JPS6154008B2 - - Google Patents
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- JPS6154008B2 JPS6154008B2 JP53089306A JP8930678A JPS6154008B2 JP S6154008 B2 JPS6154008 B2 JP S6154008B2 JP 53089306 A JP53089306 A JP 53089306A JP 8930678 A JP8930678 A JP 8930678A JP S6154008 B2 JPS6154008 B2 JP S6154008B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
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- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
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- C12N9/644—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- Y10S530/83—Plasma; serum
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Description
【発明の詳細な説明】
懸垂したジ低級アルキルアミノ低級アルキル官
能基を含有するエチレンとマレイン酸無水物との
水不溶性、交さ結合高分子電解質共重合体の
0.025〜0.1重量％を使用して、第因子、第因
子および第因子を選択的に吸着させ、第因子
および第因子を実質的に除去することによつ
て、血漿から第因子調製物が分離される。
能基を含有するエチレンとマレイン酸無水物との
水不溶性、交さ結合高分子電解質共重合体の
0.025〜0.1重量％を使用して、第因子、第因
子および第因子を選択的に吸着させ、第因子
および第因子を実質的に除去することによつ
て、血漿から第因子調製物が分離される。
本発明は血液の分画、そして更に詳しくは、第
因子、第因子および第因子の選択的吸着に
よつて血漿から血液凝固第因子の調製物を分離
することに関する。
因子、第因子および第因子の選択的吸着に
よつて血漿から血液凝固第因子の調製物を分離
することに関する。
血液凝固工程は正常全血中に見出される多数の
物質の相互作用を含む複雑な生理学的作用であ
る。ある個体においては、血液凝固機構に関連す
る種の因子が、不在であるかまたは重大な程不足
していることが知られている。古典的血友病の患
者においては、抗血友病性因子Ａ（AHF、第
因子）が不足している。Ｂ型血友病の患者におい
ては血漿トロンボプラスチン成分（PTC、第
因子）が血中に欠けている。
物質の相互作用を含む複雑な生理学的作用であ
る。ある個体においては、血液凝固機構に関連す
る種の因子が、不在であるかまたは重大な程不足
していることが知られている。古典的血友病の患
者においては、抗血友病性因子Ａ（AHF、第
因子）が不足している。Ｂ型血友病の患者におい
ては血漿トロンボプラスチン成分（PTC、第
因子）が血中に欠けている。
凝固機構において重要なその他の数種の因子は
第因子、第因子および第因子である。第
因子および第因子に関すると同様に、これらの
その他の因子もまたある種の個体においては不足
または欠損している。第因子、第因子および
第因子は血漿を各種の分画に分画する際に通常
第因子に関連している。そしてこれら４種の因
子の濃厚物はプロトロンビンコンプレツクスとし
て知られて来ている。
第因子、第因子および第因子である。第
因子および第因子に関すると同様に、これらの
その他の因子もまたある種の個体においては不足
または欠損している。第因子、第因子および
第因子は血漿を各種の分画に分画する際に通常
第因子に関連している。そしてこれら４種の因
子の濃厚物はプロトロンビンコンプレツクスとし
て知られて来ている。
多量の血液および血液成分の収集および保存を
包含する現代の血液銀行プログラムの開発におい
ては、適当な保存系の確立が臨界的である。第二
次大戦以後、ACD血液として知られる、クエン
酸、クエン酸ナトリウムおよびデキストロース溶
液中に血液を集めることが一般的方法になつた。
包含する現代の血液銀行プログラムの開発におい
ては、適当な保存系の確立が臨界的である。第二
次大戦以後、ACD血液として知られる、クエン
酸、クエン酸ナトリウムおよびデキストロース溶
液中に血液を集めることが一般的方法になつた。
しかしながら、血液保存の問題はそれが各種の
血液成分の保存に変えられる時、はるかにより単
純化される。その理由は全血の環境要件よりも、
分離した成分の環境要件を満足させる方がより容
易であるからである。
血液成分の保存に変えられる時、はるかにより単
純化される。その理由は全血の環境要件よりも、
分離した成分の環境要件を満足させる方がより容
易であるからである。
更に、必要以上の血液成分を投与することは無
駄でありそして患者にとつて有害でさえある。す
なわち、ある種の血液凝固因子を必要とする血友
病患者は理想的にはそれらの必要な因子のみか、
または少なくとも不要因子の減少された水準を含
有する前記因子の精製濃厚物を与えられるべきで
ある。
駄でありそして患者にとつて有害でさえある。す
なわち、ある種の血液凝固因子を必要とする血友
病患者は理想的にはそれらの必要な因子のみか、
または少なくとも不要因子の減少された水準を含
有する前記因子の精製濃厚物を与えられるべきで
ある。
血液を分画して血液凝固第因子および第因
子ならびにプロトロンビンコンプレツクスを得る
ことは周知である。ほとんどの分画法は第因子
またはプロトロンビンコンプレツクスの分離前に
第因子を血漿または他の出発物質から分離する
ことを要する。例えば、米国特許第3631018号お
よび同第3652530号各明細書およびそこに引用さ
れている参照文献に記載されているように第因
子は往々にして血漿から氷結沈澱体
（cryoprecipitate）とに、あるいはグリシンまた
はポリエチレングリコールにより沈澱させること
によつて、第一に分離される。
子ならびにプロトロンビンコンプレツクスを得る
ことは周知である。ほとんどの分画法は第因子
またはプロトロンビンコンプレツクスの分離前に
第因子を血漿または他の出発物質から分離する
ことを要する。例えば、米国特許第3631018号お
よび同第3652530号各明細書およびそこに引用さ
れている参照文献に記載されているように第因
子は往々にして血漿から氷結沈澱体
（cryoprecipitate）とに、あるいはグリシンまた
はポリエチレングリコールにより沈澱させること
によつて、第一に分離される。
プロトロンビンコンプレツクス製造のための
種々の従来技術の血液分画法としては、米国特許
第2999791号明細書記載の硫酸バリウム吸着法お
よびSoulier氏外によりLa Presse Medicale第72
巻、第1223〜28頁（1964年）に開示された燐酸３
カルシウム吸着法があげられる。チユリス
（Tullis）氏はプロトロンビンコンプレツクスの
製造に対してDEAE―セルロースイオン交換体の
使用を開示し〔New England Journal of
Medicine.273，667〜74（1965）参照〕、一方、相
当するDEAE―セフアデツクスの使用は米国特許
第3717708号明細書に記載されている。米国特許
第3920625号明細書には、更に、第因子濃縮物
の製造に対して特定的にDEAE―セフアデツクス
の使用が記載されている。プロトロンビンコンプ
レツクス製造に対するポリエチレングリコールの
使用は米国特許第3560475号および同第3682881号
明細書に教示されている。水酸化アルミニウムお
よびその他のそのようなゲル物質もまた、米国特
許第2867567号明細書に記載されているように、
プロトロンビンコンプレツクス因子の濃縮に有用
であることが知られている。
種々の従来技術の血液分画法としては、米国特許
第2999791号明細書記載の硫酸バリウム吸着法お
よびSoulier氏外によりLa Presse Medicale第72
巻、第1223〜28頁（1964年）に開示された燐酸３
カルシウム吸着法があげられる。チユリス
（Tullis）氏はプロトロンビンコンプレツクスの
製造に対してDEAE―セルロースイオン交換体の
使用を開示し〔New England Journal of
Medicine.273，667〜74（1965）参照〕、一方、相
当するDEAE―セフアデツクスの使用は米国特許
第3717708号明細書に記載されている。米国特許
第3920625号明細書には、更に、第因子濃縮物
の製造に対して特定的にDEAE―セフアデツクス
の使用が記載されている。プロトロンビンコンプ
レツクス製造に対するポリエチレングリコールの
使用は米国特許第3560475号および同第3682881号
明細書に教示されている。水酸化アルミニウムお
よびその他のそのようなゲル物質もまた、米国特
許第2867567号明細書に記載されているように、
プロトロンビンコンプレツクス因子の濃縮に有用
であることが知られている。
前記のすべての方法とは異つて、本発明におい
ては、第因子調製物が、第因子および第因
子をも含有するが、従来技術のプロトロンビンコ
ンプレツクス濃厚物中に通常含有されている第
因子は含有していないような形で血漿から分離さ
れる。更に、本発明の第因子調製物は有利には
第因子を分離する前に血漿から分離することが
できる。
ては、第因子調製物が、第因子および第因
子をも含有するが、従来技術のプロトロンビンコ
ンプレツクス濃厚物中に通常含有されている第
因子は含有していないような形で血漿から分離さ
れる。更に、本発明の第因子調製物は有利には
第因子を分離する前に血漿から分離することが
できる。
本発明によれば、第因子、第因子および第
因子を含有する第因子調製物は、懸垂ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル官能基を含有する、
エチレンとマレイン酸無水物との水不溶性、交さ
結合高分子電解質共重合体によつて液体血漿から
分離される。血漿の約0.025〜約0.1重量％の比較
的低い濃度および約7.5〜約8.5のPHでこの高分子
電解質共重合体を使用することによつて、第因
子、第因子および第因子を含有する第因子
製剤が、予期せざることに、選択的に前記高分子
電解質共重合体に吸着されて、第因子および第
因子が実質的に除外される。これらの因子は吸
着されず液体血漿中に残る。
因子を含有する第因子調製物は、懸垂ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル官能基を含有する、
エチレンとマレイン酸無水物との水不溶性、交さ
結合高分子電解質共重合体によつて液体血漿から
分離される。血漿の約0.025〜約0.1重量％の比較
的低い濃度および約7.5〜約8.5のPHでこの高分子
電解質共重合体を使用することによつて、第因
子、第因子および第因子を含有する第因子
製剤が、予期せざることに、選択的に前記高分子
電解質共重合体に吸着されて、第因子および第
因子が実質的に除外される。これらの因子は吸
着されず液体血漿中に残る。
所望により、吸着された第因子製剤を次いで
生理学的に許容しうる塩例えばNaCの水性溶
液、例えば約１〜３モルのNaC溶液で洗うこと
によつて、前記高分子電解質から溶出させること
ができる。この溶出は好ましくは約5.5〜約6.5の
PHで実施されるが、一層高いPHもまた使用しう
る。
生理学的に許容しうる塩例えばNaCの水性溶
液、例えば約１〜３モルのNaC溶液で洗うこと
によつて、前記高分子電解質から溶出させること
ができる。この溶出は好ましくは約5.5〜約6.5の
PHで実施されるが、一層高いPHもまた使用しう
る。
本発明の分画法において使用される出発血漿は
一般に新鮮凍結状で得られる。この血漿は、高分
子電解質共重合体による分画の前に、好ましくは
少くとも約35℃の温度に加熱することによつて融
解させるべきである。適当な高分子電解質共重合
体を次いで約0.025〜約0.1％、そして好ましくは
約0.035〜約0.05％の濃度で血漿に混合し、そし
てPHを約7.5〜約8.5の範囲に調整する。この混合
物を適当な時間、例えば少くとも約10分間撹拌す
る。この間に第因子調製物は選択的に高分子電
解質共重合体に吸着され、そして残存する液体血
漿は第因子、第因子および第因子の不足し
たものとなる。
一般に新鮮凍結状で得られる。この血漿は、高分
子電解質共重合体による分画の前に、好ましくは
少くとも約35℃の温度に加熱することによつて融
解させるべきである。適当な高分子電解質共重合
体を次いで約0.025〜約0.1％、そして好ましくは
約0.035〜約0.05％の濃度で血漿に混合し、そし
てPHを約7.5〜約8.5の範囲に調整する。この混合
物を適当な時間、例えば少くとも約10分間撹拌す
る。この間に第因子調製物は選択的に高分子電
解質共重合体に吸着され、そして残存する液体血
漿は第因子、第因子および第因子の不足し
たものとなる。
一般に、本発明に使用される水不溶性、交さ結
合高分子電解質共重合体は、懸垂したジ低級アル
キルアミノ低級アルキル官能基を含有するエチレ
ンとマレイン酸無水物との共重合体である。「低
級アルキル」とは第１〜約４個の炭素原子を含有
するアルキルを意味する。
合高分子電解質共重合体は、懸垂したジ低級アル
キルアミノ低級アルキル官能基を含有するエチレ
ンとマレイン酸無水物との共重合体である。「低
級アルキル」とは第１〜約４個の炭素原子を含有
するアルキルを意味する。
エチレンとマレイン酸無水物とのベース共重合
体（EMA）は、例えば、適当な溶媒中でパーオ
キサイド触媒の存在下にエチレンとマレイン酸無
水物とを作用させることによつて製造することが
できる。この共重合体は好ましくは実質的に等モ
ル量のエチレン残基と無水物残基とを含有してい
る。
体（EMA）は、例えば、適当な溶媒中でパーオ
キサイド触媒の存在下にエチレンとマレイン酸無
水物とを作用させることによつて製造することが
できる。この共重合体は好ましくは実質的に等モ
ル量のエチレン残基と無水物残基とを含有してい
る。
このベースEMA共重合体を２個の第１級アミ
ン基を有しかつ交さ結合EMA共重合体に導く、
低級アルキルアミノビス低級アルキルアミンと反
応させることができる。次いで、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキルアミンとEMA重合体のすべ
ての残存無水物基の一部とを反応させることによ
つて所望の懸垂ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル官能基が前記交さ結合共重合体中に導入されう
る。また望ましくは、前記高分子電解質共重合体
をHC塩形態に変換して取扱特性を一層良好に
することができる。これらの高分子電解質共重合
体の製造に関するそれ以上の詳細は米国特許第
3554985号明細書の開示を参照することによつて
明らかであるが、該米国特許は参照として本明細
書中に包含される。前記高分子電解質共重合体の
血液分画における使用は米国特許第3555001号明
細書中に記載されている。
ン基を有しかつ交さ結合EMA共重合体に導く、
低級アルキルアミノビス低級アルキルアミンと反
応させることができる。次いで、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキルアミンとEMA重合体のすべ
ての残存無水物基の一部とを反応させることによ
つて所望の懸垂ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル官能基が前記交さ結合共重合体中に導入されう
る。また望ましくは、前記高分子電解質共重合体
をHC塩形態に変換して取扱特性を一層良好に
することができる。これらの高分子電解質共重合
体の製造に関するそれ以上の詳細は米国特許第
3554985号明細書の開示を参照することによつて
明らかであるが、該米国特許は参照として本明細
書中に包含される。前記高分子電解質共重合体の
血液分画における使用は米国特許第3555001号明
細書中に記載されている。
好ましいジ低級アルキルアミノ低級アルキル官
能基はジメチルアミノプロピルであり、そして好
ましい交さ結合剤はメチルイミノビスプロピルア
ミンである。
能基はジメチルアミノプロピルであり、そして好
ましい交さ結合剤はメチルイミノビスプロピルア
ミンである。
本発明に使用するに好ましい高分子電解質共重
合体は、そのEMA共重合体中マレイン酸無水物
100単位当りの約５個のメチルイミノビスプロピ
ルアミン交さ結合基および約90個の懸垂ジメチル
アミノプロピルアミン官能基を含有している。
合体は、そのEMA共重合体中マレイン酸無水物
100単位当りの約５個のメチルイミノビスプロピ
ルアミン交さ結合基および約90個の懸垂ジメチル
アミノプロピルアミン官能基を含有している。
その他の交さ結合剤、例えば、ジビニルベンゼ
ンおよびエチレンジアミン、およびその他の官能
基例えばジメチルアミノエチルおよびジエチルア
ミノブチルもまた本発明の第因子調製物の分離
法において使用される高分子電解質共重合体中に
使用することができる。
ンおよびエチレンジアミン、およびその他の官能
基例えばジメチルアミノエチルおよびジエチルア
ミノブチルもまた本発明の第因子調製物の分離
法において使用される高分子電解質共重合体中に
使用することができる。
第因子調製物の吸着後、血漿溶液中に残る第
因子を更に濃縮し、そして既知の方法によつて
回収することができる。吸着された第因子調製
物は有利には約１〜約３のモル濃度を有する水性
NaC溶液で洗うことによつて、前記高分子電解
質共重合体から溶出させて回収することができ
る。
因子を更に濃縮し、そして既知の方法によつて
回収することができる。吸着された第因子調製
物は有利には約１〜約３のモル濃度を有する水性
NaC溶液で洗うことによつて、前記高分子電解
質共重合体から溶出させて回収することができ
る。
本発明の好ましい態様においては、EMA共重
合体中のマレイン酸無水物100単位当り約５個の
メチルイミノビスプロピルアミン交さ結合基およ
び約90個のジメチルイミノプロピルアミン官能基
を含有する高分子電解質共重合体約0.035重量％
が約８のPHでの第因子調製物の選択的吸着に使
用される。次いで吸着された第因子調製物をPH
６において1.7モルのNaCで洗うことにより前
記高分子電解質共重合体から溶出させる。この溶
出液を次いで４℃において0.1モルNaCに対し
て透析し、そして保存用に凍結乾燥することがで
きる。
合体中のマレイン酸無水物100単位当り約５個の
メチルイミノビスプロピルアミン交さ結合基およ
び約90個のジメチルイミノプロピルアミン官能基
を含有する高分子電解質共重合体約0.035重量％
が約８のPHでの第因子調製物の選択的吸着に使
用される。次いで吸着された第因子調製物をPH
６において1.7モルのNaCで洗うことにより前
記高分子電解質共重合体から溶出させる。この溶
出液を次いで４℃において0.1モルNaCに対し
て透析し、そして保存用に凍結乾燥することがで
きる。
次の実施例は本発明を更に説明するが、本発明
はこれら特定の実施例に限定されるものではない
ことを理解されたい。
はこれら特定の実施例に限定されるものではない
ことを理解されたい。
例 １
本例においては、高分子電解質共重合体は実質
的に等モル部のエチレンとマレイン酸無水物との
反応生成物（EMA）をメチルイミノビスプロピ
ルアミン（MIBPA）で交さ結合させ、そして次
いで更にジメチルアミノプロピルアミン
（DMAPA）と反応させて、EMA共重合体中のマ
レイン酸無水物100単位当り約５個のMIBPA交さ
結合基および約90個のDMAPA懸垂基を生成さ
せ、そしてHC塩の形態に変換させたものから
なつていた。１の正常人血漿をNaOH1モルで
PH８に調整し、そして0.35ｇの前記高分子電解質
共重合体をそれに加え、そしてその混合物を20分
間撹拌した。次いでこの混合物を液を第因子
除外血漿として保存した。フイルターケーキを蒸
溜水で洗つて付随する蛋白を除去した。
的に等モル部のエチレンとマレイン酸無水物との
反応生成物（EMA）をメチルイミノビスプロピ
ルアミン（MIBPA）で交さ結合させ、そして次
いで更にジメチルアミノプロピルアミン
（DMAPA）と反応させて、EMA共重合体中のマ
レイン酸無水物100単位当り約５個のMIBPA交さ
結合基および約90個のDMAPA懸垂基を生成さ
せ、そしてHC塩の形態に変換させたものから
なつていた。１の正常人血漿をNaOH1モルで
PH８に調整し、そして0.35ｇの前記高分子電解質
共重合体をそれに加え、そしてその混合物を20分
間撹拌した。次いでこの混合物を液を第因子
除外血漿として保存した。フイルターケーキを蒸
溜水で洗つて付随する蛋白を除去した。
第因子、第因子および第因子を含有する
第因子調製物を次いで20分間PH6.0（このPH値
は0.1モルクエン酸により調整される）において
1.7モルNaC25mlで洗うことによつて前記高分
子電解質共重合体から溶出させた。この共重合体
スラリーを次いで過し、液を所望の第因子
調製物として保存した。前記方法を使用した一連
の１単位の７回の反復分画においては、178±
33の精製指数を有する、第因子の平均483±48
単位／が得られた。第因子の１単位はプール
された正常全血漿１ml中の前記因子の量として定
義される。精製指数は出発血漿中の全蛋白量対、
最終第因子調製物中の全蛋白量の比に、最終第
因子調製物中の第因子の単位対、出発血漿中
の第因子の単位の比を乗じたものとして計算さ
れる。
第因子調製物を次いで20分間PH6.0（このPH値
は0.1モルクエン酸により調整される）において
1.7モルNaC25mlで洗うことによつて前記高分
子電解質共重合体から溶出させた。この共重合体
スラリーを次いで過し、液を所望の第因子
調製物として保存した。前記方法を使用した一連
の１単位の７回の反復分画においては、178±
33の精製指数を有する、第因子の平均483±48
単位／が得られた。第因子の１単位はプール
された正常全血漿１ml中の前記因子の量として定
義される。精製指数は出発血漿中の全蛋白量対、
最終第因子調製物中の全蛋白量の比に、最終第
因子調製物中の第因子の単位対、出発血漿中
の第因子の単位の比を乗じたものとして計算さ
れる。
例 ２
例１のようにして第因子調製物を分離するた
めに、例１の高分子電解質共重合体0.4mg/mlを使
用してPH7.4において20分間正常人血漿と混合す
ることにより第因子、第因子、第因子、第
因子および第因子の吸着を測定し、次の結果
が得られた。 因 子 ％吸着* 83 ０ ５ 96 83 ＊ 出発血漿中の量を基準とする。
めに、例１の高分子電解質共重合体0.4mg/mlを使
用してPH7.4において20分間正常人血漿と混合す
ることにより第因子、第因子、第因子、第
因子および第因子の吸着を測定し、次の結果
が得られた。 因 子 ％吸着* 83 ０ ５ 96 83 ＊ 出発血漿中の量を基準とする。
以上の結果は、出発血漿中の前記因子の相当す
る量に基いた場合、第因子および第因子の実
質的除外に対する第因子、第因子および第
因子の吸着に対する高度の選択性を示している。
る量に基いた場合、第因子および第因子の実
質的除外に対する第因子、第因子および第
因子の吸着に対する高度の選択性を示している。
通常の一段階アツセーを前記実施例中の凝固因
子の測定に使用した。アメリカン・ホスピタル・
サプライ・コーポレーシヨンのデイド（Dade）・
デイビジヨンにより商業的に発売されている第
因子用一段階アツセー系がこれらの例において使
用された。このイツセー系は本質的凝血形成法に
対して必要な因子の欠損を決定するために使用さ
れる、活性化された部分的トロンボプラスチン時
間（PTT）に基いている。このPTTテストはブ
リンクホウス（Brinkhous）氏等により考案さ
れ、そしてJ.Lab・Clin.Med.，第41巻、第637頁
（1953年）に報告された。種々の凝固因子に対す
るこれらのアツセーにおいては、未知の試料を部
分的トロンボプラスチン試薬および、測定される
べき因子を含有しない、適当な因子欠損基質血漿
と反応させ、そして凝血時間を測定した。前記の
部分的トロンボプラスチン試薬は、血友病血漿を
凝血させるよりも一層速やかに正常血漿を凝血さ
せることが知られている、兎脳から得られた粗製
セフアリンを含有している。そのような試薬は周
知であり、例えば米国特許第3395210号、同第
3486981号および同第3522148号明細書に記載され
ている。
子の測定に使用した。アメリカン・ホスピタル・
サプライ・コーポレーシヨンのデイド（Dade）・
デイビジヨンにより商業的に発売されている第
因子用一段階アツセー系がこれらの例において使
用された。このイツセー系は本質的凝血形成法に
対して必要な因子の欠損を決定するために使用さ
れる、活性化された部分的トロンボプラスチン時
間（PTT）に基いている。このPTTテストはブ
リンクホウス（Brinkhous）氏等により考案さ
れ、そしてJ.Lab・Clin.Med.，第41巻、第637頁
（1953年）に報告された。種々の凝固因子に対す
るこれらのアツセーにおいては、未知の試料を部
分的トロンボプラスチン試薬および、測定される
べき因子を含有しない、適当な因子欠損基質血漿
と反応させ、そして凝血時間を測定した。前記の
部分的トロンボプラスチン試薬は、血友病血漿を
凝血させるよりも一層速やかに正常血漿を凝血さ
せることが知られている、兎脳から得られた粗製
セフアリンを含有している。そのような試薬は周
知であり、例えば米国特許第3395210号、同第
3486981号および同第3522148号明細書に記載され
ている。
本明細書の開示によれば本発明の精神および範
囲を逸脱することなく、種々のその他の実施例が
当業者に明白であろう。そのような実施例はすべ
て本明細書の特許請求の範囲内に包含されること
を理解されたい。
囲を逸脱することなく、種々のその他の実施例が
当業者に明白であろう。そのような実施例はすべ
て本明細書の特許請求の範囲内に包含されること
を理解されたい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 液体血漿を約7.5〜約8.5のPHにおいてその血
漿の約0.025〜約0.1重量％の懸垂ジ低級アルキル
アミノ低級アルキル官能基を含有するエチレンと
マレイン酸無水物との水不溶性、交さ結合高分子
電解質共重合体と接触させて、第因子、第因
子および第因子を前記高分子電解質共重合体に
選択的に吸着させ、吸着されずに前記液体血漿中
に残存する第因子および第因子を実質的に除
去することを特徴とする、血漿から第因子調製
物を分離する方法。 ２ ジ低級アルキルアミノ低級アルキル官能基が
ジメチルアミノプロピルであることを特徴とす
る、前記第１項記載の方法。 ３ エチレンとマレイン酸無水物との共重合体を
メチルイミノビスプロピルアミンで交さ結合させ
ることを特徴とする、前記第１項記載の方法。 ４ 高分子電解質共重合体がマレイン酸無水物基
100個当り、約５個のメチルイミノビスプロピル
アミン交さ結合基および約90個のジメチルアミノ
プロピル懸垂基を含有していることを特徴とす
る、前記第１項記載の方法。 ５ 約１〜約３のモル濃度を有するNaC水性溶
液で洗うことによつて吸着された第因子調製物
を高分子電解質共重合体から溶出させることを特
徴とする、前記第１項記載の方法。 ６ 高分子電解質共重合体の濃度が血漿の約
0.035〜約0.05重量％であり、そして前記高分子
電解質共重合体がマレイン酸無水物基100個当
り、約５個のメチルイミノビスプロピルアミン交
さ結合基および約90個のジメチルアミノプロピル
懸垂基を含有していることを特徴とする、前記第
１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/818,920 US4081432A (en) | 1977-07-25 | 1977-07-25 | Method of separating a Factor IX preparation from plasma using ethylene-maleic anhydride polymers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5426322A JPS5426322A (en) | 1979-02-27 |
| JPS6154008B2 true JPS6154008B2 (ja) | 1986-11-20 |
Family
ID=25226755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8930678A Granted JPS5426322A (en) | 1977-07-25 | 1978-07-21 | Separating of nineth factor preparation from serum |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081432A (ja) |
| EP (1) | EP0000651B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5426322A (ja) |
| AT (1) | AT359645B (ja) |
| AU (1) | AU517885B2 (ja) |
| CA (1) | CA1107649A (ja) |
| DE (1) | DE2861573D1 (ja) |
| ES (1) | ES471857A1 (ja) |
| HU (1) | HU180882B (ja) |
| IL (1) | IL55194A0 (ja) |
| IT (1) | IT1097302B (ja) |
| MX (1) | MX5405E (ja) |
| PT (1) | PT68337B (ja) |
| RO (1) | RO75338A (ja) |
| SU (1) | SU841572A3 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1603244A (en) * | 1977-05-20 | 1981-11-18 | Max Planck Gesellschaft | Medicaments for the suppression of pathological processes |
| ES471858A1 (es) * | 1977-07-25 | 1979-02-01 | Monsanto Co | Un metodo para separar el factor especifico de coagulacion de la sangre de una mezcla con otras proteinas de la sangre en un medio fluido |
| FR2472390A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1981-07-03 | Merieux Inst | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
| SE448945B (sv) * | 1979-12-20 | 1987-03-30 | Blombaeck E G B | Forfarande for rening och /eller koncentrering av faktor viii-komplexet |
| AT368883B (de) | 1980-07-22 | 1982-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer neuen blutgerinnungsfoerdernden praeparation auf basis von humanproteinen |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| US4447416A (en) * | 1982-04-28 | 1984-05-08 | American National Red Cross | Plasma protein concentrates of reduced thrombogenicity and their use in clinical replacement therapy |
| US4397841A (en) * | 1982-06-28 | 1983-08-09 | Monsanto Company | Production of blood coagulation factor VIII:C |
| US4382028A (en) * | 1982-07-19 | 1983-05-03 | Monsanto Company | Separation of plasma proteins from cell culture systems |
| US5055557A (en) * | 1983-03-04 | 1991-10-08 | Scripps Clinic & Research Foundation | Ultrapurification of factor IX and other vitamin K-dependent proteins |
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