JPS6153351B2

JPS6153351B2 -

Info

Publication number: JPS6153351B2
Application number: JP6278477A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kikazawa; Mineji Hiiragi; Haruhide Ishimaru; Seiji Haga; Keiko Shiroyama
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1977-05-31
Publication date: 1986-11-17
Also published as: JPS53149969A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（）（式中、Ｒは水素原子、金属原子および低級アル
キル基を表す）で示される３−メチル−３−〔４
−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フエニ
ル〕グリシド酸、その金属塩およびそのエステル
に関するものである。Ｒの金属原子としては、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネウム、
アルミニウム等の金属である。具体的な化合物と
しては、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２
−イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸ナト
リウム、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２
−イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸カリ
ウム、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−
イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸カルシ
ウム、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−
イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸マグネ
シウムおよび３−メチル−３−〔４−（１−オキソ
−２−イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸
アルミニウム等である。Ｒの低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等の
ようなアルキル基である。具体的な化合物として
は、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イ
ソインドリニル）フエニル〕グリシド酸メチルエ
ステル、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２
−イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸エチ
ルエステル、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ
−２−イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸
プロピルエステル、３−メチル−３−〔４−（１−
オキソ−２−イソインドリニル）フエニル〕グリ
シド酸ブチルエステル等である。

一般式（）で示される化合物は、それ自身薬
理作用を有し、さらに消炎鎮痛作用を有する式
（）で示される２−〔４−（１−オキソ−２−イ
ソインドリニル）フエニル〕プロピオン酸（一般
名：インドプロフエン）を製造する上に有用な中
間体である。

従来式（）で示される化合物の合成法として
は特開昭47−9976、特開昭51−65755等に記載の
方法が知られている。

これらの方法を式で示すと次の様になる。

今回、本発明者らは、これら公知方法とは全く
異なる下式に示す様な方法で、しかも従来の公知
方法より短工程で収率よく目的物が得られること
が判明し、本発明を完成したのである。

（式中R′は低級アルキル基を、R″は水素原子およ
び金属原子を表す）公知法における出発原料であ
る２−（４−アミノフエニル）プロピオン酸の製
造法は、種々の方法が知られているが、いずれも
５〜８工程と製造工程が長く、経済的に安価に製
造することは困難であり、工業的製造法には適し
ていない。しかし本発明化合物を得るための出発
原料である４−アミノアセトフエノンは、例えば
安価なアセトアニリドをフリーデルクラフト反応
により一工程で高収率でかつ経済的に安価に製造
することができる。また、４−クロロアセトフエ
ノンをアミノ化することによつても簡単に得られ
る。このように公知法は高価な２−（４−アミノ
フエニル）プロピオン酸を使用して、消炎鎮痛剤
として著名なインドプロフエンを製造する方法で
あるが、本発明者らの製造法は工業的に安価に得
られる４−アミノアセトフエノンを用いて製造す
る方法であり、公知法よりも有利に目的物を製造
することができる。

この４−アミノアセトフエノンとフタルアルデ
ヒド、無水フタル酸、フタル酸、ベンズアルデヒ
ド、ｏ−ハロゲノメチル安息香酸エステル類およ
びｏ−シアノベンジルハライド類等との反応によ
り、４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）
アセトフエノンに誘導することができる。

例えば、４−アミノアセトフエノンとフタルア
ルデヒドとを反応させて４・4′−（ｏ−フエニレ
ンビスメチレンアミノ）ジアセトフエノンとした
後、酢酸中で４−（１−オキソ−２−イソインド
リニル）アセトフエノンに誘導することができ
る。

また４−アミノアセトフエノンとｏ−ハロゲノ
メチル安息香酸エステル類とを反応させることに
より、４−（１−オキソ−２−イソインドリニ
ル）アセトフエノンに誘導することが出来る。４
−アミノアセトフエノンとｏ−シアノベンジルハ
ライドとを反応させることにより、４−（１−イ
ミノ−２−イソインドリニル）アセトフエノンと
なし、さらに加水分解することにより４−（１−
オキソ−２−イソインドリニル）アセトフエノン
に誘導することが出来る。

つぎに、本発明化合物の製造法を説明する。

４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ア
セトフエノン（）とα−ハロゲノ酢酸エステル
類（）との反応はダルツエン縮合の条件下に行
なわれ、３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２
−イソインドリニル）フエニル〕グリシド酸エス
テル類を製造する事が出来る。

縮合はアルカリ性縮合剤の存在下、無水条件で
行なうのが好ましい。ダルツエン縮合に通常使用
されている縮合剤は何れのものを使用してもよ
い。代表的なものとしてはナトリウムアミド、カ
リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイ
ソプロポキシド等である。所望ならば溶媒を使用
することも出来る。適当な溶媒としては、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等のアルカ
ノール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等を挙げることが出来る。

反応温度は−80℃から混合物の還流温度の範囲
に可変であるが、最適温度は使用する縮合剤およ
び溶媒によつて異なる。

またグリシド酸エステルは触媒の存在下加水分
解し、グリシド酸あるいはその金属塩に導くこと
が出来る。この時の触媒としては酸剤あるいはア
ルカリ剤ならなんでもよく、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、塩酸、硫酸等である。必
要ならメチルアルコール、エチルアルアルコール
等の溶媒を用いてもよい。反応温度は０℃から溶
媒の沸点までが望ましいが、室温程度で充分であ
る。反応時間は反応温度によつて異なるが、30分
〜24時間程度である。金属塩として得たものは、
中和などの公知法によりグリシド酸に導くことが
できる。またグリシド酸として得たものをアルカ
リ金属剤等を用い、公知の方法で金属塩に導くこ
ともできる。

得られるグリシド酸、その塩類およびそのエス
テル類は幾何異性体の混合物である。

反応処理としては自体公知の手段、例えば再結
晶あるいはカラムクロマトグラフイー等により精
製するのがよい。

次に実施例にて本発明を説明するが、これに限
定されるものではない。

実施例１３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イソ
インドリニル）フエニル〕グリシド酸エチルエ
ステルの製造法４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ア
セトフエノン4.5ｇ、ナトリウムアミド４ｇおよ
びテトラヒドロフラン１の混合物を10〜20℃で
撹拌下クロル酢酸エチル10mlを滴下する。液温を
10〜20℃に保ち６時間撹拌した後さらに室温で16
時間撹拌する。最後に40℃で１時間撹拌後、ろ過
して不溶物を除去し溶媒留去する。テトラヒドロ
フランおよびエタノールの混合溶媒で再結晶し、
融点183〜185゜の無色針状晶(A)および融点141〜
143゜の無色針状晶(B)の幾何異性体を2.4：１の割
合で得る。

元素分析値C₂₀H₁₉O₄N 計算値：Ｃ、71.20；Ｈ、5.68；Ｎ、4.15 実験値(A)：Ｃ、71.43；Ｈ、5.56；Ｎ、4.31 実験値(B)：Ｃ、71.48；Ｈ、5.32；Ｎ、4.22 赤外線吸収スペクトルνcm^−１ _ｎａｘ（KBr） 1680（Ｃ＝Ｏ）、1710（Ｃ＝Ｏ）核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl₃） 1.0および1.35（3H、各々三重線、Ｊ＝７Hz、
CH₂CH₃ 、二異性体ＡおよびＢ） 1.9（3H、単線、CH₃） 3.5および3.7（1H、各々単線、〓ＣＨ、二異性
体ＡおよびＢ） 4.0および4.3（2H、各々四重線、Ｊ＝７Hz）、
ＣH₂CH₃、二異性体ＡおよびＢ） 4.9（2H、単線、Ｎ−CH₂） 7.3〜8.0（8H、多重線、芳香族プロトン）実施例２３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イン
インドリニル）フエニル〕グリシド酸カリウム
の製造法 (1)３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イ
ソインドリニル）フエニル〕グリシド酸エチルエ
ステル900mgをエタノール500mlに溶解し、水酸化
カリウム180mgを含むエタノール溶液50mlを加
え、１時間加熱還流した後12時間室温放置する。
溶媒濃縮し、析出する結晶をエタノールおよび水
で再結晶し、融点210〜230゜（分解点）の無色粒
状晶（A′）および融点205〜225゜（分解点）の
無色粒状晶（B′）としてグリシド酸カリウム塩の
幾何異性体を得る。

元素分析値 C₁₈H₁₄O₄NK 計算値：Ｃ、62.23；Ｈ、4.06；Ｎ、4.03 実験値（A′）：
Ｃ、62.38；Ｈ、4.19；Ｎ、4.01 実験値（B′）：Ｃ、62.51；Ｈ、3.88；Ｎ、4.13 赤外線吸収スペクトル（A′）；1680（Ｃ＝Ｏ）、1590（Ｃ＝Ｏ）（B′）；1675（Ｃ＝Ｏ）、1605（Ｃ＝Ｏ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒは水素原子、金属原子および低級アル
キル基を表わす）で示される３−メチル−３−
〔４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フエ
ニル〕グリシド酸、その塩類およびそのエステル
類。