JPS6134413B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−
ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンアミンおよびそ
の製造方法に関する。さらに特に、本発明は式 （式中Ｒは水素、２ないし７個の炭素原子を有す
るアルカノイル基または１ないし７個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、そしてR′は水素
または１ないし７個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）で示される新しく、有用な且つ従来
未知の化学化合物を提供する。 前記式において意図するアルカノイル基はアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプ
ロイル、ヘプタノイルおよび対応する分枝鎖異性
体により例示される。 前記式で意図するアルキル基はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチルおよびその分枝鎖異性体により例示され
る。 式 （式中Ｔはたとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、
硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、
メチル硫酸塩、エチル硫酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、桂皮酸塩等のごとき前記塩の陽イオン部分と
組み合せた場合に生物学的にもまたはその他の点
でも競合しない１価の陰イオンを表わし、そして
ｘは１または２の正数を表わす）を有する前記式
で示された塩基性アミンの非毒性酸付加塩は本発
明の目的に対し前記式の塩基性アミンと同等であ
る。 本発明による化合物はこれらが価値ある生物学
的性質を有する故に有用である。たとえば、これ
らの化合物は血管拡張性を有する；これらの化合
物は血管を拡張し、それにより血液流動に対する
抵抗を減じ且つその容量を増加せしめる。血管拡
張剤としての本発明の化合物の効力………および
それらの活性の持続性………は米国特許第
3068237号に記載の１−（４−アミノベンジル）−
α・α−ジフエニル−４−ピペリジンメタノール
２塩酸塩で代表される従来技術の化合物のこのよ
うな活性が低度であり且つその持続時間が比較的
短かい点から予期されないものである。 本発明の化合物の血管拡張性活性はボツトン
（Botton）等によりジエイ．フアーマコル．エク
スプ．セラプ．（J.Pharmacol.Exp.Therap.）
152、243（1966）に記載され、その後標準方法と
なつた神経支配を遮断した犬の後肢潅流法で末梢
動脈系における血管抵抗の減少能力を評価する標
準法により立証できる。一定流出（flow）条件下
に本発明の化合物により誘発された潅流圧
（perfusion pressure）における変化を測定する
ことによりそれらの血管抵抗作用を相関的に算出
できる。 抵抗＝血圧÷流出度 神経支配遮断は自律性作用を消失させる故に、
血圧減少は直接血管拡張作用にだけ反映する。こ
の作用の強度およびそれがどの位の長さの時間持
続するかの両方が薬理学上重要であるから、これ
らのパラメーターはいわゆる血管拡張指数
（Vassodilator Index）として都合良く組み合せ
られる。この指数はデシマルで表わされる潅流圧
の最大減少と秒で示されるその持続時間との積で
ある。さらにまた、時に生じる２次的脈管収縮を
表わす血管抵抗の増加度および増加持続時間が薬
理学上重要である。 潅流法は無作為源からの雄または雌のどちらか
の雑種犬をナトリウムペントバルビタール15mg/
Kgとナトリウムバルビタール300mg/Kgとの混合物
の静脈内投与により麻酔することから始める。右
普通頚動脈にポリエチレンカテーテルを装備し、
小型変圧器に連結し、全身的動脈圧を監視する。
坐骨神経を露出させ、切断する；次に右側大腿動
脈、神径および静脈を露出し、血管周囲組織を除
去する。大腿神経を切断して、後肢の神経支配を
遮断する。テフロン被覆バルーンカテーテルを腸
骨動脈近くの大腿動脈中にその中心付近に装入
し、このバルーンを膨張させて深部大腿動脈の潅
流を防ぎ；次いでこのカテーテルを柔軟な管およ
びローラーポンプを経て、このポンプからの博動
流を排除するに適した緩衝室に連結する。ポリエ
チレンカテーテルを大腿動脈の末梢に装入し、２
番目の長さの管を経て緩衝室に連結して、潅流サ
ーキツトを完成する。このサーキツト内の圧力は
緩衝室と末梢位置のカテーテルとの間に装入され
ているＴ管に連結した２番目の小型変圧器を用い
て監視する。最後に、排出口を第２の変圧器への
サーキツト末梢に装入する。 この潅流サーキツトを排出口を経てヘパリン１
mg/ml含有生理食塩水で充たし；潅流を始める少
し前に、被検動物にヘパリン300単位／Kgを静脈
注射する。大腿動脈および静脈が締めつけられな
いように注意して、後肢の各側の周囲に２個のプ
ラステイツク帯を固く締めることにより副行血管
を咬合させる。適度の血管分離はポンプが停止し
た時にこの潅流サーキツトにおける博動圧が無い
ことにより確実にされる。試験は潅流圧が全身血
圧と等しくなるまでポンプ出力を徐々に増すこと
により始め、この時被検化合物を出入口を経て導
入し、ポンプ出力を試験が完了するまで元のレベ
ルに維持する。 各化合物は各場合に媒質として蒸留水0.1mlを
使用し、10、20および30μｇ/Kgの量で試験す
る。40μｇ/Kgの薬用量で投与する場合には、媒
質の量を0.12mlに増加する。各化合物の各投薬量
は同一後肢試験で２回繰返し、而して最低３回の
試験を行なう。10、20および30μｇ/Kg化合物投
薬量に対する対照は蒸留水（これだけ）0.1mlを
各サーキツトの出入口から３回導入することによ
り得る。この場合の化合物および対照物の投与は
無作為にばらばらに行なう。40μｇ/Kg投薬量に
対する対照は同様に蒸留水0.12mlを投与して得
る。 SC−30883で示されている１−（４−アミノベ
ンジル）−α・α−ジフエニル−４−ピペリジン
メタノール２塩酸塩およびSC−30394で示されて
いる本発明による化合物の中で最も効力の低い化
合物である例1cの生成物、４−｛〔４−（ジフエニ
ルメチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼ
ンアミン２塩酸塩の試験結果を第１表にまとめて
示す。この表の２ないし７欄の数字による特性の
表示は先ず各試験で示されたパラメーターに係る
平均値を計算し、次にこの結果を平均することに
より実験データからそれぞれ誘導する（土標準誤
差）。スチユーデンツ（student′s）ｔ−試験によ
るこれらの結果の分析は、SC−30883が血管抵抗
に対し何ら効力がないのに対し、SC−30394が(1)
血管拡張指数の上昇を起すもととなる顕著な時間
にわたる抵抗の投薬量に関連した減少をを生じさ
せ；(2)最低投薬量（10μｇ/Kg）でだけ完全に無
効であり；そして(3)抵抗を増加しないことを示し
ている。

【表】 前記方法により良く知られている末梢血管拡張
剤であるパパベリン塩酸塩を試験した結果を第２
表にまとめて示す。

【表】 前記試験における４−｛〔４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンアミ
ン２塩酸塩の血管拡張活性は単に例示の目的で記
述したものであり、従つて範囲を定めたりまたは
排他的なものと見做されるべきではない。 更に、本発明の化合物は血圧降下活性を示す。 特別の生物学的作用について標準化された試験
でその活性を測定することが動物および人間の両
方に価値のある新しい薬剤の開発に基本的である
ことは当業者にとつて認識されるであろう。 治療の目的には、本発明の化合物を静脈内注入
用の殺菌水性溶液、筋肉注射または鼻内滴注用の
殺菌溶液または懸濁液、経口摂取用の液体との混
合物或はカプセル或はまた錠剤、座剤のごとき膣
用または直腸用組成物、舌下用含糖錠剤および局
所適用用の軟膏またはローシヨン（噴霧しうる溶
液または混合物を包含する）を包含するが、これ
らに必ずしも限定されない投薬単位形で投与す
る。通常、意図する投薬経路に適した１種または
それ以上の助剤との混合を包含するこのような投
薬単位の調製方法は当技術で良く知られている。
たとえば、レミントンズ フアーマセウチカル
サイエンセス（Reminton´s Pharmaceutical
Sciences）、15版、著者オゾール（Osol）等（マ
ーク パブリケーシヨン社、イーストン、ペンシ
ルベニア）、1975年、特にパート２および８を参
照できる。また、当技術で良く知られているよう
に、いずれかの治療の目的に対する有効薬用量は
治療さされるべき疾病の性質およびその程度、投
薬経路、包含される動物の種類およびその大き
さ、並びに個々の特異体質、使用される特定の化
合物等に依存する。 本発明による塩基性第１級アミンは４−（ジフ
エニルメチル）ピペリジンを４−ニトロベンジル
クロリドとともに炭酸ナトリウムの存在下に溶媒
としてエタノールおよび水を使用して加熱し、次
に生成した１−〔（４−ニトロフエニル）メチル〕
−４−（ジフエニルメチル）ピペリジンをテトラ
ヒドロフラン溶液中25゜で約0.1気圧の圧力下に
触媒として５％木炭上パラジウムを使用して水素
と接触させることにより製造できる。かくしてま
たは別法で製造された４−｛〔４−（ジフエニルメ
チル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンア
ミンから、これを酢酸溶液の形で無水アルカノン
酸と加熱することにより、本発明による対応する
塩基性Ｎ−アルカノイルアミンを製造できる。ま
た、４−（ジフエニルメチル）ピペリジンおよび
４−〔（アルキルアミノ）／（ジアルキルアミ
ノ）〕安息香酸のジクロルメタン溶液をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下に加熱し、次に
生成したアミドをテトラヒドロフラン中でリチウ
ムアルミニウム水素化物とともに加熱することに
より、本発明による対応する塩基性Ｎ−アルキル
またはＮ・Ｎ−ジアルキルアミンを製造できる。 本発明の塩基性アミンを陰イオン部分が前記定
義のとおりのＴにより表わすことができる種々の
無機および強有機酸のいずれかの１または２当量
と接触させることにより、その対応する同等の酸
付加塩が得られる。 次例は本発明の代表的な化合物およびそれらの
製造のために案出された方法を詳細に記載するも
のである。物質および方法の両方に対し多くの変
更が本発明の目的および意図から逸脱することな
く実施しうることは当業者にとつて明白であろ
う。後述の例の全体を通じ、温度はセンチグレー
ド度（℃）で示され、物質の相対量は容量部と特
別に記載されていないかぎり、重量部で示され
る。重量部と容量部との間の関係はグラムとミリ
リツターとの間に存在する関係と同じである。 例 １ Ａ 95％エタノール1200部中の４−（ジフエニル
メチル）ピペリジン126部の溶液に、炭酸ナト
リウム69部の水1500部溶液を加える。生成した
混合物をこの中に４−ニトロベンジルクロリド
112部の95％エタノール800部溶液を急速に撹拌
して加えつつ、一方で激しく撹拌しながら還流
下に沸点で加熱し、その後４時間加熱する溶媒
を次に真空蒸留により除去し、残留物をジクロ
ルメタンと水とに分配する。有機相を分離採取
し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、次に溶媒
を真空蒸留により除去する。残留物を無水エタ
ノールから再結晶させ、約130〜131℃で溶融す
る１−〔（４−ニトロフエニル）メチル〕−４−
（ジフエニルメチル）ピペリジンを生成する。 Ｂ テトラヒドロフラン約180部中の１−〔（４−
ニトロフエニル）メチル−４−（ジフエニルメ
チル）ピペリジン20部の溶液を約0.1気圧、25
゜で５％木炭上パラジウム１部の存在下に2.5
時間水素添加する。次に、触媒を去し、液
から溶媒を真空蒸留により除去する。残留物は
４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジ
ニル〕メチル｝ベンゼンアミンである。 Ｃ メタノール40部中の４−｛〔４−（ジフエニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼ
ンアミン５部の溶液に、塩化水素の30％２−プ
ロパノール溶液４部を加え、次に沈澱を生じさ
せるに丁度十分の無水エーテルを導入する。沈
澱を取し、メタノールとエーテルとの混合物
から再結晶させ、ガスの発生を伴ない233〜237
℃で溶融する４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−
１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンアミン２
塩酸塩を得る。 例 ２ 酢酸50部中の４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−
１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンアミン８部
の溶液に、無水酢酸５部を加える。生成した混合
物を還流下に沸点に加熱し、そのまゝ10分間維持
し、次に真空蒸留により溶媒を除去する。残留物
を水10容量と一緒に合わせる。生成した混合物を
濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にする。かく
して得られた混合物をジクロルメタンで抽出す
る。ジクロルメタン抽出液を無水炭酸カリウム上
で乾燥させ、次に真空蒸留により溶媒を除去す
る。残留物をベンゼンから再結晶させ、約182〜
183℃で溶融するＮ−アセチル−４−｛〔４−（ジフ
エニルメチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベ
ンゼンアミンを生成する。 例 ３ Ａ ４−（ジフエニルメチル）ピペリジン150部お
よび４−（ジメチルアミノ）安息香酸99部のジ
クロルメタン4000部溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド123部のジクロルメタン1330部
溶液を加える。生成した混合物を６時間撹拌
し、次に４−（ジメチルアミノ）安息香酸およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド30部をさら
に加え、その後撹拌を24時間続ける。反応混合
物を次に過し、液から溶媒を真空蒸留によ
り除去する。残留物をエーテル中に取り入れ；
このエーテル溶液を５％塩酸、水次に５％水酸
化アンモニウムで連続的に洗浄し、次に無水炭
酸カリウム上で乾燥させ、最後に溶媒を真空蒸
留により除去する、残留物をベンゼンとヘキサ
ンとの混合物から再結晶させ、177〜179℃で溶
融する１−〔４−（ジメチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−４−（ジフエニルメチル）ピペリジンを得
る。 Ｂ テトラヒドロフラン1350部中のリチウムアル
ミニウム水素化物15部の懸濁液に、１−〔４−
（ジメチルアミノ）ベンゾイル〕−４−（ジフエ
ニルメチル）ピペリジン80部のテトラヒドロフ
ラン450部溶液を除々に加える。生成した混合
物を還流下に16時間沸点で加熱し、次に水16
部、20％水性水酸化ナトリウム12部および水56
部を連続的に導入する。不溶性固体を去し、
液から真空蒸留により溶媒を除去する。残留
物はＮ・Ｎ−ジメチル−４−｛〔４−（ジフエニ
ルメチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベン
ゼンアミンである。 Ｃ エタノール1000部中のＮ・Ｎ−ジチル−４−
｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジジニ
ル〕メチル｝ベンゼンアミン80部の溶液に、塩
化水素16部の２−プロパノール40部溶液を加え
る。次に形成された沈澱を溶解させるに丁度十
分な水を導入し、濁りを生じさせるに適量の無
水エーテルを加える。放置して形成された沈澱
を取し、空気乾燥させる。かくして得られた
生成物はガスの発生を伴ない236〜238℃で溶融
するＮ・Ｎ−ジメチル−４−｛〔４−（ジフエニ
ルメチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベン
ゼンアミン２塩酸塩である。 例 ４ 例３の４−（ジメチルアミノ）安息香酸の代り
に等量の４−（メチルアミノ）安息香酸を使用
し、例３に記載の方法を繰返し、Ｎ−メチル−４
−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジニ
ル〕メチル｝ベンゼンアミンを得る；融点：約97
〜99℃。 例 ５ 例３の４−（ジメチルアミノ）安息香酸の代り
に等量の適当な４−（ジアルキルアミノ）安息香
酸を使用し、例３に記載の方法により次の化合物
を得る： Ｎ・Ｎ−ジエチル−４−｛〔４−（ジフエニルメ
チル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンア
ミン；２塩酸塩の融点：約245〜247℃；および Ｎ・Ｎ−ジペンチル−４−｛〔４−（ジフエニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼン
アミン；２塩酸塩の融点：約224〜227℃。 以下の例は本発明の化合物を含有する代表的医
薬組成物を示す。 錠 剤 成 分 量（mg／錠剤） 本発明の化合物（例えば４−｛〔４−（ジフエニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼン
アミン２塩酸塩） 350 乳 糖 32 コーンスターチ 100 ポリビニルピロリドン 15 スアテリン酸マグネシウム ３ 活性成分をイソプロピルアルコールに溶解し、
乳糖に分散させる。この混合物を空気乾燥させ、
40メツシユの篩に通す。この活性成分混合物にコ
ーンスターチおよびポリビニルピロリドンを加
え、十分に混合し、次に40メツシユの篩に通す。
混合物をイソプロピルアルコールで顆粒化し、ト
レー上に広げ、49℃で16時間乾燥させる。乾燥さ
せた顆粒を篩に通す。顆粒をステアリン酸マグネ
シウムを十分に混合し、混合物を錠剤に圧縮す
る。 カプセル 成 分 量（mg／カプセル） 本発明の化合物（例えば４−｛〔４−（ジフエニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼン
アミン２塩酸塩 350 コーンスターチ 62.5 乳 糖 62.5 タルク 25 活性成分をコーンスターチおよび乳糖と十分に
混合し、40メツシユの篩に通し、次に再び混合す
る。タルクを加え、混合物を十分に混合し、適当
な硬質ゼラチンカプセルに１カプセル当り500mg
のの充填量で手または機械により充填する。 上記処方で使用する別の許容されうる医薬用担
体には、例えば乳糖、シヨ糖、マニトールまたは
ソルビトールのごとき糖；コーンスターチ、タピ
オカスターチまたはポチトスターチのごときスタ
ーチ；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
エチルセルロースまたはメチルセルロースのごと
きセルロース誘導体；ゼラチン；リン酸２カルシ
ウムまたはリン酸３カルシウムのごときリン酸カ
ルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポ
リビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ス
テアリン酸；ステアリン酸マグネシウムのごとき
ステアリン酸アルカリ土類金属塩；ピーナツツ
油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油のご
とき植動油；表面活性剤（非イオン性、陽イオン
性、陰イオン性）；エチレングリコール重合体；
β−シクロデキストリン；脂肪アルコール；加水
分解された穀類固形物；並びに医薬組成物に慣用
されるその他の非毒性で両立しうる充填剤、結合
剤、崩壊剤および潤滑剤がある。 座 剤 成 分 量（mg／座剤） 本発明の化合物（例えば４−｛〔４−（ジフエニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼン
アミン２塩酸塩 350 テオブロマ油（ココア脂） 650 ココア脂を、好ましくは局所的過熱をさけるた
めに水浴または水蒸気浴上で、溶融し、次にこの
溶融物中に活性成分を乳化させるかまたは懸濁さ
せる。最後に、塊を冷却されたクロムメツキした
金属型中に流し込む。これは座剤に容易に固化す
る。 座剤用のその他の受容されうる医薬用担体の例
にははオレイン酸およびステアリン酸（コアア
脂）のトリグリセライド、部分的に水素添加され
た綿実油、サポジトリイ ベースＧ
（Suppository base）のごとき分枝鎖飽和脂肪ア
ルコール、水素添加されたココナツ油、C₁₂〜C₁₈
脂肪酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、ゼラチン、ポリオキシル40ス
テアレートおよびポリエチレン−４−ソルビタン
モノステアレートのごとき水分散性媒質、並びに
ビーワツクス、鯨ロウのごとき座剤の融点を上げ
ることができる物質がある。 非経口剤 成 分 量（mg／５ml） 本発明の化合物（例えば４−｛〔４−（ジフエニル
メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼン
アミン２塩酸塩 25mg エタノール １ml ゴマ油 全量を６mlにする量 活性成分をエチルアルコールおよびゴマ油に溶
解する。溶液を過し、アンプルに詰め、アンプ
ルを密封する。このアンプルを適当な殺菌処理に
より殺菌する。 非経口剤用のその他の受容されうる医薬用担体
の例にはピーナツツ、コーン、綿実、ゴマ油のご
とき植物油、ベンジルアルコール、食塩水、リン
酸塩緩衝液、水、エチレングリコール重合体、尿
素、ジメチルアセトアミド、トリトン、ジオキソ
ラン、炭酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホ
ルマル、ミリスチン酸イソプロピル、表面活性剤
（非イオン性、陽イオン性、陰イオン性）、多価ア
ルコール、エタノールがある。 上記の形の組成物において、本発明による新規
化合物は所望の効果を生じと考えられた量で存在
する。多くの場合に１投薬単位当り350mgが適当
であるが、かなりそれ以上またはそれ以下の活性
成分を所望される場合に各投薬単位に混入しう
る。これらの化合物の１日薬用量は使用される特
定の化合物、化合物が投薬される状態および患者
の個別の感応性のごとき種々の要因に依存する。 前記の各特許請求の範囲に包含されている主題
は本発明の一般的記載の１部として読まれるべき
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素、２〜７個の炭素原子を有するア
   ルカノイル基または１〜７個の炭素原子を有する
   アルキル基を表わし、そしてR′は水素または１
   〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
   で示される化合物およびその無毒性酸付加塩。 ２ ４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリ
   ジニル〕メチル｝ベンゼンアミンおよびその無毒
   性酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ３ Ｎ−アセチル−４−｛〔４−（ジフエニルメチ
   ル）−１−ピペリジニル〕−メチル｝ベンゼンアミ
   ンおよびその無毒性酸付加塩である特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ４ Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−｛〔４−（ジフエニル
   メチル）−１−ピペリジニル〕−メチル｝ベンゼン
   アミンおよびその無毒性酸付加塩である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ５ 式 （式中ＲおよびR′はそれぞれ水素を表わす）で示
   される化合物およびその無毒性酸付加塩の製造方
   法であつて、１−〔（４−ニトロフエニル）メチ
   ル〕−４−（ジフエニルメチル）ピペリジンを接触
   的に還元し、所望によりこのようにして得られた
   式の化合物をその無毒性酸付加塩に変換するこ
   とからなる方法。 ６ １−〔（４−ニトロフエニル）メチル〕−４−
   （ジフエニルメチル）ピペリジンを適当な触媒の
   存在下に水素添加し、次にかくして得られた化合
   物をそのまゝでまたはその無毒性酸付加塩に変換
   して採取することにより４−｛〔４−（ジフエニル
   メチル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼン
   アミンを製造する特許請求の範囲第５項に記載の
   方法。 ７ 式 （式中Ｒは２〜７個の炭素原子を有するアルカノ
   イル基を表わし、そしてR′は水素を表わす）で
   示される化合物およびその無毒性酸付加塩の製造
   方法であつて、 ４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジ
   ニル〕メチル｝ベンゼンアミンを無水アルカン酸
   と反応させ、所望によりこのようにして得られた
   式の化合物をその無毒性酸付加塩に変換するこ
   とよりなる方法。 ８ ４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリ
   ジニル〕メチル｝ベンゼンアミンを無水酢酸と反
   応させ、かくして得られた化合物をそのままでま
   たはその無毒性酸付加塩に変換して採取すること
   によりＮ−アセチル−４−｛〔４−（ジフエニルメ
   チル）−１−ピペリジニル〕メチル｝ベンゼンア
   ミンを製造する特許請求の範囲第７項に記載の方
   法。 ９ 式 （式中Ｒは１〜７個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、そしてR′は水素または１〜７個の
   炭素原子を有するアルキル基を表わす）で示され
   る化合物およびその無毒性酸付加塩の製造方法で
   あつて、１−〔４−（アルキルアミノ／ジアルキル
   アミノ）−ベンゾイル〕−４−（ジフエニルメチ
   ル）ピペリジンを水素化アルミニウムリチウムで
   還元し、所望により、このようにして生成された
   （）式の化合物をその無毒性酸付加塩に変換す
   ることよりなる方法。 １０ １−〔４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル〕
   −４−（ジフエニルメチル）ピペリジンを水素化
   アルミニウムリチウムで還元し、かくして得られ
   た化合物をそのまゝでまたはその無毒性酸付加塩
   に変換して採取することによりＮ・Ｎ−ジメチル
   −４−｛〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジ
   ニル〕メチル｝ベンゼンアミンを製造する特許請
   求の範囲第９項に記載の方法。