JPS6135987B2 - - Google Patents

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JPS6135987B2
JPS6135987B2 JP52060110A JP6011077A JPS6135987B2 JP S6135987 B2 JPS6135987 B2 JP S6135987B2 JP 52060110 A JP52060110 A JP 52060110A JP 6011077 A JP6011077 A JP 6011077A JP S6135987 B2 JPS6135987 B2 JP S6135987B2
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hydroxy
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singlet
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JP52060110A
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Seiji Mitsui
Akira Ogiso
Akira Endo
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Priority to GB21898/78A priority patent/GB1586152A/en
Priority to FR7815488A priority patent/FR2392016A1/fr
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Priority to BE187992A priority patent/BE867421A/xx
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Priority to US06/063,549 priority patent/US4262013A/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なメバロノラクトン誘導体に関す
るものである。 さらに詳しくは一般式 〔式中、Ａは単結合、C1〜2アルキレン基又はビニ
レン基を示す。R1は水素原子又は炭素数２乃至
８個の脂肪族アシル基を示す。R2は、水素原
子、ハロゲン原子又はメチル基を示す。R2′は水
素原子又はブロム原子を示す。なお、R2がハロ
ゲン原子を示す場合は、R2′は水素原子を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、フエニル基あ
るいは式R4O−基で示される基（式中、R4は水素
原子、炭素数２乃至８個の脂肪族アシル基、ベン
ゾイル基、フエニル基、炭素数１乃至３個のアル
キレン側鎖を有するフエニルアルキル基、シンナ
ミル基、芳香環がハロゲン原子で置換されたベン
ゾイル基若しくは炭素数１乃至３個のアルキレン
側鎖を有するフエニルアルキル基又は炭素数１乃
至４個のアルキル基を示す。）を示す。〕で表わさ
れるメバロノラクトン誘導体に関するものであ
る。 本発明によるメバロノラクトン誘導体（）は
高脂血症治療剤として有用な化合物である。 前記一般式（）におけるR1の好適な例とし
ては水素原子及びアセチル、プロピオニル、ｎ−
ベチリル、イソブチリル、α−メチルブチリル、
カプロイル、オクタノイルのような炭素数２乃至
８個の脂肪族アシル基が挙げられる。 R2の好適な例としては水素原子；塩素、臭素
のようなハロゲン原子及びメチル基が挙げられ
る。R3の好適な例としては水素原子；フツ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子；フエニル基；
水酸基；フエノキシ基；シンナミルオキシ基；ア
セトキシ、プロピオニルオキシ、イソブチリルオ
キシ、α−メチルブチリルオキシ、カプロイルオ
キシ、オクタノイルオキシのような炭素数２乃至
８個の脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ
基；（ｏ−、ｍ−、ｐ−）フルオロベンゾイルオ
キシ、（ｏ−、ｍ−、ｐ−）クロロベンゾイルオ
キシのようなハロゲン原子で置換されたベンゾイ
ルオキシ基；ベンジルオキシ、フエネチルオキ
シ、フエニルプロピルオキシのような炭素数１乃
至３個のアルキレン側鎖を有するフエニルアルコ
キシ基；（ｏ−、ｍ−、ｐ−）フルオロベンジル
オキシ、（ｏ−、ｍ−、ｐ−）クロロベンジルオ
キシ、（ｏ−、ｍ−、ｐ−）クロロフエネチルオ
キシ、（ｏ−、ｍ−、ｐ−）フルオロフエニルプ
ロピルオキシのような芳香環がハロゲン原子で置
換された炭素数１乃至３のアルキレン側鎖を有す
るフエニルアルコキシ基及びメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブ
トキシのような炭素数１乃至４個のアルコキシ基
が挙げられる。 さらに前記一般式（）における好適な化合物
としては、Ａが単結合、エチレン基またはビニレ
ン基を示し、R1が水素原子又は炭素数２乃至４
個の脂肪族アシル基を示し、R2が水素原子、臭
素原子又はメチル基を示し、R2′が水素原子を示
し、R3が水素原子、フツ素原子、塩素原子、臭
素原子、フエニル基、水酸基、炭素数２乃至４個
の脂肪族アシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、
フエノキシ基、フエネチルオキシ基、シンナミル
オキシ基、芳香環がフツ素原子、塩素原子、臭素
原子で置換されたベンゾイルオキシ基、ベンジル
オキシ基若しくはフエネチルオキシ基あるいは炭
素数１乃至４個のアルコキシ基を示す化合物をあ
げることができる。 従来、メバロン酸誘導体でコレステロール合成
阻害作用を有するものが知られているが〔F.M.
Singer et al、Proceedings of the Society for
Experimental Biology and Medicine、102、370
（1959）、F.H.Hulcher、Archives of
Biochemistry and Biophysics、146、422
（1971）〕、その活性は必ずしも満足すべきもので
はない。本発明者等は多年にわたりコレステロー
ル合成阻害作用を有するメバロノラクトン誘導体
の研究を行ない、前記一般式（）で表わされる
新規な化合物が強力なコレステロール合成阻害作
用を有することを見出し、本発明を完成した。 ここに得られたメバロノラクトン誘導体はコレ
ステロール合成経路上の律速酵素として知られる
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル。コエン
ザイムＡ リダクターゼを特異的に阻害すること
が分つた。これら化合物のコレステロール合成阻
害作用は、H.J.Khauss et al、Journal of
Biological Cemistry、234、2835（1959）記載の
方法に準じて試験管内で検定した。阻害活性は酵
素活性を50％阻害するモル濃度〔I50（Ｍ）〕で表
わす。（検定法Ａ）。 さらにA.A.Kandutsch et al、Journal of
Biological Chemistry、248、8408（1973）記載
の方法に準じて、マウスＬ細胞（929）を用いて
14C−酢酸から14C−ステロールが合成される量を
測定することにより、各化合物のコレステロール
阻害活性を求めた。阻害活性はステロール合成を
50％阻害するモル濃度〔I50（Ｍ）〕で表わす。
（検定法Ｂ） 検定法ＡおよびＢによつて得られた各化合物の
阻害活性の値を表１に示す。
【表】 以上のごとく、前記一般式（）を有するメバ
ロノラクトン誘導体はコレステロールの生合成を
阻害することにより、血中の脂質を低下させる作
用を有し、抗脂血症剤、動脈硬化症治療剤として
有用である。その投与形態としては例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等による経口投与また
は注射剤による非経口投与をあげることができ
る。その使用量は投与形態、症状、年令、体重等
によつて異なるが、通常は成人に対して１日約
200乃至2000mgであり、１乃至４回に分けて投与
することができる。 前記一般式（）を有する化合物の代表例を以
下に列記するが、これによつて本発明の化合物は
限定されるものではない。 (1) ３−ヒドロキシ−３−メチル−５−（ｐ−ベ
ンジルオキシフエニル）−５−ペンタノリド (2) ３−ヒドロキシ−３−メチル−５−〔ｐ−（ｐ
−クロロベンジルオキシ）フエニル〕−５−ペ
ンタノリド (3) ３−ヒドロキシ−３−メチル−５−〔ｐ−フ
エノキシフエニル〕−５−ペンタノリド (4) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−
５−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ペン
タノリド (5) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−フエニル
−５−ヘプタノリド (6) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−
７−フエニル−５−ヘプタノリド (7) ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−７−フ
エニル−５−ヘプタノリド (8) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）−５−ヘプタノリド (9) ３−アセトキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベ
ンジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド (10) ３−アセトキシ−３−メチル−７−（ｐ−ア
セトキシフエニル）−５−ヘプタノリド (11) ３−ベンゾイルオキシ−３−メチル−７−
（ｐ−ベンゾキシフエニル）−５−ヘプタノリド (12) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベ
ンジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド (13) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｍ−
ベンジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド (14) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｏ−
ベンジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド (15) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ
−７−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘ
プタノリド (16) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ
−７−（ｍ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘ
プタノリド (17) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ
−７−（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘ
プタノリド (18) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−〔ｐ−
（ｐ−クロロベンジルオキシ）フエニル〕−５−
ヘプタノリド (19) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−
クロロフエニル）−５−ヘプタノリド (20) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ
−７−（ｐ−クロロフエニル）−５−ヘプタノリ
ド (21) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−
フエノキシフエニル）−５−ヘプタノリド (22) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（４−
ビフエニリル）−５−ヘプタノリド (23) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−フエニ
ル−６−ヘプテン−５−オリド (24) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ
−７−フエニル−６−ヘプテン−５−オリド (25) ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−７−
フエニル−６−ヘプテン−５−オリド (26) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−
ベンジルオキシフエニル）−６−ヘプテン−５
−オリド (27) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｍ−
ベンジルオキシフエニル）−６−ヘプテン−５
−オリド (28) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−
フエノキシフエニル）−６−ヘプテン−５−オ
リド (29) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ
−５−（４−ビフエニル）−５−ペンタノリド (30) ３−ヒドロキシ−３−メチル−５−（４−
ビフエニリル）−５−ペンタノリド (31) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−
フエネチルオキシフエニル）−５−ヘプタノリ
ド (32) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−
シンナミルオキシフエニル）−５−ヘプタノリ
ド 本発明による新規化合物は、以下に示す方法に
よつて製造することができる。 上記式中、R1′は水素原子を除いて前述したR1
で示したものと同意義を有するアシル基を示し、
ＡおよびR3は前述したものと同意義を示し、R5
は水素原子またはメチル基を示し、R6はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な低級アルキル基を示し、Ｘは塩素、臭素、沃素
のようなハロゲン原子を示す。 第１工程はヒドロキシカルボン酸エステル化合
物（）を製造する工程で、通常のレフオルマト
スキー（Reformatsky）反応の条件下でケトン化
合物（）を一般式 XCH2COOR6 （） （式中、R6およびＸは前述したものと同意義を示
す。） を有するハロゲノ酢酸低級アルキルエステルと反
応させることによつて行なわれる。 反応に使用される金属化合物としては、通常の
レフオルマトスキー反応に用いられるものであれ
ば特に限定はないが、例えば金属亜鉛、ジ−ｎ−
プロピル亜鉛、金属亜鉛−ジエチルアルミニウム
クロリドのような亜鉛化合物、金属マグネシウ
ム、ジ−ｎ−プロピルカドミウムのようなカドミ
ウム化合物などがあげられる。また、ハロゲノ酢
酸エステルとしては、ブロモ酢酸メチルあるいは
ブロモ酢酸エチルが好適である。反応は溶剤の存
在下で実施されるが、使用される溶剤としてはベ
ンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応温度およ
び反応時間は使用される原料化合物および金属化
合物の種類などによつて異なるが、通常は０乃至
110℃付近において２乃至７時間反応させるのが
好ましい。 第２工程はハロゲノメバロノラクトン化合物
（）を製造する工程で、ヒドロキシカルボン酸
エステル化合物（）を塩基性加水分解してヒド
ロキシカルボン酸化合物となし、これを塩基の存
在下あるいは不存在下でハロゲン化剤と反応させ
ることによつて行なわれる。 はじめの化合物（）を加水分解する反応は、
通常の塩基性加水分解反応の条件で実施される
が、使用される加水分解試剤としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基が好適であ
る。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される
溶剤としては水、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノールのようなアルコール類および、これ
らのアルコール類と水との混合溶剤が好適であ
る。反応温度および反応時間は特に限定はない
が、通常は室温乃至使用する溶剤の還流温度付近
において１乃至３時間位である。 次いでこのようにして得られたヒドロキシカル
ボン酸をハロゲン化剤と接触させてハロゲノメバ
ロノラクトン化合物（）を製造する反応は、塩
基の存在下または不存在下において実施される
が、使用されるハロゲン化剤としては塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン、Ｎ−ブロモサクシン
イミド、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモ
アセトアミドのようなハロゲノアミド類、tert−
ブチル次亜塩素酸、アセチル次亜臭素酸のような
次亜ハロゲン酸化合物などが好適である。反応は
塩基の存在下で促進されるが、使用される塩基と
しては重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの無機
塩基またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有
機塩基が好適である。反応は溶剤の存在下で行な
われ、使用される溶剤には特に限定はないが、
水、含水メタノール、含水エタノールのような含
水アルコール類、含水ジメチルホルムアミド、含
水ジメチルアセトアミドのような含水ジアルキル
脂肪酸アミド類、クロロホルム、四塩化炭素のよ
うなハロゲン化炭化水素類が好適である。反応温
度は使用するハロゲン化剤および塩基の種類など
によつて異なるが、通常は70乃至０℃付近の比較
的低温で行なわれる。反応時間は反応温度などに
よつて異なるが、１乃至３時間位である。 第３工程ではメバロノラクトン化合物（）を
製造する工程で、ハロゲノメバロノラクトン化合
物（）を還元することによつて行なわれる。 還元反応に使用される還元剤としては化合物の
他の部分に影響を与えずにハロゲン原子のみを還
元的に除去するものであれば特に限定はないが、
トリ−ｎ−ブチル水素化錫、トリフエニル水素化
錫、ジフエニル水素化錫のような水素化錫化合
物；シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムホウ素、９−
ボラビシクロ〔３・３・１〕ノナンシアノ水素化
ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；
水素化ホウ素ナトリウム−ジメチルスルホキシ
ド；亜鉛−酢酸、亜鉛−エタノール；パラジウム
−炭素のような接触還元触媒−水素ガスなどが好
適である。反応は溶剤の存在下で行なわれるが、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、
エチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類、ジメチルスルホキシドのようなジアル
キルスルホキシド類、ヘキサメチルホスホロアミ
ドのようなリン酸アミド類を好適な溶剤としてあ
げることができる。反応温度および反応時間は使
用する還元剤の種類などによつて異なるが、室温
乃至100℃付近において３乃至48時間位で行なう
のが通常である。 第４工程はメバロノラクトン化合物（）を製
造する工程で、通常のアシル化反応の条件で化合
物（）を一般式 R1′OH （） （式中、R1′は前述したものと同意義を有するアシ
ル基を示す。） を有するカルボン酸の反応性誘導体と接触させる
ことによつて行なわれる。 反応に使用されるアシル化剤としては、通常の
カルボン酸の反応性誘導体であれば特に限定はな
いが、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水
安息香酸のような酸無水物あるいはアセチルクロ
リド、プロピオニルブロミド、イソブチリルクロ
リド、α−メチルブチリルクロリド、カプロイル
クロリド、オクタノイルクロリド、ベンゾイルク
ロリド、ｐ−フルオロベンゾイルクロリド、ｐ−
クロロベンゾイルクロリドのような酸ハライドな
どが好適である。反応は塩基の存在下で好適に行
なわれるが、使用される塩基としてはピリジン、
Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、トリエ
チルアミンのような有機塩基があげられる。さら
に、反応は溶剤の存在下または不存在下で実施さ
れるが、使用される溶剤としてはクロロホルム、
メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類
が好適である。反応温度および反応時間は特に限
定はないが、通常は０℃乃至室温付近において１
乃至12時間反応させて行なわれる。 第５工程は置換基R5が水素原子を示すハロゲ
ノメバロノラクトン化合物（）を製造する工程
で、通常のアシル化反応の条件で化合物（）を
前記一般式（）を有するカルボン酸の反応性誘
導体と接触させることによつて行なわれる。 本工程の反応条件は、前記第４工程の場合と同
様である。 反応終了後、以上の各工程の目的化合物は常法
に従つて反応混合物から採取することができる。
例えば反応混合物を有機溶剤で抽出し、有機溶剤
層を乾燥して後、溶剤を留去することによつて得
ることができる。得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラ
フイーなどによつてさらに精製することができ
る。 上記式中、Ａ、R3、R5およびR6は前述したも
のと同意義を示し、R7はアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ベンゾイルの
ようなアシル保護基を示す。 第１工程はヒドロキシカルボン酸エステル化合
物（XI）を製造する工程で、通常のレフオルマト
スキー反応の条件下でケトン化合物（）を前記
一般式（）を有するハロゲノ酢酸低級アルキル
エステルと反応させることによつて行なわれる。 本工程の反応条件は、前記製法の第１工程の
場合と同様である。 第２工程はメバロノラクトン（）を製造する
別法で、ヒドロキシカルボン酸エステル化合物
（XI）を塩基性加水分解して後、中和して酸性条
件下で放置することによつて行なわれる。 はじめの化合物（XI）を加水分解する反応は、
通常の塩基性加水分解反応の条件で実施される
が、使用される加水分解試剤および反応条件は前
記製法の第２工程の場合と同様である。 次いでこのようにして得られた塩基性加水分解
生成物よりメバロノラクトン化合物（）を製造
する反応は、酸性条件下で放置することによつて
実施される。使用される酸としては特に限定はな
いが、塩酸、硫酸のような鉱酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のような芳香
族スルホン酸などが好適である。反応は溶剤の存
在下で行なわれ、使用される溶剤としては水、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、酢
酸メチル、酢酸エチルのような有機酸エステル
類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類が好適である。反応温度および反応時間には特
に限定はないが、通常は室温付近において６時間
乃至４日間位放置して行なわれる。 反応終了後、以上の各工程の目的化合物は常法
に従つて反応混合物から採取することができる。
例えば反応混合物を有機溶剤で抽出し、有機溶剤
層を乾燥して後、溶剤を留去することによつて得
ることができる。得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラ
フイーなどによつてさらに精製することができ
る。 本発明の新規なメバロノラクトン誘導体（）
の製法を製造例および参考例を示してさらに詳細
に説明する。 製造例 １ ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−フエニル−５−ヘプタノリド (a) ６−フエニル−３−ヘキセン−２−オン5.91
ｇとブロモ酢酸エチルエステル4.68ｇの混合物
をベンゼン−エチルエーテル（４：１）の混合
溶剤15mlに溶解し、加熱還流しながら亜鉛2.29
ｇ上に滴下する。滴下終了後１時間還流を続け
る。反応液を過、溶剤を留去して得た残渣
8.0ｇをシリカゲル（200ｇ）を用いたカラムク
ロマトグラフイーで精製すると、エチル ３−
ヒドロキシ−３−メチル−７−フエニル−４−
ヘプテノエート6.90ｇを得る。 (b) エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−
フエニル−４−ヘプテノエート15.0ｇをメタノ
ール30mlに溶解し、4N.荷性ソーダ30mlを冷時
加えて４時間室温で撹拌する。加水分解終了
後、反応液をエチルエーテルで送つた後、塩
酸々性としてエチルエーテルで抽出する。抽出
液より得られたカルボン酸13.4ｇを重炭酸ソー
ダ（13.0ｇ）水200mlに溶解し、０℃に冷却し
ながら７mlの臭素を滴下すると油状物質が沈澱
する。０℃で１時間撹拌した後、反応液を酢酸
エチルエステルで抽出する。酢酸エチルエステ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶剤を留去
し得られた目的物をアセトン、ｎ−ヘキサンの
混合溶剤から再結晶すると目的物10.8ｇの無色
結晶が得られる。融点156〜158℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3450、1710、1600、1490. 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.41（3H、一重線）、1.6〜3.2（6H、多重
線）、4.01（1H、二重線）、4.73（1H、多重
線）、7.27（5H、一重線）、 元素分析値 C14H17O3Brとして 計算値 Ｃ、53.67；Ｈ、5.41；Br、25.56. 実測値 Ｃ、53.76；Ｈ、5.21；Br、25.41. 製造例 ２ ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−フエニル−
５−ヘプタノリド (a) ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−
７−フエニル−５−ペンタノリド200mgを無水
テトラヒドロフラン２mlに溶解し、トリｎ−ブ
チル水素化錫500mgを加え一夜室温に放置す
る。反応終了後、テトラヒドロフランを留去
し、ｎ−ヘキサンを加えて沈澱する油状物質を
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）で分離
精製して目的物82mgを得る。 赤外線吸収スペクトルνcm-1（液膜）： 3440、1710、1600、1495. 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.28（3H、一重線）、1.5〜2.2（4H、多重
線）、3.3（1H、ブロード一重線）、4.6
（1H、多重線）、7.10（5H、一重線） (b) ４−アセトキシ−６−フエニル−ヘキサン−
２−オン1.48ｇ、ブロモ酢酸エチルエステル１
mlおよび亜鉛0.62ｇを用いて、製造例１(a)の方
法に従つて反応および精製を行なうと、エチル
３−ヒドロキシ−３−メチル−５−アセトキ
シ−７−フエニル−ヘプタノエート1.03ｇが得
られる。得られたエステル0.90ｇを５mlのメタ
ノールに溶解し、4N苛性ソーダ２mlを加えて
４時間室温で撹拌した後、4N塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルエステル５mlを加えて３日
間撹拌する。有機溶剤を後処理して目的物400
mgを得る。 製造例 ３ ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−（ｐ−クロロフエニル）−５−ヘプタノリド (a) ６−（ｐ−クロロフエニル）−３−ヘキセン−
２−オン7.17ｇ、ブロモ酢酸エチルエステル
4.2mlおよび亜鉛2.47ｇを用いて、製造例１(a)
の方法に従つて反応および精製を行なうと、エ
チル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ
−クロロフエニル）−４−ヘプテノエート6.4ｇ
が得られる。 (b) エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−
（ｐ−クロロフエニル）−４−ヘプテノエート
3.27ｇをメタノール中4N苛性ソーダで加水分
解して得たカルボン酸2.88ｇを重炭酸ソーダ水
溶液中、製造例１(b)の方法に従つて臭素1.3ｇ
と反応し、後処理を行なつた後、シリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーで精製して目
的物1.93ｇを得る。融点116〜119℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3600、1720、1500. 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.41（3H、一重線）、1.8〜3.2（7H、多重
線）、4.03（1H、二重線）、4.70（1H、多重
線）、7.0〜7.4（4H、多重線） 元素分析値 C14H17O3BrClとして 計算値 Ｃ、48.35；Ｈ、4.60 実測値 Ｃ、48.39；Ｈ、4.61 製造例 ４ ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−クロ
ロフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−（ｐ−クロロフエニル）−５−ヘプタノリド200
mgを無水テトラヒドロフラン５ml中、製造例２(a)
の方法に従いトリｎ−ブチル水素化錫680mgで還
元して得られた成績体をｎ−ヘキサン−ベンゼン
の混合溶剤から再結晶して目的物89mgを得る。融
点61〜64℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3450、1695、1490 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.37（3H、一重線）、1.5〜2.3（4H、多重線）、
2.37（1H、一重線）、2.5〜3.0（4H、多重線）、
4.70（1H、多重線）、7.0〜7.4（4H、多重線）． 元素分析値 C14H17O3Clとして 計算値 Ｃ、62.57；Ｈ、6.33；Cl、13.22 実測値 Ｃ、63.00；Ｈ、6.36；Cl、13.08 製造例 ５ ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘプタ
ノリド (a) ６−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３−ヘ
キセン−２−オン25.83ｇ、ブロモ酢酸エチル
エステル11.3mlおよび亜鉛6.63ｇを用いて、製
造例１(a)の方法に従つて反応および精製を行な
えば、エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−
７−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−４−ヘプ
テノエート29.6ｇが得られる。 (b) エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−
（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−４−ヘプテノ
エート29.6ｇをメタノール500ml中4N苛性ソー
ダ80mlで加水分解して得たカルボン酸22.4ｇを
重炭酸ソーダ水溶液中、製造例１(b)の方法に従
つて9.73ｇの臭素と反応し、後処理を行なつて
得られる成績体を、ｎ−ヘキサン、アセトンの
混合溶剤から再結晶し目的物13.5ｇを得る。融
点155〜160℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3480、1720、1615、1585、1515 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−
acetone）： 1.43（3H、一重線）、1.8〜3.2（6H、多重
線）、4.2〜4.9（3H、多重線）、5.11（2H、一
重線）、7.10（4H、四重線）、7.4〜7.8（5H、
多重線） 元素分析値 C21H23O4Brとして 計算値 Ｃ、60.14；Ｈ、5.49；Br、19.07 実測値 Ｃ、60.01；Ｈ、5.45；Br、19.15 製造例 ６ ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘプタノ
リド2.0ｇを無水テトラヒドロフラン50ml中、製
造例２(a)の方法に従いトリｎ−ブチル水素化錫
5.59ｇで還元して得られた成績体をｎ−ヘキサ
ン、エチルエーテルの混合溶剤から再結晶して目
的物1.44ｇを得る。融点82〜85℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3440、1700、1615、1585、1520. 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−acetone）： 1.30（3H、一重線）、1.6〜2.1（4H、多重線）、
2.4〜3.0（4H、多重線）、4.00（1H、一重線）、
4.6（1H、多重線）、5.10（2H、一重線）、7.09
（4H、四重線）、7.3〜7.6（5H、多重線） 元素分析値 C21H24O4として 計算値 Ｃ、74.11；Ｈ、7.06 実測値 Ｃ、74.25；Ｈ、7.18 製造例 ７ ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−４−ブロ
モ−７−フエニル−６−ヘプテン−５−オリド (a) ３−メチル−６−フエニル−３・５−ヘキサ
ジエン−２−オン8.60ｇ、ブロモ酢酸エチルエ
ステル8.0mlおよび亜鉛4.60ｇを用いて、製造
例１(a)の方法に従つて反応および精製を行なえ
ば、エチル ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチ
ル−７−フエニル−４・６−ヘプタジエノエー
ト12.20ｇが得られる。 (b) エチル ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル
−７−フエニル−４・６−ヘプタジエノエート
12.20ｇをメタノール60ml中4N苛性ソーダで加
水分解して得られるカルボン酸1.09ｇを重炭酸
ソーダ700mgの水−メタノール（１：１）混合
溶液40ml溶液中に溶かし、−30〜−35℃に冷却
しながら昇素1.06ｇのメタノール１ml溶液を滴
下する。30分間撹拌した後、生じた結晶を取
し水洗乾燥する。これをｎ−ヘキサン、酢酸エ
チルエステルの混合溶剤から再結晶すると、目
的物750mgが得られる。融点121〜123℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3550、1735、1660-1 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−DMSO）： 1.37（3H、一重線）、1.78（3H、一重線）、
2.88（2H、四重線）、5.67（1H、二重線）、
6.51（1H、四重線）、6.91（1H、二重線） 元素分析値 C15H17O3Brとして 計算値 Ｃ、55.38；Ｈ、5.23；Br、24.61 実測値 Ｃ、55.89；Ｈ、5.19；Br、24.57 製造例 ８ ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−７−フエ
ニル−６−ヘプテン−５−オリド ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−４−ブロ
モ−７−フエニル−６−ヘプテン−５−オリド
680mgを無水テトラヒドロフラン10ml中、製造例
２(a)の方法に従いトリｎ−ブチル水素化錫6.0ｇ
で還元して得られる成績体を薄層クラマトグラフ
イーで分離精製して目的物250mgを油状物質とし
て得る。 赤外線吸収スペクトルνcm-1（液膜）： 3480、1700 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.02（3H、二重線）、1.32（3H、一重線）、1.5
〜2.1（1H、多重線）、2.61（2H、一重線）、
4.90（1H、四重線）、6.14（1H、四重線）、6.73
（1H、二重線）、7.2〜7.5（5H、多重線） 製造例 ９ ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド5.65ｇ
を50mlの酢酸エチルエステルに溶解し、５％パラ
ジウム−炭素2.0ｇを加えて接触還元を行なう。
過後溶剤留去して得た結晶をｎ−ヘキサン、ア
セトンの混合溶剤から再結晶して目的物2.56ｇを
得る。融点135〜137℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3300、1700、1615、1595、1620 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−acetone）： 1.33（3H、一重線）、1.6〜2.0（4H、多重線）、
2.5〜2.9（4H、多重線）、4.00（1H、ブロード
一重線）、4.68（1H、多重線）、6.80（2H、二
重線）、7.12（2H、二重線）、8.00（1H、ブロ
ード多重線） 元素分析値 C14H18O4として 計算値 Ｃ、67.20；Ｈ、6.60 実測値 Ｃ、67.25；Ｈ、6.55 製造例 10 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−メト
キシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−５−ヘプタノリド1.35ｇを20
mlのメタノールに溶解し、必要量のジアゾメタン
を加えて室温で一夜放置する。溶剤を留去して得
られた結晶をｎ−ヘキサン、アセトンの混合溶剤
で再結晶して目的物1.19ｇを得る。融点76〜78℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3410、1690、1615、1590、1520 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.32（3H、一重線）、1.5〜2.2（4H、多重線）、
2.4〜3.0（5H、多重線）、3.78（3H、一重線）、
4.71（1H、多重線）、6.84（2H、二重線）、7.15
（2H、二重線） 元素分析値 C15H20O4として 計算値 Ｃ、68.18；Ｈ、7.58 実測値 Ｃ、68.23；Ｈ、7.59 製造例 11 ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘプタ
ノリド (a) ６−（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−３−ヘ
キセン−２−オン2.42ｇ、ブロモ酢酸エチルエ
ステル1.8mlおよび亜鉛1.1ｇを用いて、製造例
１(a)の方法に従つて反応および精製を行なつ
て、エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７
−（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−４−ヘプテ
ノエート2.9ｇを得る。 (b) エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−
（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−４−ヘプテノ
エートを加水分解して得たカルボン酸2.15ｇを
重炭酸ソーダー含水メタノール溶液中、製造例
１(b)の方法に従つて1.6ｇの臭素と反応し、終
処理を行なつて得られる成績体を、エーテルか
ら再結晶して目的物2.3ｇを得る。融点122〜
125℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3480、1710、1600、1500 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.35（3H、一重線）、2.0〜3.2（6H、多重
線）、3.97（1H、二重線）、4.74（1H、多重
線）、5.11（2H、一重線）、6.7〜7.1（9H、多
重線） 元素分析値 C21H23O4Brとして 計算値 Ｃ、60.25；Ｈ、5.50；Br、19.12 実測値 Ｃ、60.01；Ｈ、5.49；Br、19.09 製造例 12 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｏ−ベン
ジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−５−ヘプタノ
リド0.489ｇを無水テトラヒドロフラン４ml中、
製造例２(a)の方法に従いトリｎ−ブチル水素化錫
1.34ｇで還元して得られた成績体を、薄層クロマ
トグラフイーで分離して目的物0.300ｇを油状物
質として得る。 赤外線吸収スペクトルνcm-1（液膜）： 3500、1710、1600、1500、1485 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.28（3H、一重線）、1.5〜2.2（4H、多重線）、
2.3〜3.1（4H、多重線）、4.77（1H、多重線）、
5.17（2H、一重線）、6.8〜7.7（9H、多重線） 製造例 13 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−６−ヘプテン−５−オ
リド (a) ６−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３・５
−ヘキサジエン−２−オン3.07ｇ、ブロモ酢酸
エチルエステル２mlおよび亜鉛1.1ｇを用い
て、製造例１(a)の方法に従つて反応および精製
を行なつて得たエチルエステルを、エタノール
40ml中4N苛性ソーダ20mlで加水分解し、３−
ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベンジル
オキシフエニル）−４・６−ヘプタジエン酸
2.66ｇを得る。 (b) ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベ
ンジルオキシフエニル）−４・６−ヘプタジエ
ン酸1.00ｇおよび重炭酸ソーダ0.50ｇを20mlの
エタノールおよび20mlの水の混合溶液に溶解
し、氷冷下1.10ｇのヨウ素のエタノール10ml溶
液を加える。１時間撹拌した後、反応液を酢酸
エチルエステルで抽出し、抽出液を留去して黄
色結晶1.20ｇを得る。得られた黄色結晶1.13ｇ
をジメトキシエタン20mlに溶解し、トリｎ−ブ
チル水素化錫2.86ｇを加えて24時間撹拌する。
常法処理によつて得られた結晶をアセトン、エ
ーテルの混合溶剤から再結晶すると200mgの目
的物が得られる。融点155〜156℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3480、1730、1610、1580、1520、1240 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−
acetone）： 1.37（3H、一重線）、1.8〜2.2（2H、多重
線）、2.57（2H、一重線）、4.42（1H、一重
線）、5.17（2H、一重線）、5.30（1H、多重
線）、6.20（1H、四重線）、6.75（1H、二重
線）、6.9〜7.6（9H、多重線） 元素分析値 C21H22O4として 計算値 Ｃ、74.56；Ｈ、6.51 実測値 Ｃ、74.52；Ｈ、6.57 製造例 14 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｍ−ベン
ジルオキシフエニル）−６−ヘプテン−５−オ
リド） ６−（ｍ−ベンジルオキシフエニル）−３・５−
ヘキサジエン−２−オン5.80ｇ、ブロモ酢酸エチ
ルエステル７mlおよび亜鉛2.8ｇを用いて、製造
例13(a)の方法に従つて反応して得たエステルを加
水分解して5.34ｇのカルボン酸を得る。 得られたカルボン酸1.56ｇおよび重炭酸ソーダ
0.77ｇを20mlのメタノールおよび20mlの水の混合
溶剤に溶解し、製造例13(b)の方法に従つてヨウ素
1.5ｇで処理して得られた結晶をトリｎ−ブチル
水素化錫4.4ｇで還元して目的物0.501ｇを得る。
アセトン−エーテルから再結晶、融点122.5〜124
℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3420、1705、1610、1580、1490 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.33（3H、一重線）、1.6〜2.3（2H、多重線）、
2.4〜2.7（2H、多重線）、3.17（1H、ブロード
一重線）、5.05（2H、一重線）、5.33（1H、多
重線））、6.18（1H、四重線）、6.72（1H、二重
線）、6.8〜7.6（9H、多重線） 元素分析値C21H22O4として 計算値 Ｃ、74.55；Ｈ、6.50 実測値 Ｃ、74.32；Ｈ、6.42 製造例 15 ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−５
−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ペンタ
ノリド ４−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３−ブテ
ン−２−オン8.30ｇ、ブロモ酢酸エチルエステル
5.5mlおよび亜鉛3.21ｇを用いて、製造例１(a)の
方法に従つて反応および精製を行なつて得たエチ
ルエステルを加水分解しカルボン酸9.0ｇを得
る。得られたカルボン酸および重炭酸ソーダ6.56
ｇをメタノール、水（１：１）の混合溶剤200ml
に溶解し、臭素1.93mlで処理して目的物7.7ｇを
結晶として得る。融点157−162℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3450、1720、1620、1595、1520 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−acetone）： 1.50、1.53（3H、二重線）、2.98（2H、二重
線）、4.57、4.69（1H、四重線）、5.16（2H、一
重線）、5.43、5.65（1H、四重線）、7.0〜7.7
（9H、多重線） 元素分析値 C19H19O3Brとして 計算値 Ｃ、60.80；Ｈ、5.07 実測値 Ｃ、61.05；Ｈ、5.06 製造例 16 ３−ヒドロキシ−３−メチル−５−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−５−ペンタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−５
−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ペンタノ
リド2.0ｇを無水テトラヒドロフラン40ml中、製
造例２(a)の方法に従いトリｎ−ブチル水素化錫
5.99ｇで還元して得られた成績体を薄層クロマト
グラフイーで分離して立体異性体二種合計1.40ｇ
を得る。 異性体１ 融点128〜129℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3480、1730、1620、1590、1520 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.38（3H、一重線）、1.8〜3.1（4H、多重線）、
3.37（1H、ブロード一重線）、5.17（2H、一重
線）、5.72（1H、四重線）、7.17（4H、四重
線）、7.42（5H、一重線） 元素分析値 C19H20O4として 計算値 Ｃ、73.08；Ｈ、6.41 実測値 Ｃ、73.20；Ｈ、6.50 異性体２ 融点146〜148℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3410、1710、1610、1580、1515 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.48（3H、一重線）、2.19（1H、二重線）、2.21
（1H、二重線）、2.55（2H、一重線）、3.54
（1H、ブロード一重線）、5.09（2H、一重線）、
5.24（1H、四重線）、7.18（4H、四重線）、7.42
（5H、一重線） 元素分析値 C19H20O4として 計算値 Ｃ、73.08；Ｈ、6.41 実測値 Ｃ、73.05；Ｈ、6.45 製造例 17 ３−アセトキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド100mgを
メチレンクロリド0.1mlに溶解し、０℃に冷却し
ながら、無水酢酸0.63ml、トリエチルアミン0.56
mlおよびＮ・Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン
1.5mgを加え、氷冷下４時間放置する。反応液を
氷中に注ぎ生じた沈澱を酢酸エチルエステル、ｎ
−ヘキサンの混合溶剤から再結晶すると目的物68
mgが得られる。融点98〜101℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 1730、1720、1610、1580、1510、1240、1220 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.60（3H、一重線）、1.99（3H、一重線）、1.2
〜2.2（4H、多重線）、2.3〜3.6（5H、多重
線）、4.50（1H、多重線）、5.12（2H、一重
線）、7.14（4H、多重線）、7.3〜7.6（5H、多重
線） 元素分析値 C23H26O5として 計算値 Ｃ、72.25；Ｈ、6.81 実測値 Ｃ、72.21；Ｈ、6.88 製造例 18 ３−アセトキシ−３−メチル−７−（ｐ−アセ
トキシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−５−ヘプタノリド110mgを製造
例17の方法に従つてアセチル化し目的物90mgを得
る。融点72〜75℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 1740、1720、1500、1220 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.60（3H、一重線）、2.00（3H、一重線）、2.30
（3H、一重線）、1.7〜2.3（4H、多重線）、2.6〜
3.2（4H、多重線）、4.47（1H、多重線）、7.18
（4H、多重線）． 元素分析値 C18H22O6として 計算値 Ｃ、64.67；Ｈ、6.59 実測値 Ｃ、64.81；Ｈ、6.52 製造例 19 ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−７−フエ
ニル−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３・４−ジメチル−７−フエ
ニル−６−ヘプテン−５−オリド150mgをメタノ
ール10mlに溶解し、５％パラジウム−炭素50mgを
加えて接触還元を行なう。還元終了後触媒を別
し、メタノールを留去して得られる成績体をｎ−
ヘキサン、アセトンの混合溶剤から再結晶して目
的物150mgを得る。融点106−109℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3500、1705、1605、1500 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 0.98（3H、二重線）、1.28（3H、一重線）、1.5
〜2.4（3H、多重線）、2.4〜3.1（5H、多重
線）、4.38（1H、多重線）、7.28（5H、一重
線） 元素分析値 C15H20O3として 計算値 Ｃ、72.58；Ｈ、8.06 実測値 Ｃ、72.30；Ｈ、8.10 製造例 20 ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−５
−（４−ビフエニリル）−５−ペンタノリド ４−（４−ビフエニリル）−３−ブテン−２−オ
ン3.60ｇ、ブロモ酢酸エチルエステル2.7mlおよ
び亜鉛1.58ｇを用いて、製造例１(a)の方法に従つ
て反応および精製を行なつて得たエチルエステル
を加水分解しカルボン酸1.8ｇを得る。得られた
カルボン酸1.60ｇおよび重炭酸ソーダ1.29ｇをメ
タノール、水（２：１）の混合溶剤60mlに溶解
し、臭素0.38mlで処理して得られた成績体をｎ−
ヘキサン、アセトンの混合溶剤から再結晶して目
的物1.3ｇを得る。融点173−176℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3460、1700、1600、1480 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−acetone）： 1.52（3H、一重線）、3.02（1H、一重線）、3.08
（2H、二重線）、3.13（1H、二重線）、5.74
（1H、二重線）、7.3〜7.9（9H、多重線） 元素分析値 C18H17O3Brとして 計算値 Ｃ、59.83；Ｈ、4.71；Br、22.13 実測値 Ｃ、59.91；Ｈ、4.54；Br、22.44 製造例 21 ３−ヒドロキシ−３−メチル−５−（４−ビフ
エニリル）−５−ペンタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−５
−（４−ビフエニリル）−５−ペンタノリド0.50ｇ
を無水テトラヒドロフラン10ml中、製造例２(a)の
方法に従いトリｎ−ブチル水素化錫1.62ｇで還元
して得られた成績体をｎ−ヘキサン、アセトンの
混合溶剤から再結晶して目的物0.20ｇを得る。融
点151−153℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3450、1700、1600、1570、1485 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−acetone）： 1.41（3H、一重線）、2.0〜2.4（2H、多重線）、
4.22（1H、一重線）、4.33（2H、一重線）、5.79
（1H、四重線）、7.3〜7.9（9H、多重線）． 元素分析値 C18H18O3として 計算値 Ｃ、76.60；Ｈ、6.38 実測値 Ｃ、76.72；Ｈ、6.40 製造例 22 ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−〔ｐ−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フエニ
ル〕−５−ヘプタノリド (a) ６−〔ｐ−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フ
エニル〕−３−ヘキセン−２−オン900mg、ブロ
モ酢酸エチルエステル660mgおよび亜鉛（260
mg）を無水ベンゼン10ml中２時間加熱還流す
る。反応液を4N−硫酸で処理し、ベンゼン層
を水洗、乾燥する。溶剤を留去して得た残渣を
シリカゲル（30ｇ）を用いたカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると、エチル ３−ヒドロキ
シ−３−メチル−７−〔ｐ−（ｐ−フルオロベン
ジルオキシ）フエニル〕−４−ヘプテノエート
1.10ｇを得る。 (b) エチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−
〔ｐ−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フエニ
ル〕−４−ヘプテノエート1.03ｇをメタノール
10mlに溶解し、4N−苛性ソーダ1.3mlを冷時に
加えて４時間室温で撹拌する。加水分解終了
後、反応液に水を加えてエチルエーテルで洗つ
た後、塩酸酸性としてエチルエーテルで抽出す
る。抽出液より得られたカルボン酸900mgと重
炭酸ソーダ275mgをメタノール10mlに加え、−70
〜−60℃に冷却しながら0.2mlの臭素を滴下す
る。この温度で１時間撹拌した後、反応液に飽
和重炭酸ソーダ水を加えて、酢酸エチルエステ
ルで抽出する。酢酸エチルエステル層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥、溶剤を留去して得られた
目的化合物をアセトン、エチルエーテルの混合
溶剤から再結晶すると目的化合物1.2ｇ得られ
る。融点160〜163℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3460、1715、1610、1600、1580、1515、
1500。 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−acetne）： 1.39（3H、一重線）、2.2〜3.0（4H、多重
線）、2.82（2H、一重線）、4.36（1H、二重
線）、4.73（1H、六重線）、5.10（2H、一重
線）、6.9〜7.6（8H、多重線）。 元素分析値 C21H22BrFO4として 計算値 Ｃ、57.67；Ｈ、5.03 実測値 Ｃ、57.00；Ｈ、4.50 製造例 23 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−〔ｐ−（ｐ−
フルオロベンジルオキシ）フエニル〕−５−ヘ
プタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ブロモ−７
−〔ｐ−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フエニ
ル〕−５−ヘプタノリド200mgを無水テトラヒドロ
フラン２mlに溶解し、トリｎ−ブチル水素化錫
400mgを加え、１時間加熱還流する。反応終了
後、テトラヒドロフランを留去し、ｎ−ヘキサン
を加えて沈澱する油状物質をアセトン、ｎ−ヘキ
サンの混合溶剤に溶解して室温に放置すると、目
的化合物が無色結晶として99mg得られる。融点
143.5−144.5℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）：3450、
1700、1613、1605、1585、1518。 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）：1.33
（3H、一重線）、1.5〜3.0（8H、多重線）、4.67
（1H、多重線）、5.03（2H、一重線）、6.8〜7.6
（8H、多重線）。 元素分析値 C21H23FO4として 計算値 Ｃ、70.39；Ｈ、6.42 実測値 Ｃ、71.02；Ｈ、6.70 製造例 24 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−〔ｐ−（ｐ−
クロロベンジルオキシ）フエニル〕−５−ヘプ
タノリド 製造例22、23に従つて、６−〔ｐ−（ｐ−クロロ
ベンジルオキシ）フエニル〕−３−ヘキセン−２
−オンから合成した。融点160−163℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）：3500、
1710、1610、1600、1585、1510。 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−DMSO）：
1.38（3H、一重線）、1.5〜2.1（4H、多重線）、
2.4〜2.9（4H、多重線）、4.25（1H、多重線）、
4.93（1H、一重線）、5.08（2H、一重線）、6.93
（2H、二重線）、7.03（2H、二重線）、7.47
（4H、一重線）。 元素分析値 C21H23ClO4として 計算値 Ｃ、67.29；Ｈ、6.14 実測値 Ｃ、67.65；Ｈ、5.92 製造例 25 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ベン
ゾイルオキシフエニル）−５−ヘプタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−５−ヘプタノリド150mgを塩化
メチレン２mlに懸濁し、ピリジン0.1ml、塩化ベ
ンゾイル0.08mlを加えて室温で１時間撹拌する。
反応終了後、水を加えて酢酸エチルエステルで抽
出する。酢酸エチルエステル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、溶剤を留去して得られる残渣を酢酸
エチルエステル、イソプロピルエーテルから再結
晶して目的化合物165mgを得る。融点118.5−
119.5℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）：3460、
1730、1690、1600、1510。 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）：1.32
（3H、一重線）、1.5〜2.3（4H、多重線）、2.5〜
3.0（4H、多重線）、4.72（1H、多重線）、7.0〜
7.4（4H、多重線）、7.4〜7.7（3H、多重線）、
8.1〜8.3（2H、多重線）。 元素分析値 C21H22O5として 計算値 Ｃ、71.19；Ｈ、6.22 実測値 Ｃ、71.12；Ｈ、6.23 製造例 26 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−〔ｐ−（ｐ−
クロロベンゾイルオキシ）フエニル〕−５−ヘ
プタノリド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−５−ヘプタノリド100mg、ｐ−
クロロ塩化ベンゾイル105mg、塩化メチレン１
ml、ピリジン0.1mlから製造例25に従つて目的化
合物100mgを得る。融点168−170℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）：3550、
1730、1700、1600、1520。 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）：1.35
（3H、一重線）、1.6〜3.1（8H、多重線）、4.73
（1H、多重線）、7.1〜8.3（8H、多重線）。 元素分析値 C21H21ClO5として 計算値 Ｃ、64.87；Ｈ、5.41；Cl、9.13 実測値 Ｃ、64.51；Ｈ、5.59；Cl、9.01 製造例 27 ３−ヒドロキシ−３−メチル−６−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）−ヘキサン−５−オリド ５−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３−ペン
テン−２−オン2.66ｇとブロモ酢酸エチル1.2
ml、亜鉛0.45ｇより、製造例１(a)に従つて反応精
製し、エチル ６−（ｐ−ベンジルオキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ヘキセ
ノエート2.61ｇを得た。この化合物をアルカリ加
水分解することにより得られたカルボン酸2.40
ｇ、炭酸水素ナトリウム0.8ｇ、臭素1.7ｇより製
造例１(b)に従つて反応させ、精製することなく反
応物をｎ−ブチルチンヒドリド2.1ｇとテトラヒ
ドロフラン中で一晩室温で反応せしめ、溶媒を留
去し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて可溶物を除
く。不溶物をシリカゲル（60ｇ）を用いたクロマ
トで精製し、更にｎ−ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して目的物1.71ｇを得た。 融点136〜138℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3360、1720、1605、1580. 核磁気共鳴スペクトルδppm（d6−DMSO）： 1.18（3H、一重線）、1.5〜1.8（2H、多重線）、
2.40（2H、一重線）、2.91（2H、二重線 Ｊ＝
6.5Hz）、3.32（1H、一重線）、4.80（1H、多重
線）、5.13（2H、一重線）、7.14（1H、四重
線、Ｊ＝8.5Hz）、7.47（5H、一重線） 元素分析値 C20H22O4として 計算値 Ｃ、73.62；Ｈ、6.75 実測値 Ｃ、73.85；Ｈ、6.75 製造例 28 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−フエ
ノキシフエニル）ヘプタン−５−オリド ６−（ｐ−フエノキシフエニル）−３−ヘキセン
−２−オン3.94ｇ、ブロモ酢酸エチル2.4ml、亜
鉛1.2ｇより常法に従つて目的のエチル ３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−フエノキシフ
エニル）−４−ヘプテノエート4.3ｇを得た。この
化合物をアルカリ加水分解することにより得られ
たカルボン酸4.05ｇ、臭素0.83mlより製造例１(b)
に従つて反応せしめ、得られた生成物を精製する
ことなく、ｎ−ブチルチンヒドリドで還元し、ク
ロマトと再結晶（ｎ−ヘキサン−エーテル）で精
製して目的物1.37ｇを得た。 融点 81〜81.5℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3350、1710、1580、1500、1490. 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.30（3H、一重線）、1.5〜2.3（4H、多重線）、
2.5〜3.0（5H、多重線）、4.78（1H、多重線）、
6.9〜7.6（9H、多重線） 元素分析値 C20H22O4として 計算値 Ｃ、73.62；Ｈ、6.75 実測値 Ｃ、73.55；Ｈ、6.80 製造例 29 ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−シン
ナミルオキシフエニル）−ヘプタン−５−オリ
ド ３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−ヘプタン−５−オリド2.5ｇ、
シンナミルブロミド3.0ｇ、炭酸カリウムをメチ
ルエチルケトン中、８時間加熱還流し、常法通り
処理し、アセトン−エーテルから再結晶して、目
的化合物2.8ｇを得た。 融点 143〜144℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 3390、1690、1610、1580、1515. 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 1.27（3H、一重線）、1.4〜2.9（8H、多重線）、
4.59（2H、二重線、Ｊ＝5.5Hz）、4.60（1H、多
重線）、6.0〜7.5（11H、多重線） 元素分析値 C23H26O4として 計算値 Ｃ、75.41；Ｈ、7.10 実測値 Ｃ、75.40；Ｈ、7.09 上記製造例で使用した原料物質の中、新規化合
物は次の参考例に示す方法によつて合成した。 参考例 １ ６−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３−ヘキ
セン−２−オン ３−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−プロピオ
ンアルデヒド21.2ｇおよびアセチルメチレントリ
フエニルホスホラン30.9ｇをテトラヒドロフラン
120mlに溶解し、4.5時間還流下加熱する。溶剤を
留去して得られた結晶をｎ−ヘキサン、エーテル
の混合溶剤より再結晶して目的物26.1ｇを得る。
融点70−72℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 1665、1620、1610、1590、1510 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.22（3H、一重線）、2.4〜2.9（4H、多重線）、
5.08（2H、一重線）、6.10（1H、二重線）、6.7
〜7.9（10H、多重線）、 同様の方法により次の化合物を得る。 ６−（ｐ−クロロフエニル）−３−ヘキセン−２
−オン 赤外線吸収スペクトルνcm-1（液膜）： 1660、1620、1610、1585 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.18（3H、一重線）、2.4〜3.0（4H、多重線）、
6.10（1H、二重線）、6.85（1H、多重線）、7.1
〜7.3（4H、多重線） ６−（ｏ−ベンジルオキシフエニル）−３−ヘキ
セン−２−オン 赤外線吸収スペクトルνcm-1（液膜）： 1665、1620、1605、1590 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.24（3H、一重線）、2.4〜3.0（4H、多重線）、
5.10（2H、一重線）、6.12（1H、二重線）、6.7
〜7.1（9H、多重線） 参考例 ２ ４−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３−ブテ
ン−２−オン ｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド10.0ｇお
よびアセチルメチレントリフエニルホスホラン
15.7ｇをトルエン100mlに溶解し、２時間還流下
加熱する。溶剤を留去して得られた結晶をエーテ
ルより再結晶して目的物9.5ｇを得る。融点106−
107℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 1660、1620、1605、1575、1510 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.32（3H、一重線）、5.10（2H、一重線）、6.61
（1H、二重線）、6.9〜7.7（10H、多重線） 参考例 ３ ６−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−３・５−
ヘキサジエン−２−オン ｐ−ベンジルオキシシンナムアルデヒド19.7ｇ
およびアセチルメチレントリフエニルホスホラン
27.6ｇをキシレン190mlに溶解し、２時間還流下
加熱する。溶剤を留去して得られる結晶をベンゼ
ンから再結晶して目的物18.3ｇを得る。融点132
−133℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 1655、1620、1610、1595、1510、1250 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.27（3H、一重線）、5.17（2H、一重線）、6.23
（1H、二重線）、6.7〜7.6（12H、多重線） 同様の方法により次の化合物を得る。 ６−（ｍ−ベンジルオキシフエニル）−３・５−
ヘキサジエン−２−オン 融点63−64℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）： 1670、1630、1595、1580、1495、1490 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.28（3H、一重線）、5.10（2H、一重線）、6.27
（1H、二重線）、6.8〜7.6（10H、多重線） 参考例 ４ ６−〔ｐ−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フエ
ニル〕−３−ヘキセン−２−オン ３−〔ｐ−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）フエ
ニル〕プロピオンアルデヒド（2.1ｇ）とアセチ
ルメチレントリフエニルホスホラン（3.34ｇ）を
トルエン（20ml）中２時間加熱還流し、反応終了
後トルエンを留去して得られた結晶をエチルエー
テルで洗い、濾液を濃縮後残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーで精製し、エチルエーテル、ｎ−
ヘキサンの混合溶剤から再結晶して目的化合物を
1.3ｇ得た。融点70.5〜71.5℃ 赤外線吸収スペクトルνcm-1（nujol）：1680、
1640、1605、1590、1520。 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）：2.18
（3H、一重線）、2.3〜3.0（4H、多重線）、5.02
（2H、一重線）、6.08（1H、ブロード二重線）、
6.6〜7.6（9H、多重線）。 元素分析値 C19H19FO2として 計算値 Ｃ、76.51；Ｈ、6.38；Ｆ、6.38 実測値 Ｃ、76.41；Ｈ、6.44；Ｆ、6.40 参考例 ５ ４−アセトキシ−６−フエニルヘキサン−２−
オン ４−ヒドロキシ−６−フエニルヘキサン−２−
オン（向山他、Chemistry Letters、1976年、95
頁記載の方法によつて合成）850mgを塩化メチレ
ン10mlに溶解し無水酢酸１mlを加え、０℃に冷却
する。この溶液にピリジン0.8mlを加える。室温
に温めて１時間撹拌し、水を加えて塩化メチレン
層を分離する。塩化メチレン層を水洗、乾燥後、
溶剤を留去すると目的化合物が1.10ｇ得られた。 赤外線吸収スペクトルνcm-1（液膜）：3460、
1735、1720、1615、1500。 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）：1.35
（3H、一重線）、1.7〜2.2（4H、多重線）、2.01
（3H、一重線）、2.5〜3.0（4H、多重線）、4.55
（1H、多重線）、7.32（5H、一重線）。 元素分析値 C14H18O3として 計算値 Ｃ、72.41；Ｈ、7.76 実測値 Ｃ、72.55；Ｈ、7.80 参考例 ６ ６−（ｐ−フエノキシフエニル）−３−ヘキセン
−２−オン ｐ−フエノキシジヒドロ桂皮アルデヒド4.3ｇ
とホスホラン８ｇを反応させ、常法により処理
し、目的化合物4.5ｇを得た。 赤外線吸収スペクトルνcm-1（liquid）： 1670、1620、1590、1500、1490. 核磁気共鳴スペクトルδppm（CDCl3）： 2.22（3H、一重線）、2.4〜3.0（4H、多重線）、
6.17（1H、二重線、Ｊ＝16.0Hz）、6.7〜7.6
（10H、多重線） 元素分析値 C18H18O2として 計算値 Ｃ、81.20；Ｈ、6.77 実測値 Ｃ、81.01；Ｈ、6.65

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａは単結合、C1〜2アルキレン基又はビニ
    レン基を示す。R1は水素原子又は炭素数２乃至
    ８個の脂肪族アシル基を示す。R2は、水素原
    子、ハロゲン原子又はメチル基を示す。R2′は水
    素原子又はブロム原子を示す。なお、R2がハロ
    ゲン原子を示す場合は、R2′は水素原子を示す。
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、フエニル基あ
    るいは式R4O−基で示される基（式中、R4は水素
    原子、炭素数２乃至８個の脂肪族アシル基、ベン
    ゾイル基、フエニル基、炭素数１乃至３個のアル
    キレン側鎖を有するフエニルアルキル基、シンナ
    ミル基、芳香環がハロゲン原子で置換されたベン
    ゾイル基若しくは炭素数１乃至３個のアルキレン
    側鎖を有するフエニルアルキル基又は炭素数１乃
    至４個のアルキル基を示す。）を示す。〕で表わさ
    れるメバロノラクトン誘導体。
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