、効果的に経口投与可能な
抗痙れん薬を提供することにある。
また、この発明のもう一つの目的は、抗痙れん薬として
使用し得ろ、新規性をもっ1こある種の3−および4−
アミノ(アルキルフェニル)ベンズアミド類を提供する
ことにある。
この発明は、哺乳類において、以下詳細に記載するある
種の3−または4−アミノ−N−(アルキルフェニル)
ベンズアミド類、とくに4−アミノ−N−(2,6−ジ
メチルフェニル)ベンズアミド、またはその製薬上許容
し得る酸付加塩の効果量を投与することによって、その
ような処置が必要な哺乳類の痙れんを処置および予防す
る方法を提供する。
この発明は、また該ベンズアミド類、とくに4−アミノ
−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド、ま
たは製薬上許容し得るその酸付加塩を活性成分とし、製
薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とともにこれ
を含有する医薬製剤を提供する。
したがってこの発明は、化合物(1) 3−または4−アミノ−N−[(アルキル)nフェニル
]ヘンズアミ ド (]) (ここで、これらの化合物のアルキル基は1〜約4個の
炭素原子から成り、nは1〜2である)を、哺乳類にお
ける痙れんの処置または予防薬としてその効果量を使用
することに係る。これらの化合物に含まれるアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピロル
およびブチル等か挙げられる。また、これらの化合物は
、下式(II) (式中、RはC,−C4アルギル基であって、1〜2 
(1!’;Iが含まれている) の構造をイ)°−4”る3−まノニ:J・1−アミノベ
ンズアミド化合物として示すことかできろ。
下記の第1表に挙げた(II)の構造を有する化合物は
、この発明によって作成され、浸れた抗痙tん薬として
評価されたものである。これらの化4物は、先行技術に
おいて未だかって提供されたことかない化合物であると
確信する。
、  第1表 ゛  構造式(Ilを有する新規化合物原子はあらため
て示さない) 一−構a式(II)の右側のフェニル理抗痙れん薬とし
て使用し得る最も好ましい構造(Dの化合物は、4−ア
ミノ−N−(2,6−ジメヂルフエニル)ベンズアミド
である。
この発明の3−および4−アミノベンズアニリド化合物
は、当業界で既知の方法で製造することができる。この
ような方法は、前記先行技術、すなわちゲラマチイカキ
ス、コント・ランデュ・i・セアーンス・ド・ラカデミ
・デ・シアンス(C。
mpt、 Rend、 )259巻(23)4295頁
(1965年)およびケミカル・アブストラクツ(Ch
em。
Abst、 )62巻11732b(1965年)並び
に同誌75巻35466g(1971年)および76巻
140260d(1972年)に記載されているこれら
の文献は、4−アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベ
ンズアミド、4−アミノ−N−(4−メチルフェニル)
ベンズアミドおよび4−アミノ−N−(2,6−ジメヂ
ルフエニル)ベンズアミドを含めて、一般的に上記した
構造(1)の化合物のうちいくつかの製造法を記載して
いる。記載されていない構造(1)、(Il)類似体は
、下記反応式I(R,1は面記の通り)のような同様の
方法でl12造できろ。
反応式■ この発明のベンズアミド化合物類は、化合物そのもの、
または製薬上効果的なその酸付加塩の形で医薬品として
使用することができる。
この発明の製薬上許容し得る酸付加塩は、それらの酸を
使用して、この発明のベンズアミド化合物の塩基性アニ
リン基を充分に酸性とする標準的な公知方法によって調
製することができる。そのような塩の例としては、塩酸
、硝酸、りん酸、硫酸、臭化水素酸、よう化水素酸、亜
りん酸等のような無機酸から誘導された塩、および脂肪
族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカン酸および同アルカンニ酸
、芳香族カルボン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等
のような有機酸から誘導された塩等が挙げられる。ここ
に、そのような製薬上許容し得る塩を具体的に例示すれ
ば、硫酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、よう化水素酸塩、ぶつ化水素酸塩、しゅう
酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルポン酸塩、ナフタレン−1−
スルホン酸塩およびナフタレン−2=スルホン酸塩等が
挙げられる。無機酸から誘導された塩のうち殊に好まし
い塩は塩酸塩である。
選ばれたベンズアミド化合物は、経口、直腸内、経皮、
皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内投与のような種々の
投与経路により抗痙れん薬として投与することができる
。それらは通常、医薬組成物の形態で使用される。この
発明の化合物は、とくに経口投与により、抗痙れん薬と
して有効であることに特徴がある。この発明には、ベン
ズアミド化合物、または製薬上許容し得るその酸付加塩
の約I〜約95(重量)%を、製薬上許容し得る担体と
ともに含有している医薬組成物が包含される。
この発明の医薬組成物を調製するには、通常、活性成分
を担体と混合し、または担体で希釈し、またはカプセル
、サシエツト(薬袋)、紙、その他の容器の形態をとり
得るキャリヤーに充填することができる。担体を希釈剤
として使用する場合は、それは、基剤、賦形剤、あるい
は媒質として活性成分を希釈し得る固体、半固体または
液体の形をとることができる。このように、この発明の
組成物は、錠剤、乳剤、散剤、トローチ剤、サシエツト
(袋)、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤
、シロップ剤、エアロゾル剤、(固体または液体媒質)
、軟膏[例えば10(重量)%までの活性化合物を含有
するもの]、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプ
セル、坐剤、滅菌注射剤、ならびに滅菌包装散剤等の形
態をとり得る。
好適な担体および希釈剤を例示すれば、乳糖、デキスト
ロース、スクロース、ツルビトール、マニトール、でん
ぷん、アラビアゴム、りん酸カルシウム、アルギン酸塩
類、トラガカント、ゼラチン、けい酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水
、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチル
、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび鉱油等が挙げられる。また、製剤には滑
剤、湿潤剤、乳化剤および!!局剤、防腐剤、甘味剤ま
たはフレーバー等を添加することができる。この発明の
組成物は、当業者周知のように、似者に投与した後、活
性成分を迅速に、または持続的もしくは遅延して放出し
得るように製剤化することができろ。
この組成物は各投与形態中に、活性成分を約5〜約50
0m9、より一般的には25〜約300幻含有するよう
単位用量形態に製剤化することが好ましい。T単位用量
形態」の語は、ヒト対象および他の哺乳類に対し、単位
用量として適切な物理的に独立した用量単位であって、
所望の治療効果を達成し得ることを期待して予め計算さ
れた量の活性成分と、所望の製薬用担体とを含有してい
る製剤形態を指す。
ベンズアミド化合物は広い用量範囲にわたって効果があ
る。例えば、1日の投与量は通常、体重lkl?当たり
約0.5〜約20m9である。成人の処置にあっては、
約1〜5だこの量を1回に、または数回に分割して投与
することが好ましい。しかしながら、実際に投与される
化合物の量は、処置すべき症状、選んだ投与経路、個々
の似者の年令、体重および処置に対する反応、および患
者の症状の重篤度ならびに投与に選んだ特定のベンズア
ミド化合物等それぞれの状況に即して、医師によって決
定されるべきものであることは自明のことであろう。
[実施例] 以下に実施例を示して、この発明のベンズアミド化合物
の製造方法および使用した製剤例につき、さらに詳細に
説明する。これらの実施例は、単に説明を目的とするも
のであって、この発明の範囲はこれによって制約される
しのではない。
(一般的事項) 融点は、トーマスーフーバ−(Thomas−Hoov
er)融点測定器を使用し、開放ガラス管で測定した。
IRスペクトルは、ベラクツ24320分光光度計を使
用して、クロロホルム溶液で塩化ナトリウムセル法を行
なうか、またはフッ化炭素混和法で測定した。’I−I
NMRは、パリアンT−60A型分光計で、すべてCD
C(!3で行ないテトラメチルノランを内部標準とした
。元素分析(C,H,N)はアトランティック・マイク
ロラブ社(アトランタ)で行なった。
3−または4−ニトロベンズアニリド 適当なアルキルアニリン(0,03〜0.07M)のテ
トラヒドロフラン35mQの溶液を、マグネチックスク
ーラー、還流冷却器、滴下ロートおよびマントルヒータ
ーを備え、20%炭酸カリウム水溶液(w/ v) 2
00 M(lを加えた三頚フラスコに添加した。過剰の
3−または4−ニトロベンゾイルクロリド(2倍モル)
のテトラヒドロフラン35x(lの溶液をこれに滴下し
、反応時間中、混合液のp)[を8またはそれ以上に保
ちながら、この混合液を12時間還流さ什た。ついで、
溶液を室温まで冷却し、クロロホルムでこれを抽出した
(3×100+I2)。抽出液を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油
エーテルおよびベンゼンの混合液から再結晶することに
より精製した。
3−または4−アミノベンズアニリド類パール(Paa
r)の水素添加びんに、好適な3−またはニトロベンズ
アニリド5.09のテトラヒドロフランまたは無水エタ
ノール溶液と5%パラジウム炭素25(Lv9を加えた
。混合物を、3時間、低圧水素化(45psi)L、び
んの内容物をセライト濾過した。濾液を蒸発し、得られ
た残渣をベンゼン・石油エーテル混合液から再結晶する
か、または石油エーテル(沸点30〜60°C)とジエ
チルエーテルとを溶媒とし、その段階的濃度勾配を用い
るシリカゲル(40メツシユ)カラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。
実施例1 4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフエニル)ベンズ
アミド A、4−ニトロ−N(2,6−ジメチルフェニル)ベン
ズアミドの製造 2.6−シメチルアニリン0.09モルのテトラヒドロ
フラン35mQの溶液を、ILのフラスコに加えた20
%炭酸カルシウム水溶液(w/v)200mQの溶液へ
添加した。p−二トロベンゾイルクロリド209のテト
ラヒドロフラン35mQの溶液をこれに滴下した。得ら
れたl混合液のpr−tを8またはそれ以上に保ちなが
ら、12時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、
ついてI 00 mQづつのクロロホルムで3回抽出し
た。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、これ
を減圧下に蒸発した。得られた残渣を石油エーテル/ベ
ンゼンから結晶化することにより、置換された所望の中
間体15gを得た。mp192〜194℃。
8.4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベ
ンズアミドの製造 パールの水素添加びんに、・1−ニトロ−N−(2,6
−ジメチルフェニル)ベンズアミド5.0gのエタノー
ル250zQの溶液を5%パラジウム炭素250巧とと
もに加えた。混合物を3時間、低圧水素化(45psi
Xボンド/(インチ)2)シた。混合物をセライト濾過
し、濾液を減圧下に蒸発さけた。
得られたi渣を、石油エーテル/ベンゼンからの結晶化
か、または石油エーテルとジエチルエーテルを溶媒とし
、その段階的濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によリ、所望の表題化合物22
9を得た。mp212〜2156C0 弐C15H+eN 20に対する 計算値:C174,97,H,6,7+、N、l I。
実測値:C,74,77、H,6,75,N、+ 1゜
60゜ 実施例2〜13 前記、実施例Iに準じた方法により、12個の一連の4
−アミノベンズアニリド化合物を作成した。中間体の4
−ニトロベンズアニリド類は、ショツテン・バウマン型
反応条件により、4−ニトロベンゾイルクロリドと好適
なアルキルアニリンとから調製した。それらに関しては
、本明細書にその一部を引用して説明したジンターフ[
(Sontag。
N、O,V、)、ケミカル・レビュー(Chew、 R
ev)、52巻、237頁(1953年)]の記載を参
照されたい。得られた4−ニトロベンズアニリド類は、
赤外線吸収スペクトル分析により約1670 CM−’
にカルボニルの吸収が見られる結晶性の固体てあった。
芳呑挨ニトロ基を低圧接触水素化によって還元した。得
られた4−アミノベンズアニリド類の物理的性質を実施
例1の化合物とともに、第1表に示した。
実施例1−13の、1−アミノヘンズアニリド化合物の
抗痙れん作用および中毒作用の初期評価の結果を、下記
第1■表に示す。試験化合物をマウス(腹腔内投与)に
30〜G OOwg/kg投与して、抗最大電撃刺激発
作(MES)、およびメトラゾール皮下注によって生じ
る痙れん(scMET)に対する作用、および回転棒テ
ストによる神経学的欠落について評価する予備的評価を
行なった。中間体の4−ニトロベンズアニリド類は、こ
の抗痙れん作用試験で、実質上、無効であった。
先に、クラークらは、4−アミノベンズアミド類につい
て、その芳香族およびアリルアルキル基のアミノ基窒素
を置換することによって、高い抗痙れん活性水党が得ら
れることを示した[ジャーナル・オブ・メノシナル・ケ
ミストリー(J、Med、 Chem、 )、27巻、
779頁(1984年)コ。
そのような検討により、実施例2の化合物は50mg/
に9の用量範囲で、MESおよびs c M e tに
よって惹起される痙れんに対して活性を有することが判
明した。第m表には、その芳香環に、さらにアルキル基
を置換した時の抗痙れん効果を示している。実施例1〜
13の化合物では、300 m9/に9投与後30分に
MESで生じた痙れんに対して活性を示し、大部分の化
合物では投与後4時間まで少なくとも最小抗MES活性
を持続した。幾つかの化合物では、投与後30分間、s
cMetによって惹起される痙れんに対して活性を示し
たが、その活性は、4時間後には実質的に消失した。実
施例3〜5のモノメチルアニリド類は、何れら化合物2
と類似した抗痙れん作用を示した。化合物4だけが、投
与mによって生じる毒性と抗ME、S作用との間に若干
評価し得る差を示した。
実施例6.7.8.119 および 10の化合物は、
すべて考え得るジメチル化アニリド化合物であり、これ
らは良好な抗MES活性を示し化合物6および化合物l
は30yn/keiで効果があった。
化合物6は30m97に9の投与で試験動物のおよそ半
数が抗MES活性を示した。化合物lは、初期評価段階
でこの化合物による高水準の抗痙れん活性成績が得られ
た。実施例1の化合物は、投与30分後に、3ou/k
fI投与のすべての試験動物で抗MES活性と回転棒試
験による毒性を示した。
投与4時間後、実施例1の化合物は30y、97kgに
おける抗MES活性をなお持続して示したが、回転棒毒
性は100 m9/に9まで低下した。抗scMet活
性は、30分間後でも4時間後でも認められなかった。
化合物lは、さらに5.10,20および30 mgl
kgの各投与量について、各群4匹づつ試験動物を使用
し、投与30分後の回転棒試験およびMES試験を行な
った。回転棒毒性は20所/kg投与マウス群の4匹中
3匹に観察され、抗MES活性は5m9/kg投与マウ
ス群4匹すべてに認められた。実施例1の化合物の初期
試験の結果から、その抗痙れん活性スペクトルは最大電
撃刺激発作を修飾する著しい活性を有する一方、メトラ
ゾール痙れんに対しては、何ら活性がないものと特徴づ
けられる。
残りの化合物11〜13の3化合物は、すべてオルト位
にイソプロピル基を有し、異なった活性−毒性パターン
を示した。化合物I2および13は、化合物11より強
力と思われる優れた抗MES活性を示した。しかしなが
ら、化合物11および12は、この初期試験において類
似した毒性パターンを示した。化合物12は、600m
9/kfl投与マウス群においてら、何ら回転棒毒性を
生じないのに反して、化合物13では、30mg/kg
投与動物で4匹中1匹に毒性が発現した。化合物13を
投与した動物では、300 vr、9/に9投与群のす
べて(4匹中・1匹)で正向反射の消失を認めた。化合
物12と13の毒性に見られるこの歴然とした相違は、
これら2つの化合物の構造的類似性から考えてまことに
予想外のことであった。
初期スクリーニング試験の結果から、数個の4−アミノ
ベンズアニリド化合物を選び出し、抗痙れん効果と毒性
との定量的検討を行なった。その評価の結果を下記の第
■表に示す。
第■表に報告した試験結果において、E D s o値
はMESおよびscMetによって生じた痙れんについ
て測定し、TD5.値は回転棒法により測定したもので
ある。MESで生じた痙れんに関しては試験したすべて
の化合物で定量的な成績が得られたが、scMetに対
するE D s oは、僅かに実施例2.4、および9
の化合物だけでしか得られなかった。
化合物9は、抗scMet活性において、化合物2より
高いPI値(PI−TD5゜/ED5゜)が得られた唯
一のらのである。これらの3化合物は、各化合物毎に画
かれた用量−反応回帰直線の勾配(m)がすべて、やや
低値を示すことから、抗scMet効果の、進択性がき
わめて低いことが判明した。例えば化合物9は、抗ME
Sではm=+2.0であるのに対し、抗scMetでは
m=3.02である。
第■表の抗M E S  E D a o値とTD5゜
値を比較ずろと、メタ・トルイノン誘導体である実施例
4の化合物が、その現化合物アニリン誘導体である実施
例2の化合物と類似の活性スペクトルを示していること
が判る。先に論じた如く、初期抗痙れん作用スクリーニ
ング試験では、実施例1の化合物が有意の抗MES活性
水準を示した。
さらに低用量レベルの試験を続けることにより、実施例
1の化合物の抗M E S  E D s oは2 、
6 m9/に9、T E 50は15.01mg/に9
であることを確かめることができた。なお、実施例1の
化合物は、さらにクラークらによって優れた抗MES活
性を確かめられた化合物14[クラークら、ジャーナル
・オブ・メジノナル・ケミストリー(J 、 Med、
 Chem、 )、27巻779頁(1984年)]の
活性と比較すべきてあろう。化合物14は、マウスで腹
腔内投与によりTD50= I 70.78mg/に9
、抗MES  ED5.= 18.02m9/に9を示
す。したかって実施例1の化合物は、マウスにおける毒
性ならびに抗MES活性が、化合物14より何れら10
倍高まっていることか判る。しかし、化合物14は抗s
cMet活性(ED5Q=41.78i9/に9)を有
し、実施例1の化合物にはこの作用がない。化合物14
の構造は て示される。
この発明におけるオルト・イノプロピル誘導体(実施例
11および実施例12の化合物)は、この研究で試験し
た化合物中、最高のPlrXを示しfコ。
このP l値は、抗MES  ED5o値かこシtふよ
りら高い乙のに匹敵する。これろ2つの化合物のPI値
が高い理由は、諜端に高しゾFD、。値(とくに化合物
I2において)による乙のと言えよう。化合物12の毒
性評イ1]11に、r;いて、その’I”D5o値は1
500〜2000.7!// kyの間であった。アニ
リノ環の6位の置換括をメチルからエチルに変えた化合
物I2と化合物13との間にみらメする毒性の著しい増
大は、予想外のことてL5っだ。
4−アミノヘノズアニリト化合物の抗痙れん活性を定I
u的に示しf二第■表から、こ7tらの化合物(とくに
化合物1)の抗座れん活性を、抗痙れん薬フエノバルヒ
タール、フェニトインおよびパルプロ酸のそれと比較す
ることかできる。これらの薬物の試験は、同一の検定方
法により実惟したものである。その結果から、化合物1
は何れの基本型抗痙れん薬よりも一層高い力価を示し、
しかもPI値においては近似した値を示していることが
判明した。多くの場合、毒性および活性に対する回帰直
線勾配は必ずしも平行せず、しかもPI値は単に50%
反応用量でもって判定される。したがって、これらの化
合物の安全比(safety  ratio、 511
=TD3/ED9□)を比較しながら、勾配効果に注目
することが重要である。MES試験において、フエノバ
ルビクール(Sr(=2.3)、フェニトイン(SR=
3.6)、パルプロ酸(SR=0.9)と比較して、化
合物lのSR値は1.6であった。また、これと同じ抗
MES試験で比較した化合物14は5R=3.5であっ
た。化合物1の毒性および抗MES活性効果発現のピー
ク時間は、30分 、1てあった。
化合物!の一般毒性r’Jj、候を検討するため、その
TD5o、2XTD50および4XTDso用量をマウ
スに腹腔的投与した。TDso用量で発現する毒性徴候
の特徴は、運動活性の減少、痙れん状態、運動性失調、
回転棒試験に現れる毒性、および鎮静であった。これら
の徴候は2時間後にすべて消失し、動物は外観上正常に
戻った。さらに高い用型ては、筋肉弛緩、正向反射の消
失、チアノーゼをとらなう呼吸数の減少、およびそれら
の徴候に加えて眼瞼下垂か生じた。動物は8時間後に外
観上正常に戻った。化合物lの((I:眠作用量(IN
)、。)および致死ff1(t、 D 50)は、それ
ぞれ43.80m9/に9、および160 、 83 
m9/に9であった。これらの値は、対応するフエノバ
ルビタール(135,45および264 、70 wg
/に9)、フェニトイン(17834および22 、9
61 rH/に9)、パルプロ酸(885,53および
+104.62巧/に9)および化合物+4(461,
76および718.18z9/に9)よりらイアα1こ
(氏い。
一連の化学物質によってマウスに惹起させた痙れんを用
い、化合物1の抗痙れん活性スペクトルを検討した。化
合物lは、メトラゾール(皮下性)、ビクークリン(皮
下性)、ビクロトキシン(皮下性)およびストリキニン
(筋注)によって生じた痙れんに対し30 mg7 k
gまでの用型で無効であった。ビクークリンおよびピク
ロトキシンは、GABA拮抗作用を介して痙れんを生じ
[クロゲスガード・ラーセン、ジャーナル・オブ・メジ
ンナル・ケミストリー(J 、Med、 Chem、 
)、24巻、1377頁(1981年)]、ストリキニ
ンは、グリシンによって伝達されるンナブス後抑制を遮
断する[フラールら、エビレプシア(Epilepsi
a)]。このように化合物1は、化学物質によるすべて
の閾値試験で無効であり、したがって、フェニトインに
類似した活性スペクトルを示す。
(薬理試験例) 化合物1〜13の抗痙れん活性の初期評価は、少なくと
ら3用量レベル(30,100,300,x9/&y)
で実施し、一部の例では、さらにもう1段階(600m
9/に9)を追加した。試験動物は、すべて雄性のカー
ワース・ファームズ・ナンバー・ワン・マウス(Car
worth  Farms  number−one 
 m。
use)を使用した。化合物の試験用溶液は、すべてポ
リエチレングリコール400て30%となるように調製
し、試験の300分間動物に腹腔内投与(ip)した。
最大電撃刺激発作(MES)は、50mA強度の60サ
イクル交流を角膜電極から与えて惹起させた。電極装着
の前に0.95食塩液1滴を眼に滴下した。電撃刺激直
後、動物に起こる間代性、または屈筋強直性または伸展
強直性の痙れん、もしくは死によって、これを測定、評
価した。後肢に見られる発作の強直性伸展要素の脱落は
MES試験における防御反応の現われと定義される。図
形補間法により、電撃刺激の直後、動物の半数で後肢の
強直性痙れんの惹起を抑制し得る用量を測定し、これに
よって試験化合物のED5゜を決定した。
ベンテトラゾール(メトラゾール)皮下性により痙れん
閾値試験(scMet)は、0.5%溶液としたベンテ
トラゾールを後方正中線から85Il18/に9投与す
ることによって実施しfこ。この試験では、試験化合物
を投与した後、30分間の観察で、少なくとも5秒間持
続する間代性れん縮の発現を1回欠落させることをちっ
て防御反応と定義した。
神経学的欠落は、マウスで回転棒試験を用いて測定した
。試験化合物を投与した動物を6 rpmの速度で回転
している直径1インチ(約2 、54 cm)の刻み目
のついたプラスチック棒にのせる。動物がその棒の上に
1分間とどまることができないとき、これを神経毒性と
規定した。抗痙れん力価の中央値(ED50)および毒
性の中央値(T D5o)はグラフ法によって決定した
下記の実施例では、実施例1の化合物である4−アミノ
−N−(2,6−ノメチルフエニル)ベンズアニリドを
、好ましい抗痙れん薬として使用し得るさまざまな医薬
組成物の形態で、好ましい抗痙れん薬として使用するこ
の発明の用途について説明する。
実施例15 下記の成分からゼラチン硬カプセル剤を調製す含有量 (m9/カプセル) 4−アミノ−N−(2,6− シメチルフエニル)ベンズ アミド硫酸塩           250乾燥でんぷ
ん           200ステアリン酸マグネン
ウム      IO上記成分を混和し、内容ff14
60m9をゼラチン硬カプセルに充填する。
実施例16 下記の成分から錠剤を調製する。
含有量 (皮g/錠) 4−アミノ−N−(2,6− ノメチルフエニル)ベンズ アミド臭化水素酸塩        250微結晶セル
ロース         400溶融した二酸化けい素
        IOステアリン酸         
     5上記成分を混和し、665Qづつの錠剤に
打錠する。
実施例17 下記の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
重俄(%) 4−アミノ−N−(2,6− シメチルフエニル)ベンズ アミド塩酸塩            0.25エタノ
ール             29.75プロペラン
ト22(ジクロ ロフルオロメタン)          70.Q O
活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント22の一部に加えて一30℃に冷却し、充填装置
へ移す。ついて所望量をステンレス銅製の容器に入れ、
プロペラント22の残分て希釈する。ついでハルブ一式
を容器へ取り付ける。
実施例18 活性成分6018を含有する錠剤を下記の如く調製する
含有量(7g) 4−アミノ−N−(2,6− ノメチルフエニル)ベンズ アミド            60 てんぶん             45微品性セルロ
ース         35ポリビニルピロリドン(!
0 %水溶液として)           4カルボキン
メチルでんぷん ナトリウム              4.5ステア
リン酸マグネンウム      0.5タルク    
            l全量 150 活性成分、てんぶんおよびセルロースを45号メツツユ
のU、S、ふるい(米国標準ふるい)でし過して、充分
混和する。得られた粉末とポリビニルピロリドン水溶液
を混和し、14号メツシュのU。
S、ふるいでし過する。こうして調製した顆粒を50〜
60℃で乾燥し、18号メツシュのU、S。
ふるいでし過する。この顆粒に、予め60号メツシュの
US、ふるいに通しておいたカルボキシメチルでんぷん
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
加え、混和した後、打鍵機にかけて15(L+g重重づ
つの錠剤とする。
実施例19 薬物80巧を含有するカプセル剤を下記の如く調製する
含有量(mg) 4−アミノ−N−(2,6− シメチルフエニル)ベンズ アミド            80 でんぷん             59微品性セルロ
ース         59ステアリン酸マグネンウム
      2全量 200 活性成分、セルロース、でんぷんおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、45号メツシュのU、S、ふるい
でし過し、内容量200mgとなるようにゼラチン硬カ
プセルに充填する。
実施例20 活性成分225π9を含有する生薬を下記の如く凋′!
Aセる。
含有量(mg) 4−アミノ−N(2,6− ンメヂルフエニル)ベンズ アミド           225 飽和脂肪酸          2000活性成分を6
0号メツシュのU、S、ふるいでし過し、最小限度の熱
を加えて予め溶融させである飽和脂肪酸に懸澗する。つ
いでこの混合物を公称古川2gの生薬型に注ぎ入れて放
冷する。
実施例21 用量5村中に薬物50m9を含有する懸蜀剤を下記の如
く調製する。
含有量 4−アミノ−N−(2,6− ノメチルフエニル)ベンズ アミド塩酸塩          50ffl)カルボ
キンメチルセルロース ・ナトリウム           50mgシロップ
              1.25.+y12安息
香酸溶液           0.10吋フレーバー
          適 量着色料         
    適 量これに精製水を加えて全15m12とす
る。
薬物を45号メツシュのU、S、ふるいでし過し、カル
ボキシメチルセルロース・ナトリノムおよびンロツプと
混合してむらのないペースト状とする。
安息香酸液、フレーバーおよび着色料を少量の水に薄め
て、撹拌しなから添加する。ついで適量の水を加えて所
望の容量に調節する。
実施例22 同様に、この発明の3−アミノ化合物を製造し、抗痙れ
ん薬として評価した。この化合物は3−アミノ−N−(
2,6−ジメヂルフエニル)ベンズアミドであって、前
記の第1表に化合物n−tとして示しである。この化合
物は、前記した反応式Iにしたがって、3−二)・ロベ
ンゾイルクロリドと2.6−ノメチルアニリンから出発
し、以下は一般的事項の項で記載した実験条件下で製造
した。
3−アミノ−N−(2,6−ノメチルフエニル)ベンズ
アミドの融点は200〜200°C,rR波数は166
5.1620cm−’であった。また、実験式C1sH
+eNtO+l:対し、 計算値:C17497%、H,6,71%、N1116
6% 実測値:C,74,87%、H,6,73%、N111
63%であった。
薬理試験例の項で概説した方法により、雄性カーワース
・ファームズ・ナンバー・ワン・マウスで行なった抗痙
れん活性の評価では、この化合物のT D s。値は2
84.57mg/に9、MES  ED50値はl 3
 、48 H/kg、MES  PI値は2111てε
5っ1こ〇 この発明の化合物に関して用いられる「ベンズアニリド
」の語は、下式 で示される構造を有する非置換化合物を言う。
またこの発明の化合物は、アニリンおよび非置換アニリ
ン類のベンズアミドと6称する。
本明細書に報告した試験成績は、すべてアンチコンパル
サント・ドラッグ・テベロツブメント・プログラム、エ
ビレブシー・ブランチ、ニューロロジカル・ディスオー
ダーズ・プログラム、ナショナル・インスティチュート
・オブ・ニューロロジカル・アンド・コミュニケーティ
ブ・ディスオーダーズ・アンド・ストローク(Anti
conv−ulsantDrug  Developm
ent  Program、  EpilepsyBr
anch、Neurological  Disord
ers Program。
National  In5titute  of  
Neurologicaland  Commuica
tive  D 1sorders  andS tr
oke)によって実施された試験に基づいたものである
。使用した試験方法は、ビダ編「アンチコンパルサンツ
(Anticonvulsants)J、アカデミツク
・プレス社(Academic  PressXニュー
ヨーク)中、ラインハードおよびラインハード・ジュニ
アが記述している「エクスペリメンタル・エバリュエー
ノヨン・オブ・アンチコンパルサンツ(Experim
ental  Evaluation  of  An
ticonvulsants)j(1977年)によっ
て行なった。
また、米国特許第4379165号には多くの試験方法
が記載されており、この発明の活性試験で一部用いた用
語もこれと関連している。この点については、この米国
特許第4379165号の一部を引用する。
この発明に示した3−および4−アミノ−N−(アルキ
ルフェニル)ベンズアミド化合物類、トくに・暮−アミ
ノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミドは
、高い治療係数と長い半減期を有する抗痙れん薬であり
、したがって哺乳類の痙れんの処置および予防に有用な
ものである。殊に、これらの化合物は最大電撃刺激によ
って惹起される強直伸展性発作に有効であり、したがっ
てこれらの化合物は、ヒトの全乳強直−間代発作(「大
発作」)、皮質焦点発作、複雑部分発作(側頭葉てんか
ん)、単純部分発作(焦点運動発作)および外傷後発作
の処置に有用である。この活性は、本明細書に開示した
最大電撃刺激によって惹起される痙れん抑制試験によっ
て証明された。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)1単位用量当たり、3−または4−アミノ−N−
    [(アルキル)nフェニル]ベンズアミド(ここでアル
    キル基は1〜約4個の炭素原子を含み、nは1または2
    である) またはその製薬上有効な酸付加塩の約5〜約500mg
    を、製薬上許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とと
    もに含有した、単位用量形態の哺乳類における痙れんの
    処置または予防に有用な医薬組成物。
  2. (2)上記ベンズアミドが、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、RはC_1〜C_4アルキル、nは1または2
    であり、H_2N基およびR基はそれぞれ下記に示す各
    フェニル環の位置: にある) で示される構造を有する3−または4−アミノ−N−ベ
    ンズアニリドである特許請求の範囲第1項記載の組成物
  3. (3)ベンズアミドが3−アミノ−N−ベンズアミドで
    ある特許請求の範囲第1または2項記載の組成物。
  4. (4)ベンズアミドが4−アミノ−N−ベンズアミドで
    ある特許請求の範囲第1または2項記載の組成物。
  5. (5)ベンズアミドが4−アミノ−N−(2,6−ジメ
    チルフェニル)ベンズアミドである特許請求の範囲第4
    項記載の組成物。
  6. (6)ベンズアミドが、少なくとも下記: 3−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズ
    アミド、 4−アミノ−N−(3−メチルフェニル)ベンズアミド
    、 4−アミノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)ベンズ
    アミド、 4−アミノ−N−(3,4−ジメチルフェニル)ベンズ
    アミド、 4−アミノ−N−(3,5−ジメチルフェニル)ベンズ
    アミド 4−アミノ−N−(2−イソプロピル−6−メチルフェ
    ニル)ベンズアミド、 4−アミノ−N−(2−イソプロピルフェニル)ベンズ
    アミド、 4−アミノ−N−(2−イソプロピル−6−メチルフェ
    ニル)ベンズアミド、 4−アミノ−N−(2−イソプロピル−6−エチルフェ
    ニル)ベンズアミド、 4−アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミド
    、または 4−アミノ−N−(4−メチルフェニル)ベンズアミド の何れか一つである特許請求の範囲第1または2項記載
    の組成物。
  7. (7)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、各置換基は下記の位置: にある) で示される構造を有する3−または4−アミノベンズア
    ニリド。
  8. (8)3−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)
    ベンズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合物
  9. (9)4−アミノ−N−(3−メチルフェニル)ベンズ
    アミドである特許請求の範囲第7項記載の化合物。
  10. (10)4−アミノ−N−(2,4−ジメチルフェニル
    )ベンズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合
    物。
  11. (11)4−アミノ−N−(3,4−ジメチルフェニル
    )ベンズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合
    物。
  12. (12)4−アミノ−N−(3,5−ジメチルフェニル
    )ベンズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合
    物。
  13. (13)4−アミノ−N−(2−イソプロピル−6−メ
    チルフェニル)ベンズアミドである特許請求の範囲第7
    項記載の化合物。
  14. (14)4−アミノ−N−(2−イソプロピルフェニル
    )ベンズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合
    物。
  15. (15)4−アミノ−N−(2−イソプロピル−6−メ
    チルフェニル)ベンズアミドである特許請求の範囲第7
    項記載の化合物。
  16. (16)4−アミノ−N−(2−イソプロピル−6−エ
    チルフェニル)ベンズアミドである特許請求の範囲第7
    項記載の化合物。
  17. (17)4−アミノ−N−(2−メチルフェニル)ベン
    ズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合物。
  18. (18)4−アミノ−N−(4−メチルフェニル)ベン
    ズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合物。
  19. (19)4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル
    )ベンズアミドである特許請求の範囲第7項記載の化合
    物。
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