JPH021827B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、公知化合物である２―（２―ヒドロ
キシエトキシ）―エチル―Ｎ―（α，α，α―ト
リフルオロ―ｍ―トリル）―アントラニレート
（以下と表示）の新規製造法に関する。

ドイツ特許第1939112号明細書により、を製
造するためＮ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ
―トリル）―アントラニル酸（以下と表示）の
カリウム塩をジメチルホルムアミド中110℃の温
度で２―（２―クロロエトキシ）―エタノールと
反応させ、最終生成物の溶液を沈澱した塩化カリ
ウムから過により分離し、溶剤を溜去しそして
シリカゲルのカラム上でシクロヘキサン／氷酢酸
の混合溶剤を用いて精製する方法が既に知られて
いる。

この合成法は工業的規模で実施するには不適当
である。挙げられる不利は次の通りである：の
カリウム塩をつくり注意深く乾燥しなければなら
ない。２―（２―クロロエトキシ）―エタノール
は充分な純度で人手することが困難であり、従つ
て高費用の精製に付さなければならない。それは
相当する２―（２―ヒドロキシエトキシ）―エタ
ノール（以下と表示）から製造することができ
る。しかしその製造は、副生物（殊にモノクロロ
トリエチレングリコール）が比較的多量に生成さ
れるため、僅か約80〜40％の収率でしか得られ
ず、このことは本願出願人の会社による諸実験に
おいて確められている。

溶剤としてジメチルホルムアミドを使用するこ
とは生理学的に許容されない（これについては健
康上有害作業物質試験研究ドイツ委員会発行の
“健康上有害作業物質”のデータ参照）。

目的生成物の精製はシリカゲル上のクロマトグ
ラフイーによる厄介な操作によつてのみ可能であ
る。なぜなら上記特許明細書の実施例１に記載の
如く目的生成物は蒸留することができないからで
ある。

最後に、上記方法を追試したが、得られた目的
生成物はいくつかの副生物を含むことが見出さ
れた。その副生物を単離することができた：Ｒ―
OCH₂CH₂OH約0.8％、Ｒ―OCH₂CH₂―Ｏ―
CH₂CH₂―Ｏ―Ｒ約３％、及びＲ―OCH₂CH₂―
Ｏ―CH₂CH₂―OCH₂CH₂O―Ｒ約0.9％、ここに 本発明によれば、公知化合物である２―（２―
ヒドロキシエトキシ）―エチル―Ｎ―（α，α，
α―トリフルオロ―ｍ―トリル）アントラニレー
ト（）は、(A)Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ
―ｍ―トリル）―アントラニル酸（）を不活性
溶剤中触媒量の酸触媒の存在下に炭素原子数１〜
５の低級アルコールで対応するアルキルエステル
に変換すると同時に生成する水を共沸的に除去
し、次いで(B)このエステルを更に次の段階で触媒
量の塩基性触媒の存在下に２―（２―ヒドロキシ
エトキシ）―エタノール（）と反応させると同
時に生成するアルコールを除去することによつて
得られることが見出された。

挙げられる個々のアルコールは、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノール及びペンタノールの
各種異性体であり、ブタノールが特に好ましい。

酸触媒はエステル化反応に常用されている酸触
媒を意味し、例えば塩化水素、硫酸、ルイス酸、
酸性無機塩及びベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸の如き有機酸であり、殊にトルエンスル
ホン酸が好ましい。

不活性溶剤とは、反応成分を溶解するが反応に
は関与しない有機溶剤を意味するものと理解さる
べきである。特に挙げられる溶剤はベンジン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン及び高沸点環状また
は非環状エーテル、例えばジオキサンである。ト
ルエン及びキシレンが殊に好ましい。

塩基性触媒とは、特に水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸
カリウム、及びナトリウムもしくはカリウムの低
級アルコレートを意味し、ナトリウムメチレート
が殊に好ましい。

反応温度は、(A)では80〜160℃の温度で、段階
(B)では80〜150℃の温度で、それぞれ実施される。
いずれの場合も、100〜150℃の温度が特に好まし
い。

本発明による反応は次の反応式であらわすこと
ができる。

本発明方法を実施するとき、エステル化工程
（段階Ａ）において（）の１モル当りアルコー
ルROHは１〜２モルの過剰量で用いられる。後
処理は有機相を水で洗いそして溶剤を蒸発させる
ことによつて簡単に行なわれる。

本発明方法の第二工程（段階Ｂによるエステル
交換）を行なうとき、エステル１モル当り３〜６
モルの（）が使用される。反応終了後、後処理
は有機相を水で洗い、溶剤を蒸発させ、そして残
渣を減圧分子蒸留に付することによつて行なわれ
る。

前記従来法にくらべて本発明方法は多くの利点
を有する。工程各段階は実質上定量的収率で進行
する。目的化合物は高純度で得られ、そして純度
99％以上の製薬品質を得るためには単に分子蒸留
を要するだけである。（前記ドイツ特許中の記載
とは対照的に本発明方法によれば蒸留をすること
ができる。）厄介で時間のかかるクラマトグラフ
イーによる精製を必要としない。排棄塩類は生じ
ない。分離されたアルコールは再使用できる。３
つの出発化合物は何ら問題なく入手することがで
きる。

２―（２―ヒドロキシエトキシ）―エチル―Ｎ
―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）―
アントラニレート（）は薬理活性のある化合物
として知られている（ドイツ特許第1939112号明
細書参照）。知られている如く、医薬化合物に対
しては特別の純度が要求されるから、本発明方法
は一進歩をあらわすものであり、それは本発明方
法によれば目的化合物を面倒な不純物を含むこと
なく高収率で得ることが可能だからである。

実施例 １ ａ） ブチルＮ―（α，α，α―トリフルオロ―
ｍ―トリル）―アントラニレートの製造 キシレン400ml、ｍ―ブタノール549ml（６モ
ル）、Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―
トリル）―アントラニル酸1125ｇ（４モル）及
びｐ―トルエンスルホン酸12ｇ（0.07モル）を
撹拌しながら129〜138℃で12〜14時間煮沸し、
生成される水は共沸物として除く。次いで冷却
された反応溶液を繰返して水で（１回は少量の
水酸化ナトリウムを加えて）洗い、溶剤を16ミ
リバールの減圧下に蒸留除去する。残渣として
ブチルＮ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―
トリル）―アントラニレート1280ｇ（理論の95
％）が粗製物の形で残り、これを粗製物のまま
次の工程に付する。

ｂ） ２―（２―ヒドロキシエトキシ）―エチル
―Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリ
ル）―アントラニレートの製造 ２―（２―ヒドロキシエトキシ）―エタノー
ル1500ml（16モル）及びナトリウムメチレート
溶液12.5mlを20〜25ミリバールの減圧下に140
℃に加熱し、そして上記のブチルエステルを40
分かけて滴加し、生成するブタノールは留去す
る。滴加完了後、反応混合物を同じ温度で更に
１時間撹拌する、次いで混合物をトルエン2240
mlで希釈し、繰返し水で（１回は少量の水酸化
ナトリウムを加えて）洗い、そして有機相を減
圧下に濃縮する。残渣として２―（２―ヒドロ
キシエトキシ）―エチル―Ｎ―（α，α，α―
トリフルオロ―ｍ―トリル）―アントラニレー
ト842ｇ（理論の91.2％）が粗製物の形で残り、
これを約１×10²mmHg、140℃（加熱ジヤケツ
ト温度）で分子蒸留に付する。純生成物の収量
630ｇ。

実施例 ２ ａ） イソペンチルＮ―（α，α，α―トリフル
オロ―ｍ―トリル）―アントラニレートの製造 キシレン150ml、イソペンタノール132.2ｇ
（1.5モル）、Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ
―ｍ―トリル）―アントラニル酸281.2ｇ（1.0
モル）及びｐ―トルエンスルホン酸3.0ｇを10
時間還流させ、生成する水を共沸物として除
く。溶液を20℃に冷却し、500mlの水で２回、
次いで10ｇの水酸化ナトリウムを500mlの水に
溶かした溶液で２回、最後に500mlの水で３回、
それぞれ洗い、溶剤を減圧下に完全に溜去する
ことにより、残渣として337.0ｇ（理論の96％）
の粗製物が得られる。これを、そのまま次の工
程に付する。

ｂ） ２―（２―ヒドロキシエトキシ）―エチル
―Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリ
ル）―アントラニレートの製造 ２―（２―ヒドロキシエトキシ）エタノール
600ml（6.4モル）及び30％ナトリウムメチレー
ト溶液５mlを30〜40ミリバールの減圧下に140
℃に加熱し、そして上記の粗インペンチルエス
テル337.0ｇを45分かけて滴加し、生成するイ
ソペンタノールを溜留する。滴加完了後、反応
混合物を140℃で更に30分攪拌する。溶液を20
℃に冷却し、900mlのトルエンで希釈し、水、
希薄水酸化ナトリウム溶液及び再び水で繰返し
洗浄し、有機相を減圧下に濃縮する。残渣とし
て343.6ｇ（理論の93.0％）の２―（２―ヒド
ロキシエトキシ）―エチル―Ｎ―（α，α，α
―トリフルオロ―ｍ―トリル）―アントラニレ
ートが粗製物の形で残り、これを約１×10³mm
Ｈｇの減圧下に分子蒸留（短絡蒸留）に付す
る。

実施例 ３ ２―（２―ヒドロキシエトキシ）エタノール
1350ml（14.4モル）をナトリウムメチレート溶液
でPH11に調整し、トルエン1000ml及びメチルＮ―
（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）アン
トラニレート537ｇ（1.81モル）を添加したのち、
メタノールとトルエンとの混合物を140℃（内部
温度）までの温度で留去する。溶液を20℃に冷却
し、1500mlのトルエンで希釈し、水、希薄水酸化
ナトリウム溶液及び再び水で繰返し洗浄したの
ち、トルエンを減圧下に留去する。残渣として
644ｇ（理論の96.3％）の２―（２―ヒドロキシ
エトキシ）―エチル―Ｎ―（α，α，α―トリフ
ルオロ―ｍ―トリル）―アントラニレートが粗製
物の形で残り、これを約１×10^-2〜１×10^-3mm
Hg、140℃（加熱ジヤケツト温度）で分子蒸留に
付する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (A)Ｎ―（α，α，α―トリフルオロ―ｍ―ト
   リル）アントラニル酸を、不活性溶剤中において
   触媒量のエステル化反応に常用される酸触媒の存
   在下に過剰量の炭素原子数１〜５の低級アルコー
   ルで80〜160℃の温度においてエステル化すると
   同時に生成する水を共沸的に除去し、次いで(B)こ
   のエステルを塩基性触媒の存在下に２―（２―ヒ
   ドロキシエトキシ）―エタノールで80〜150℃の
   温度においてエステル交換すると同時に生成する
   低級アルコールを除去することを特徴とする２―
   （２―ヒドロキシエトキシ）―エチル―Ｎ―（α，
   α，α―トリフルオロ―ｍ―トリル）―アントラ
   ニレートの製造法。 ２ 使用する溶剤がトルエンまたはキシレンであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３ 第一段階(A)の反応で用いられる酸触媒はトル
   エンスルホン酸であり、第二段階(B)の反応で用い
   られる塩基触媒はナトリウムメチレートであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４ 用いられる低級アルコールがブタノールであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ５ 反応を温度100〜150℃で行うことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。