JP2672961B2 - 第▲ｖｉｉｉ▼：ｃ因子欠乏血漿の調製方法 - Google Patents
第▲ｖｉｉｉ▼：ｃ因子欠乏血漿の調製方法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗体を用いて原料血漿から第VIII:C因子欠
乏血漿を調製する方法に関する。
乏血漿を調製する方法に関する。
第VIII:C因子欠乏血漿は、凝固検査に適しかつ第VII
I:C因子不含であるが血漿中に通常存在するすべてのそ
の他の血餅形成因子を本質的に正常な濃度で含有する血
漿として理解できる。
I:C因子不含であるが血漿中に通常存在するすべてのそ
の他の血餅形成因子を本質的に正常な濃度で含有する血
漿として理解できる。
第VIII:C因子欠乏血漿は、第VIII:C因子含有液例えば
血液または血漿中の第VIII:C因子含有測定に適してい
る。
血液または血漿中の第VIII:C因子含有測定に適してい
る。
このタイプの測定原理は、測定対象の検体を過剰の第
VIII:C因子欠乏血漿と混合し、そして既知方法によりこ
の凝固試験を行うことより成る。その場合、凝固試験の
結果は検査対象の血液または血漿検体中に存在する第VI
II:C因子含量にのみ依存する。何故ならばすべての他の
血餅形成因子は過剰に存在し、またそれ故に反応を律速
しないからである。
VIII:C因子欠乏血漿と混合し、そして既知方法によりこ
の凝固試験を行うことより成る。その場合、凝固試験の
結果は検査対象の血液または血漿検体中に存在する第VI
II:C因子含量にのみ依存する。何故ならばすべての他の
血餅形成因子は過剰に存在し、またそれ故に反応を律速
しないからである。
適切な凝固試験は部分トロンボプラスチン時間（PT
T）である。この試験には凝固促進剤を欠乏血漿と混合
された患者検体に添加し、そして血餅形成時間を測定す
る。第VIII:C因子が存在しないと混合物の血餅形成時間
が遅れ、第VIII:C因子が存在すると存在する第VIII:C因
子濃度に従って短縮される。
T）である。この試験には凝固促進剤を欠乏血漿と混合
された患者検体に添加し、そして血餅形成時間を測定す
る。第VIII:C因子が存在しないと混合物の血餅形成時間
が遅れ、第VIII:C因子が存在すると存在する第VIII:C因
子濃度に従って短縮される。
この測定法の感度は使用欠乏血漿中の第VIII:C因子残
留含量についての品質に著しく依存する。何故なら、こ
の測定法は過剰の欠乏血漿を用いて行われるため、第VI
II:C因子の含量がわずかであっても、例えば１％残留活
性であっても、以下の理由、すなわち血友病Ａ（出血素
質をもつ人の病気）の診断には約0.5〜５％の第VIII:C
因子血中濃度範囲が極めて重要であることから、許容し
得ないからである。血友病Ａ患者がコントロール不能な
内出血にかかる危険は第VIII:C因子活性が５％を下回る
と極めて急激に増大するため、例えば第VIII:C因子濃縮
物による療法を調整するために、特にこの臨界的範囲で
は極めて正確な測定が必要である。過剰に添加された欠
乏血漿中の第VIII:C因子の残留活性が約１〜５％の範囲
にあると、凝固試験は感知能がなくなり基準曲線はあま
りに平坦になりすぎる結果、約0.5〜５％の臨界的低濃
度範囲では正確な測定を行うことは不可能となる。
留含量についての品質に著しく依存する。何故なら、こ
の測定法は過剰の欠乏血漿を用いて行われるため、第VI
II:C因子の含量がわずかであっても、例えば１％残留活
性であっても、以下の理由、すなわち血友病Ａ（出血素
質をもつ人の病気）の診断には約0.5〜５％の第VIII:C
因子血中濃度範囲が極めて重要であることから、許容し
得ないからである。血友病Ａ患者がコントロール不能な
内出血にかかる危険は第VIII:C因子活性が５％を下回る
と極めて急激に増大するため、例えば第VIII:C因子濃縮
物による療法を調整するために、特にこの臨界的範囲で
は極めて正確な測定が必要である。過剰に添加された欠
乏血漿中の第VIII:C因子の残留活性が約１〜５％の範囲
にあると、凝固試験は感知能がなくなり基準曲線はあま
りに平坦になりすぎる結果、約0.5〜５％の臨界的低濃
度範囲では正確な測定を行うことは不可能となる。
前述の如く絶対的に必要な品質を有する欠乏血漿は重
篤な血友病に罹患し１％を顕著に下回る第VIII:C因子活
性を有する患者自身からの血漿ということになるかもし
れない。このタイプの欠乏血漿はその性質上、得難いも
のでありルーチン目的に充分な量で入手し得ず、また、
この重篤な血友病患者から供給を受けることには倫理的
問題が伴う。更に最近では、高割合のこれらの患者から
の血漿がヒト免疫不全症ウイルスに対する抗体を含んで
いるという問題が生じており、このタイプの血漿を診断
目的に用いることには感染の危険が伴う。
篤な血友病に罹患し１％を顕著に下回る第VIII:C因子活
性を有する患者自身からの血漿ということになるかもし
れない。このタイプの欠乏血漿はその性質上、得難いも
のでありルーチン目的に充分な量で入手し得ず、また、
この重篤な血友病患者から供給を受けることには倫理的
問題が伴う。更に最近では、高割合のこれらの患者から
の血漿がヒト免疫不全症ウイルスに対する抗体を含んで
いるという問題が生じており、このタイプの血漿を診断
目的に用いることには感染の危険が伴う。
従って、適当な欠乏血漿を調製する他の方法の開発が
切望されている。これに関連して、残る血餅形成因子の
活性を保持しつつ化学的手段により第VIII:C因子を破壊
することがまず想起されよう。この方法の一例はChanta
rangkul et al.（Brit.J.Haematol.40,471〜488,1978:
“An Artificial‘Heamophilic'Plasma for one−Stage
Factor VIII Assay"）の方法である。しかしながら、
この欠乏血漿は、他の血餅形成因子も減少してしまうた
め今日の診断要件にそぐわない低品質ものもでしかな
い。
切望されている。これに関連して、残る血餅形成因子の
活性を保持しつつ化学的手段により第VIII:C因子を破壊
することがまず想起されよう。この方法の一例はChanta
rangkul et al.（Brit.J.Haematol.40,471〜488,1978:
“An Artificial‘Heamophilic'Plasma for one−Stage
Factor VIII Assay"）の方法である。しかしながら、
この欠乏血漿は、他の血餅形成因子も減少してしまうた
め今日の診断要件にそぐわない低品質ものもでしかな
い。
別の方法を用いて、抗体を第VIII:C因子を除去するこ
ともでき、その場合、特異抗体を不溶性担体に結合させ
そしてその特異抗体を結合したこの担体に血漿を接触さ
せて第VIII:C因子を血漿から除去するが、それによって
欠乏血漿を調製することができる。
ともでき、その場合、特異抗体を不溶性担体に結合させ
そしてその特異抗体を結合したこの担体に血漿を接触さ
せて第VIII:C因子を血漿から除去するが、それによって
欠乏血漿を調製することができる。
今日までに報告された方法に使用の抗体はフオンウイ
ルブランド（von Willebrand）因子（vWF）に対するも
のである。vWFに結合した血漿中には凝固活性を担う第V
III:C因子が存在するため（Hoyer,L.W.:The Factor VII
I Complex:Structure and Function.Blood 58,1〜13,19
81）、この方法により血漿から両タンパクを除去するこ
ともできる。この方法は、例えばFurlan et al.の論文
（“Preparation of Factor VIII Deficient Plasma by
Immunoadsorption",Vox Sang.36,342〜346,1979）に記
載されている。しかしながら、この方法にも第VIII:C因
子の際立った残留活性が残り、また前記抗体による血漿
処理を数回繰り返してさえも除去できないという欠点が
ある。この方法により調製された欠乏血漿は商業的に入
手でき、そして上記において欠点として論じられ、また
特に低第VIII:C因子濃度範囲での正確な測定ができない
平坦基準典線を示す。更に、前記欠乏血漿はもはやvWF
を含有しないが、このことは、第VIII:C因子欠乏血漿の
意図された機能（血友病Ａ患者血漿のシミユレーシヨ
ン）が未だ十分満たされていないことを意味する。
ルブランド（von Willebrand）因子（vWF）に対するも
のである。vWFに結合した血漿中には凝固活性を担う第V
III:C因子が存在するため（Hoyer,L.W.:The Factor VII
I Complex:Structure and Function.Blood 58,1〜13,19
81）、この方法により血漿から両タンパクを除去するこ
ともできる。この方法は、例えばFurlan et al.の論文
（“Preparation of Factor VIII Deficient Plasma by
Immunoadsorption",Vox Sang.36,342〜346,1979）に記
載されている。しかしながら、この方法にも第VIII:C因
子の際立った残留活性が残り、また前記抗体による血漿
処理を数回繰り返してさえも除去できないという欠点が
ある。この方法により調製された欠乏血漿は商業的に入
手でき、そして上記において欠点として論じられ、また
特に低第VIII:C因子濃度範囲での正確な測定ができない
平坦基準典線を示す。更に、前記欠乏血漿はもはやvWF
を含有しないが、このことは、第VIII:C因子欠乏血漿の
意図された機能（血友病Ａ患者血漿のシミユレーシヨ
ン）が未だ十分満たされていないことを意味する。
第VIII:Ag因子に対する抗体で血漿を処理するための
自体周知の溶液はこれまで成功を収めていない。第VII
I:Ag因子に対する多くの抗体が知られ例えばGoodall,A.
ら（“Registry of Monoclonal Antihodies to Factor
VIII and von Willebrand Factor".Thromb.Haemostas.5
4,878〜891,1985）により報告され、またこれらの中に
は血漿に添加すると第VIII:C因子を機能的に抑制するも
のもあるが、血漿から第VIII:C因子を得、あるいはこの
方法により利用可能な欠乏血漿を調製することはこれま
で可能となっていない。この状況は米国特許第330,105
号明細書からも明らかとなっているが、同明細書には、
vWFと第VIII:C因子のコンプレツクスを不溶性担体に結
合されたvWFに対する抗体に結合させることより成る第V
III:C因子の単離方法を記載している。次の工程でその
コンプレツクスからCa++含有溶液で溶出することにより
第VIII:C因子が脱着される。すなわち、第VIII:Ag因子
に対する抗体を用いた直接ルートがうまく行かないこと
から間接の複雑な方法によっていることがわかる。
自体周知の溶液はこれまで成功を収めていない。第VII
I:Ag因子に対する多くの抗体が知られ例えばGoodall,A.
ら（“Registry of Monoclonal Antihodies to Factor
VIII and von Willebrand Factor".Thromb.Haemostas.5
4,878〜891,1985）により報告され、またこれらの中に
は血漿に添加すると第VIII:C因子を機能的に抑制するも
のもあるが、血漿から第VIII:C因子を得、あるいはこの
方法により利用可能な欠乏血漿を調製することはこれま
で可能となっていない。この状況は米国特許第330,105
号明細書からも明らかとなっているが、同明細書には、
vWFと第VIII:C因子のコンプレツクスを不溶性担体に結
合されたvWFに対する抗体に結合させることより成る第V
III:C因子の単離方法を記載している。次の工程でその
コンプレツクスからCa++含有溶液で溶出することにより
第VIII:C因子が脱着される。すなわち、第VIII:Ag因子
に対する抗体を用いた直接ルートがうまく行かないこと
から間接の複雑な方法によっていることがわかる。
こうしたことから、その使用により５％以下の第VII
I:C因子活性の正確な測定が可能となる高品質欠乏血漿
の取得を可能とするのに十分な程度、欠乏血漿中の第VI
II:C因子の残留活性を低下させる簡単にしてかつ信頼性
のある方法が切望されている。
I:C因子活性の正確な測定が可能となる高品質欠乏血漿
の取得を可能とするのに十分な程度、欠乏血漿中の第VI
II:C因子の残留活性を低下させる簡単にしてかつ信頼性
のある方法が切望されている。
このタイプの高品質欠乏血漿は、原料血漿をフオンウ
イルブランド因子に対する抗体および第VIII:Ag因子に
対する抗体で順次処理することにより調製することがで
きる。
イルブランド因子に対する抗体および第VIII:Ag因子に
対する抗体で順次処理することにより調製することがで
きる。
本発明は、免疫吸着法について従来より開示されてき
た諸経験と矛盾する高品質欠乏血漿の調製方法を利用可
能にするものである。フオンウイルブランド因子に対す
る抗体と第VIII:Ag因子に対する抗体とを組合せ使用す
ることによって血漿の残留活性を低下させ高品質欠乏血
漿が入手可能となった。この方法は、第１工程でフオン
ウイルブランド因子に対する抗体で血漿を処理し、次い
でなおも残る残留活性を第VIII:Ag因子に対する抗体を
用いて除去することから成る。前記工程のいずれの一つ
をとってもそれだけではうまく行かない。すなわちフオ
ンウイルブランド因子に対する抗体で処理した後も約1.
5％の第VIII:C因子残留活性が残る。既に処理済みの血
漿に対しこの工程を繰り返しても第VIII:C因子の残留活
性は減少しない（第１表参照）。第VIII:Ag因子に対す
る抗体だけで血漿を処理して得られる血漿では、検出可
能な第VIII:C因子活性減少はない。すなわち、この工程
それだけでは全く効果がない。それら二つの抗体を順次
組合せ使用することによってのみうまく行くのである。
本発明の方法により調製された欠乏血漿の基準曲線は、
重篤な血友病Ａ患者から得られた先天的欠乏血漿のそれ
に酷似している（第１図参照）。
た諸経験と矛盾する高品質欠乏血漿の調製方法を利用可
能にするものである。フオンウイルブランド因子に対す
る抗体と第VIII:Ag因子に対する抗体とを組合せ使用す
ることによって血漿の残留活性を低下させ高品質欠乏血
漿が入手可能となった。この方法は、第１工程でフオン
ウイルブランド因子に対する抗体で血漿を処理し、次い
でなおも残る残留活性を第VIII:Ag因子に対する抗体を
用いて除去することから成る。前記工程のいずれの一つ
をとってもそれだけではうまく行かない。すなわちフオ
ンウイルブランド因子に対する抗体で処理した後も約1.
5％の第VIII:C因子残留活性が残る。既に処理済みの血
漿に対しこの工程を繰り返しても第VIII:C因子の残留活
性は減少しない（第１表参照）。第VIII:Ag因子に対す
る抗体だけで血漿を処理して得られる血漿では、検出可
能な第VIII:C因子活性減少はない。すなわち、この工程
それだけでは全く効果がない。それら二つの抗体を順次
組合せ使用することによってのみうまく行くのである。
本発明の方法により調製された欠乏血漿の基準曲線は、
重篤な血友病Ａ患者から得られた先天的欠乏血漿のそれ
に酷似している（第１図参照）。
この方法は、不溶性固体に結合されたフオンウイルブ
ランド因子および第VIII:Ag因子に対する抗体に被処理
原料血漿を接触させることによって行うのが有利であ
る。
ランド因子および第VIII:Ag因子に対する抗体に被処理
原料血漿を接触させることによって行うのが有利であ
る。
不溶性担体として約＞100万ダルトン排除限界を有す
る巨孔性（wide−pore）ゲルを用いることができる。
る巨孔性（wide−pore）ゲルを用いることができる。
巨孔性ゲルはメタクリル酸誘導体、ペンタエリトリト
ール、PEGおよびジビニルベンゼンの共重合体の形をと
るのが好ましい。
ール、PEGおよびジビニルベンゼンの共重合体の形をと
るのが好ましい。
使用される抗体は、商業的に容易に入手可能なポリク
ローナルおよび／モノクローナル抗体のいずれであって
もよい。
ローナルおよび／モノクローナル抗体のいずれであって
もよい。
血友病Ａ血漿との完全な同一性を得るために、本発明
の方法において対応する抗体への第１結合工程で除去さ
れたフオンウイルブランド因子を後で再び添加すること
ができる。これには第VIII:C因子を全く含まない製品が
用いられ、そのため、欠乏血漿の品質が後で再び低下す
ることはなく、またもはや許容し得なくなるような第VI
II:C因子残留活性は存在しない。このタイプの製品は簡
単な方法により調製でき、例えばHeimburgerらの発表
（“Factor VIII−Konzentrate−Fortschritte in der
Entwicklung",Pharmazeut.Zeitung 122,1382〜1386,197
7）に記載されている。
の方法において対応する抗体への第１結合工程で除去さ
れたフオンウイルブランド因子を後で再び添加すること
ができる。これには第VIII:C因子を全く含まない製品が
用いられ、そのため、欠乏血漿の品質が後で再び低下す
ることはなく、またもはや許容し得なくなるような第VI
II:C因子残留活性は存在しない。このタイプの製品は簡
単な方法により調製でき、例えばHeimburgerらの発表
（“Factor VIII−Konzentrate−Fortschritte in der
Entwicklung",Pharmazeut.Zeitung 122,1382〜1386,197
7）に記載されている。
欠乏血漿には精製フオンウイルブランド因子を0.2〜2
U/mlとなるように加えるのが好ましい。
U/mlとなるように加えるのが好ましい。
前述の方法を用いれば、正常レベルの１％よりも低い
フオンウイルブランド因子および0.5％よりも低い第VII
I:C因子残留活性を有する第VIII:C因子欠乏血漿を調製
することができる。
フオンウイルブランド因子および0.5％よりも低い第VII
I:C因子残留活性を有する第VIII:C因子欠乏血漿を調製
することができる。
前記欠乏血漿のフオンウイルブランド因子量を0.2〜2
U/mlに調製した後、略生理学的濃度のフオンウイルブラ
ンド因子を含有するのが0.5％より低い第VIII:C因子残
留活性となった欠乏血漿が得られる。
U/mlに調製した後、略生理学的濃度のフオンウイルブラ
ンド因子を含有するのが0.5％より低い第VIII:C因子残
留活性となった欠乏血漿が得られる。
本発明を以下の実施例で詳述する。
実施例 １ vWFに対する抗体をFractogel C 75〔メルク社、ダル
ムシユタツト（Darmstadt）；メタクリル酸誘導体、ペ
ンタエリトリトール、PEGおよびジビニルベンゼンの共
重合体〕に対し、臭化シアン法（Cuatrecasas,J.Biol.C
hem.245,3059〜65,1970参照）を用いて10mg/ml（ゲル
床）となるように結合する。得られた抗体−吸着剤を２
×20cmカラムに充填しそして生理学的食塩水で平衡させ
る。１の人血からのクエン酸塩加血漿をそのカラムに
通し、そして溶出液を集める。凝固試験での分析により
残留活性は1.6％であることがわかる（第１表参照）。
この血漿を用いて作製した第VIII:C因子の基準曲線を第
１図に示す。
ムシユタツト（Darmstadt）；メタクリル酸誘導体、ペ
ンタエリトリトール、PEGおよびジビニルベンゼンの共
重合体〕に対し、臭化シアン法（Cuatrecasas,J.Biol.C
hem.245,3059〜65,1970参照）を用いて10mg/ml（ゲル
床）となるように結合する。得られた抗体−吸着剤を２
×20cmカラムに充填しそして生理学的食塩水で平衡させ
る。１の人血からのクエン酸塩加血漿をそのカラムに
通し、そして溶出液を集める。凝固試験での分析により
残留活性は1.6％であることがわかる（第１表参照）。
この血漿を用いて作製した第VIII:C因子の基準曲線を第
１図に示す。
実施例 ２ 第VIII:Ag因子に対するモノクローナル抗体を用いる
ほかは実施例１と同様の実験を行う。カラム溶出液は第
VIII:C因子の測定し得る減少を示さない（第１表参
照）。
ほかは実施例１と同様の実験を行う。カラム溶出液は第
VIII:C因子の測定し得る減少を示さない（第１表参
照）。
実施例 ３ 実施例１と同様にして得られた1.6％の第VIII:C因子
残留活性を有するカラム溶出液を実施例２と同様にして
抗−第VIII:C因子抗体を用いたカラムに通す。溶出液は
0.3％より低い残留活性を有する。この材料を用いて作
成した基準曲線は、重篤血友病Ａの血漿供与者からの先
天性欠乏血漿に類似している（第１図参照）。
残留活性を有するカラム溶出液を実施例２と同様にして
抗−第VIII:C因子抗体を用いたカラムに通す。溶出液は
0.3％より低い残留活性を有する。この材料を用いて作
成した基準曲線は、重篤血友病Ａの血漿供与者からの先
天性欠乏血漿に類似している（第１図参照）。
実施例 ４ 実施例３と同様にして得られた欠乏血漿に対するフオ
ンウイルブランドアツセイはそれが正常レベルの１％よ
りvWFを有していることを示す。それを精製vWF（Heimbu
rger et al.,Pharmazent.Zeitung 122,1382〜1386,1977
の方法により調製）を用いて1U/mlに調整し、シリコン
被覆バイアルに1mlずつ分注しそして凍結乾燥する。
ンウイルブランドアツセイはそれが正常レベルの１％よ
りvWFを有していることを示す。それを精製vWF（Heimbu
rger et al.,Pharmazent.Zeitung 122,1382〜1386,1977
の方法により調製）を用いて1U/mlに調整し、シリコン
被覆バイアルに1mlずつ分注しそして凍結乾燥する。
【図面の簡単な説明】 第１図は本発明方法により調製された欠乏血漿例につい
ての基準典線である。
ての基準典線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コンラート・ブラウン ドイツ連邦共和国デー‐3557 エーブス ドルフアー グルント ８．イム・シユ トロイ ８ (56)参考文献 ＶＯＸ ＳＡＮＧ，36，（1979）, ｐ．342−346
Claims (8)
- 【請求項１】原料血漿をフオンウイルブランド因子に対
する抗体および第VIII:Ag因子に対する抗体で順次処理
することにより成る、原料血漿から抗体を用いて第VII
I:C因子欠乏血漿を調製する方法。 - 【請求項２】原料血漿をフオンウイルブランド因子に対
する抗体および第VIII:Ag因子に対する抗体で順次処理
し、次いでフオンウイルブランド因子を添加することよ
り成る、原料血漿から抗体を用いて第VIII:C因子欠乏血
漿を調製する方法。 - 【請求項３】抗体が原料血漿と接触する不溶性担体に結
合される請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】抗体が不溶性担体に結合され、そして約10
0万ダルトンの排除限界を有する巨孔性ゲルが不溶性担
体として用いられる請求項１または２記載の方法。 - 【請求項５】抗体が不溶性担体に結合され、そしてこの
担体がメタクリル酸誘導体、ペンタエリトリトール、PE
Gおよびビニルベンゼンの共重合体である請求項１また
は２記載の方法。 - 【請求項６】ポリクローナルおよび／またはモノクロー
ナル抗体が抗体として用いられる請求項１または２記載
の方法。 - 【請求項７】血漿の抗体処理後、フオンウイルブランド
因子が未処理原料血漿中の量に相当する量だけ添加され
る請求項２記載の方法。 - 【請求項８】フオンウイルブランド因子が0.2〜2U/mlの
量だけ添加される請求項２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3707213.7 | 1987-03-06 | ||
| DE19873707213 DE3707213A1 (de) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Verfahren zur herstellung von faktor viii:c-mangelplasma und ein so erhaltenes mangelplasma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63235867A JPS63235867A (ja) | 1988-09-30 |
| JP2672961B2 true JP2672961B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=6322416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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