JPS61289086A - コウジ酸リン酸エステル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なコウジ酸化合物、その製造法およびこ
れを含有してなる皮膚外用剤に関する。

更に詳１．＜は、本発明は熱、光、ＰＲなどに対する安
定性に極めて優れ、且つコウジ酸に由来するメラニン抑
制効果ならびに色素沈着症などに著効を有する新規な＝
ウジ酸すン酸エステル化合物と、これを基剤中に含有Ｉ
−てなる皮膚外用剤を提供せんとするものである。

従来、コウジ酸は例えばアスペルギルス属、ペニシリウ
ム属、アセトバクター属などのコウジ酸生産能を有する
菌株をブドウ糖などを炭素源とする液体培地中で静置培
養乃至は振盪培養することによシ生成される物質として
知られてい友。そして、このコウジ酸については、その
薬理的な研究や安全性についても評価がなされ、その結
果、コウジ酸には優れた紫外線防止効果、抗酸化能やチ
ロシナーゼ活性阻害に基ずくメラニン生成抑制作用及び
色素沈着症の改善効果などを有Ｌ、且つ皮膚に対する副
作用も殆どないことが明らかとなった（特開昭５３−３
５３８号、特開昭５３−６４３２号、特開昭５３−１８
７３９号、特開昭５５−１５７５０９号公報ほか参照）
。

ｉ−か（７、コウジ酸の物質自体は熱、光、ｐＨなどに
対する抵抗性は弱く、分解による着色、効果の減殺など
を引き起こし、またコウジ酸は鉄、銅等多くの金属イオ
ンと錯体を形成（主と１−でコウジ酸の５位の水酸基が
関与）して着色１−でしまうなど、保存性においても、
また実際的な使用上においても多くの問題を抱えていた
。

これに対して、コウジ酸の５位乃至＃′ｉ７位の水酸基
の何れかも１．＜は両方をアシ１化（−て・その保存安
定性を改善することも行われていた（特開昭５４−９２
６３２号、特開昭５６−７７１０号、特開昭５６−７７
７６号、特開昭５６−７７２７２号、特開昭５６−７９
６１６号公報等参照）。これらのコウジ酸アシルエステ
ル化合物は、元来水溶性であるコウジ酸を脂溶性化する
とともに、保存安定性に影響を与える５位乃至は７位の
水酸基を封鎖することを目的としていた。Ｉ−かＬ　％
　コウジ酸の７位−モノアシル化物の場合には、５位水
酸基によるキレート形成が防げない（着色）ばか）か、
５位−モノアシル化物更には５，７位−ジアシル化物に
おいてさえも、キレート形成、各種ｐＨ下における保存
安定性は未だ不充分であり、着色、分解などを起こｌ／
　、未だ実際における使用において満足し得ないもので
あった。

そこで、本発明者らは、この希有な活性を有り工業的に
も有用なコウジ酸に着目し、上記従来の問題点を解決ｌ
−で価値の高いコウジ酸化合物を得んと種々実験研究を
重ねた結果、少なくとも５位の水酸基部分をリン酸エス
テル化１−た誘導体が前記問題点を解決し得ること、ま
た７位の水酸基部分には必要に応じて各種の官能基を導
入することによシ保存安定性の更なる向上と溶解能の幅
拡大とが図れること、１−かも生体中ではコウジ酸に由
来する活性も充分圧発揮され得ることなどを見い出し、
本発明の完成に至った。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水
素又は直鎖状、分岐状、環状、多環状のアルキル基、ア
ルケニル基、アリール基、及びアルカリ金属、アルカリ
土類金属、第４級アミンよシ選ばれる１種または２種、
Ｘは水素又は飽和・不飽和アシル基、リン酸基及びその
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、第４級アミン塩
を表わす。） で示されるコウジ酸リン酸エステル化合物であり、また
７位の水酸基が保護された又はされていないコウジ酸と
リン酸ハロゲン化物とを有機溶媒中、有機塩基の存在下
に、室温以下で反応させて得られるコウジ酸リン酸エス
テル誘導体を、中性乃至は酸性条件下で加水分解するこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）で示されるコウジ酸すン酸
エステル化合物の製造法であり、更には一般式（１）で
示されるコウジ酸すン酸エステル化合物を含有すること
を特徴とする皮膚外用剤に関するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明のコウジ酸すン酸エステル化合物は、一般式（Ｉ
）に示１−た如く、コウジ酸の５位の水酸基部分にリン
酸基を導入（−たリン酸モノエステル化合本 物を基体骨格とＬ、これを必要に応じてリン酸基部分を
更にアルキル乃至はアルケニル、アリールエステル化、
または塩の形と１−たものである。一方、２位のオキシ
メチル基言い換えると７位の水酸基については、これを
そのまま残すことも可能であるし、またはアシルエステ
ル化、リン酸エステル化及びその塩などと１−九もので
も良い。これらのコウジ酸すン酸エステル化合物の具体
例としては、コウジ酸−５−０−リン酸、コウジ酸−５
−〇−リン酸ジナトリウム、コウジ酸−５−〇−リン酸
モノカリウム、コウジ酸−５−〇−リン酸マグネシウム
、コウジ酸−５，７−０，０−シリン酸、コウジ酸−５
，７−０，０−シリン酸テトラナトリウム、コウジ酸−
５．７−０．０−シリン酸テトラカリウム、コウジ酸−
５，７−０，０−シリン酸シカルシウム、コウジ酸−７
−０−アセチル−５−０−リン酸、コウジ酸−７−〇−
バルミトイル−５−〇−リン酸、コウジ酸−７−０−オ
レオイル−５−〇−リン酸、コウジ酸−７−０−２−エ
チルヘキサノイル−５−０−リン酸、コウジ酸−７−〇
−バルミトイル−５−０−リン酸モノナトリウム、コウ
ジ酸−７−０−オレオイル−５−０−’、ｌン酸マグネ
シウム、コウジ酸−７−０−オクタノイル−５−０−リ
ン酸ジトリエタノールアミン、コウジ酸−５−０−リン
酸ジメチル、コウジ酸−５−〇　−１７ン酸ジフエニル
、コｆｙジ酸−５−０−！ｊン酸メチルナトリウム、コ
ウジ酸−５−〇−リン酸モノオクチル、コウジ酸−５−
〇−リン酸オクチルマグネシウム、コウジ酸−７−０−
ラウロイル−５−０−リン酸ジエチル、コウジ酸−７−
〇−ミリストイル−５−０−リン酸エチルナトリウム、
コウジ酸−７−０−オレオイル−５−０−リン酸オレイ
ルマグネシウム、コウジ酸−５−０−＋、Ｉン酸オレイ
ル、コウジ酸−５−〇−リン酸コレステリル、コウジ酸
−７−〇−ステアロイル−５−０−リン酸メンチルカル
シウムなどの、一般式（ｒ）　中のＲが水素又は炭素数
１〜３２の直鎖状、分岐状、環状、多環状のアルキル基
、アルケニル基、アリール基、及びナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属、及びモノエタノールアミン、ジェタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、アルギニン、リジ
ン、ヒスチジン等よ勺成る第４級アミンなどよ〕選択さ
れる１種または２種が挙げられるが、この中ではＲが水
素、低級アルキル基、アルカリ金属、アルカリ土類金属
の単独乃至は組合せたものがよシ好ま１−い。一方、Ｘ
については、水素又は炭素数２〜２２の飽和・不飽和ア
シル基、リン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩、第４級アミン塩などが挙げられ、更に必要で
あるならばそのリン酸基部分をアルキル乃至はアルケニ
ル、アリールリン酸基と１．たものでも構わない。

以上、これら本発明のコウジ酸すン酸エステル化合物は
、これまで全く知られていなかった新規な化合物であシ
、ｊ２かも従来のコウジ酸、コウジ酸アシル化物と比べ
て、金属イオン存在下でも全くキレート形成を引き起こ
さず、且つ熱や光に対１−すこぶる安定な優れた保存安
定性を有１．ている。

更に、製剤化を考慮ｌ−た場合でも、特に酸性〜中性領
域においては分解、着色などの経時変化を殆んど起こさ
ず、また各種外用基剤に容易に配合し得るなどの優れた
特性を有している。一方、毒性や皮膚に対する副作用の
心配のない安全なものでもある。

これら本発明のコウジ酸すン酸エステル化合物の一般的
な性状は、導入される官能基の種類や大きさなどにょシ
各種の態様を取るが、性状と［−では無色〜微黄色の液
状〜粘稠液状のものが多く、また塩の形と（７た場合に
は結晶化するものもある。

一方、溶解性については基本骨格の状態では水溶あるＯ 尚、本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物に類似する
ものと１−で、７位の水酸基をリン酸エステル化し、５
位の水酸基をそのまま、乃至はアシル化したもの例えば
コウジ酸−７−〇−リン酸やコウジ酸−５−０−バルミ
トイル−７−０−！Ｊン酸なども検討１〜たが、これら
の場合には安定性特に金属イオンとのキレート形成にお
いて、本発明のものに比べて見劣シするものであった。

次に、本発明のコウジ酸リン酸エステル化合物の製造法
について述べる。

本発明の製造法においては、先ずコウジ酸もＬ〈は７位
の水酸基を保護１．たコウジ酸にリン酸ハロゲン化物を
作用させる。７位の水酸基の保護基とＩ−ては、トリチ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリル基、バリ
ル基、カプリル基、ラウリル基、バルミトイル基、オレ
イル基、ステアリル基などが例示されるが、これらに限
られるものではない。また、方法と１〜では、例えばト
リチル基についてはピリジン溶液中で塩化トリチルを作
用させた沙、各種アシル基については特開昭５４−９２
６３２号の方法を用いたり、その他の保護基については
保護基の種類に応じた文献等記載の既知の方法で行なえ
ばよい。

一方、リン酸ハロゲン化物とｉ−ては、具体的には例え
ばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキシフッ化リン
、テトラクロロピロリン酸、メチルリン酸ジクロライド
、ジメチルリン酸クロライド、エチルリン酸ジクロライ
ド、ジエチルリン酸クロライド、エチルリン酸ジブロマ
イド、アリルリン酸ジクロライド、ジフェニルリン酸ク
ロライド、オレイルリン酸ジクロライド、ステアリルリ
ン酸ジクロライド、ジオクチルリン酸クロライドなどが
挙げられるが、これらの他でも通常リン酸エステル化反
応に適用Ｉ７得るものは何れも使用し得る。

また、アルキルリン酸ジクロライドなどの場合にル は、充分に脱水したアルコ−奔と４６−ルチジン等の有
機塩基とともに低温下、オキシ塩化リン等とを反応させ
ることによって得られ、これを取シ出すことなくコウジ
酸のリン酸エステル化反応に用いることもできる。

このコウジ酸のリン酸エステル化反応については、目的
とする化合物例えば５−０−モノリン酸もＬ　＜は５，
７−０．０〜シリン酸の違いなどに応じて適宜に保護基
の有無を選択すれば良い。また、リン酸ハロゲン化物の
使用量は、溶媒の種類、反応温度、リン酸ハロゲン化物
の種類などによ如異なる為−概には規定できないが、通
常は例えば保護基を有するコウジ酸に対１−て等モル乃
至はそれ以上、好ま１〜くは等モル−倍モル程度使用す
るのが良い。尚、保護基を有１．ないコウジ酸を用い５
゜７−０．０−シリン酸エステル化を図る場合には倍モ
ル以上のリン酸ハロゲン化物を用いることは言うまでも
ない。

リン酸エステル化反応は、有機溶媒中で、有機塩基の存
在下に、室温以下の温度条件下で容易に進行ｊ−てコウ
ジ酸リン酸エステル誘導体を与える。

この時用いられる有機溶媒と１．ては、具体的にはベン
セン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、トリ
メチルフォスフェート、トリメチルフォスフェートなど
が例示され、これらを単独もしくは混合して用いる。但
し、ピリジンやジメチルホルムアミドなどはリン酸〕・
ロゲン化物と反応し、複雑な生成物を与え、収率を低下
させるため、避けた方が良い。一方、有機塩基と１−で
は、例えばトリエチルアミン、トリオクチルアミン等の
脂肪族アミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−、ｔ
チルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ルチジン、コ
リジン、キノリン等の芳香族アミンカ用イられる。また
使用量は、モノリン酸エステル化に際しては使用するコ
ウジ酸に対ｊ２て等モル、シリン酸エステル化に際］−
ては倍モルが必要である。

この場合、その後の加水分解に際１−過剰の有機塩基が
残存ｌ−ているとコウジ酸リン酸エステル化合物の最終
収率が低下するため、等モル（モノ）、倍モル（ジ）を
超える有機塩基の使用は避けた方がよい。更に、反応温
度は、比較的低温下、具体的には室温以下好ましくは０
℃以下の条件下で行なわれ、３０分〜数時間の短時間で
反応は完了する。高温下、乃至は加熱は余分な副反応を
誘発するばかシか、コウジ酸自体の分解、変質を伴なう
ので避けるべきである。

次に、得られたコウジ酸すン酸エステル鰐導体を中性乃
至は酸性条件下で加水分解することによυ、目的のコウ
ジ酸すン酸エステル化合物が得られる。但し、コウジ酸
リン酸エステル誘導体が、例えばコウジ酸−５−０−リ
ン酸ジアルキルの如きものである場合は、以降の加水分
解工程は不要となる。（−か１−、コウジ酸リン酸エス
テル誘導体は、通常コウジ酸ハロリン酸エステルである
ことが普通であシ、斯る場合には加水分解反応は、一般
に上記の反応によって得られるコウジ酸リン酸エステル
誘導体を含む反応液に、水を加°えるだけで速やかに進
行する。加水分解は水塊外の酸性条件下でも進行Ｌ、塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸等の有機酸の
水溶液又は含水アルコール溶液を用いることができる。

但１〜、アルカリ条件下における加水分解はリン酸エス
テル結合の解離を伴なう恐れがあるので避けた方がよい
。

また、コウジ酸すン酸エステル化合物を塩の形で取シ出
す時は、遊離酸の形のコウジ酸リン酸エステルに対ｌ〜
て、アルカリ水酸化物やアルカリ土類水酸化物などで中
和するか、よ〃好ｉｔ、＜は有機塩例えば酢酸ナトリウ
ムや酢酸マグネシウム等を加えた後、アルコール等を加
えて、塩の形で析出させることが有利である。

以下、更に本発明のコウジ酸すン酸エステル化合物及び
その製造法を詳細に説明するため実施例を示す。

実施例１．　コウジ酸−５−０−リン酸オキシ塩化リン
１．５３９（０，０１モル）ヲベンゼント（ＪＲ１／Ｔ
ＨＦ４０ゴ混合溶媒に溶解し、これにコウジ酸１．４２
ｐ（０，０１モル）、２，６−ルチジン１．０７９　（
０，０１モル）をトリエチルフォス７−−　ト５ｄ／Ｔ
ＨＦ５０Ｍの混合溶媒に溶解させたものを、−２０℃下
、約１時間かけて滴下反応させる。滴下終了後、更に０
℃以下で２時間反応させろ。析出１．た２、６−ルチジ
ン塩酸塩を濾別後、０、７２９　（０，０４モル）の水
を加えて加水分解する。２時間後、溶媒を留去すると粘
稠淡黄色液体を得る。シリカゲルカラムに投入し、クロ
ロホルムでトリエチルフォスフェートを、クロロホルム
／アセトン（８／２）で未反応コウジ酸を、そｔ。

て水でコウジ酸−５−０−リン酸を溶離する。その後４
０℃以下で水を留去すると微黄色液体として１．３９　
（収率６０チ）を得た。

Ｏ元素分析値 ＣＨＰ 実験値　３２．４０　３．１２１４．０２理論値　３２
．４３　３．１５　、１３．９６０赤外線吸収スペクト
ル （第１図参照） ＯＮＭＲＪ値（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）（第２図参照
） ４．４（３）　　−ＣＨ２０Ｈ。

８．２（ｄ） ム オキシ塩化リン１．５３９（０゜０１モル）をＴ５０１
に溶解冷却ｌまたものに、７−トリチルコウジ酸３．６
８．９　（０，０１モル）−、ピリジン０゜７９９（０
，０１モル）、ＴＨＦｓｏｍＪの混合溶液を、−１０℃
下、約１時間かけて滴下反応させる。滴下終了後、更Ｋ
Ｏ℃以下で２時間攪拌反応させる。

析出Ｉまたピリジン塩酸塩を濾別後、水約１９を加えて
トリチル基及びリン酸クロライドを加水分解する。４０
℃以下で溶媒留去後、シリカゲルカラムで精製する。得
られたコウジ酸−５−０−リン酸を水に溶解（−１等量
の酢酸マグネシウム水溶液を加えた後、エタノールを加
えてコウジ酸−５−〇−リン酸マグネシウム塩を析出さ
せる。濾過Ｌ、エタノールで洗浄ｊまた後、乾燥させる
と白色結晶ｚ２９（収率７２壬）を得た。

０融　点　　２０５℃（分解） ○元素分析値（Ｃ，Ｈ２Ｏ，ＰＭｇ−４Ｈ２０）ＣＨＰ
　　　Ｍｇ 実験値　２２．６６　４．２２　９．７８　７．６１理
論値　２２．７８　４．１１　９．８１　７．５９ＯＮ
ＭＲδ値（Ｄ２０）　　（第３図参照）４．６　（ｓ　
）　　−ＣＨ２０Ｈ。

８．４（ｄ） 実施例３．　コウジ酸−５−０−リン酸エチル無水エタ
ノール０．４２９（０，０１モル）、オキシ塩化リン１
゜５３９　（０，０１モル）をＴＨＥ’５０ｄに溶解し
、−２０℃に冷却しなから２，６−ルチジン１．０７９
（０，０１モル）のベンゼン溶液１０１を滴下反応させ
てエチルフオスフオロジクロリデートを生成させた。次
に、この反応溶液に７−トリチルコウジ酸３．６８．９
　（０，０１モル）、２，６−ルチジン１．０７ｇ（０
，０１モル）をＴＨＦ２０ｄに溶解Ｉ−たものを、−２
０℃以下で滴下反応させる。その後、約１９の水を加え
て加水分解ｌ−た後、シリカゲルカラム精製して微黄色
液体のコウジ酸−５−０−リン酸エチル２．０．９　（
収率８０チ）を得た。

○元素分析値 ＨＰ 実験値　３９．０１　４．３２　１２．０１理論値　３
８．４０　４．４０　１２．４０ＯＮＭＲδ値（ＣＤＣ
１３−ＣＤ３０Ｄ）１．２〜ｔ、５（ｄ−ｔ）　　−Ｐ
−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｈ ３，８〜４．４（ｄ−ｑ）　　−Ｐ−ＱＣい■３　、占
Ｈ ４，５＜　ｄ　）　　　−Ｃ４−ｏＨ１８，２（ｄ） Ｕｈ　　　　Ｕ 実施例４．　コウジ酸−５−０−リン酸エチルカリウム 実施例３で得られたコウジ酸−５−０−リン酸エチルを
エタノールに溶解Ｌ　、これに水酸化カリウムのエタノ
ール溶液を徐々に溶液のＰＨが中性になるまで滴下させ
ると、かすかに黄色を帯びた白色結晶を析出する。これ
を濾過Ｌ、水−エタノール−アセトンから再結晶させて
白色粉末結晶を得た。

○融　点　　１９５℃（分解） Ｏ元素分析値（Ｃ８Ｈ，ｏＯ□ＰＫ−Ｈ２Ｏ）ＨＰ 実験値　３１．９３　３．８０　１２．７８理論値　３
１．３７　３．９２　１３．０７実施例５．　コウジ酸
−５−０−リイ酸シフーニルシアーニルリン酸クロライ
ド２．６９９（０，０１モル）をトルエン２０ｒｒＬｌ
Ｖｃ溶解し、これにトリチルコウジ酸３．６８９（０，
０１モル）、２，６−ルチジン１．０７９　（０，０１
モル）のＴＨＦ溶液２０ｒＩＬｌを、−１０℃〜−２０
℃に冷却（−ながら滴下反応させる。滴下終了後、−１
０℃以下に保ちながら２時間攪拌を続ける。析出１−た
２、６−ルチジン塩酸塩を濾別後、０．０５Ｎ塩酸エタ
ノール溶液１０１を加えて加水分解１．トリチル基を除
いた。溶媒を留去後、シリカゲルカラムに投与し、クロ
ロホルム次いテクロロホルム／メタノールで溶離シてコ
ウジ酸−５−０−リン酸ジフェニルの微黄色透明性結晶
３．３．９　（収率８７チ）を得た。

○融　点　　７４．５°Ｃ Ｏ元素分析値 ＨＰ 実験値　５８．０３　３．９４　８．３７理論値　５７
．７５　４．０１　８．２９ｏ　ＮＭＲａ　値（ＣＤＣ
１３） ４．４　（ｓ　）　　−ＣＨ２０Ｈ。

ｈ 実施例６．　コウジ酸−７−〇−アセチル−５−〇−リ
ン酸ジフェニル 実施例５で得られたコウジ酸−５−０−リン酸ジフェニ
ル１．８７．！ｉｉ’（０，００５モル）を、ベンゼン
５０Ｉｌｌに溶解１−１これＫ　Ｏ，０５モル無水酢酸
−ビリジンでアセチル化後、溶媒を留去し、これをシリ
カゲルカラムに投入１−、クロロホルム／メタノール（
９／１　）で溶離すると、コウジ酸−７−〇−アセチル
−５−〇−リン酸ジフェニルの白色結晶１．９７９（収
率９５％）を得た。

Ｑ融　点　　７６．０℃ ○元素分析値 ＣＨＰ 実験値　５７．６５　４．１１　７．３９理論値　５７
．６９　４．０９　７．４５ＯＮＭＲδ値（ＣＤＣ１３
）（第４図参照）２．２　（ｓ　）　　−ＣＨ２０ＣＯ
ＣＨ，，５，０（ｓ　）　　−ＣＨ２０Ａｃ 実施例７．　コウジ酸−７−〇−オレイル−５−０−リ
ン酸エチルナトリウム 実施例３の如くｊ−で生成せしめたエチル７オスフオロ
ジクロリデートに、コウジ酸−７−０−オレエート４．
０６９（０，０１モル）、Ｎ−エチルモルホリン１．１
５９　（０，０１モル）のトルエン溶液２０ＩＬｔを、
−１０℃に冷却下、滴下反応させる。

更に２時間攪拌反応させた後、水を加えて加水分解する
。溶媒を留去後、エタノールに溶解し、これに水酸化ナ
トリウムのエタノール溶液を徐々に溶液のＰＨが中性に
なるまで滴下させると、かすかに黄色を帯びた白色結晶
を析出する。これを濾取し、水−エタノール−アセトン
から再結晶させて白色粉末結晶３．０９（収率５５俤）
を得た。

○融　点　２１０℃以上で徐々に炭化分解Ｏ元素分析値
（Ｃ２６Ｈ，０８ＰＮａ　−Ｈ２Ｏ）ＣＨＰ 実験値　５６．０１　８．０９　５．５３理論値　５６
．３２　７．９４　５．６０ｏ　ＮＭ　ＲＪ　値（Ｃ’
Ｉ）Ｃ’ｌ　３−ＣＤ３０Ｄ　）０．９０（ｔ）　　部
、− １，３〜２．４　（ｍ　）　　−ＣＨ２，−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２゜４．９（Ｓ）−ＣＨ２０−ＣＯＣ１７Ｈ３
３ｓ、３（ｔ）　　−ＣＨ＝ＣＨ− 実施例８．　コウジ酸−７−０−オクタノイル−５−〇
−リン酸マグネシウム オキシ塩化リン１．５３９（０，０１モル）のＴＨＦ溶
液５（１！！を一１０℃に冷却下、これＶζζタウ酸−
７−０−オクタネート２．６８．９（０，０１モル）、
トリエチルアミン１．０１９（０，０１モル）、ＴＩ（
Ｆ２０ＩＩＬｔの混合溶液を滴下反応させる。これに水
を加えて加水分解後、溶媒を留去し、水−エタノール混
合溶媒に溶解Ｌ、酢酸マグネシウム水溶液を加え、更に
エタノールを加えて沈殿を析出させ、コウジ酸−７−０
−オクタノイル−５−０−リン酸マグネシウムの白色結
晶２．２９（収率４９チ）を得た。

Ｏ融　点　　２００℃（分解） Ｏ元素分析値（Ｃ，、Ｈ，，０，Ｐ、’１句−Ｈ２０）
ＣＨＰ　　　Ｍｇ 実験値　３７．９８６．０１７．１３５．４０理論値　
３８．０１６．１１７．０１５．４３ｏＮＭＲδ値（Ｃ
Ｄ３０Ｄ−Ｄ２０） ２．２（ｔ）−Ｃ■馬（ＣＨ２）５α。

４．９　（ｓ　）　　−ＣＨ２０ＣＯ一実施例９．　コ
ウジ酸−５，７−０，０−シリン酸ジマグネシウム オキシ塩化リン３．０６９（０，０２モル）をＴＨＦ５
０ｄに溶解したものへ、コウジ酸１．４２９（０，０１
モル）、キノリン２．５８９（０，０２モル）、トリメ
チルフオスフー−）　５　Ｑｍの混合溶液をドライアイ
ス／アセトンで−２０〜−３０°Ｃに冷却下、滴下反応
させる。滴下終了後、更に同温度下で２時間攪拌反応さ
せる。析出１．たキノリン塩酸塩を低温下濾別後、１．
４４．９（０，０８モル）の水を加えて加水分解する。

４０℃以下で溶媒留去後、水素イオン型強酸性カチオン
交換樹脂を用いて精製した。得られたコウジ酸−５，７
−０，０−シリン酸を水に溶解１−１倍等量の酢酸マグ
ネシウム水溶液を加えた後、エタノールを加えてコウジ
酸−５゜７−０．０−シリン酸ジマグネシウム塩を析出
させる。濾過１−、エタノールで洗浄１〜た後、乾燥さ
せると白色結晶１．１９　（収率３２チ）を得た。

○融　点　　２５０℃以上で分解 ○元素分析値 ＣＨＰ　　　Ｍｇ 実験値　１５．３５　４．１５　１２．９８　１０．０
２理論値　１５．］、７　４．２１　１３．０６　１０
．２４ＯＮＭＲδ値（Ｄ２０） ５．１（ｄ）　　−ＣＨ２−０−Ｐ− 次に上記の如＜　して得られた本発明のコウジ酸すン酸
エステル化合物が如何に優れた保存安定性を有１−てい
るかを評価１−た結果を示す。

これまで、コウジ酸は鉄、銅など多くの金属イオンとキ
レート化合物を作ることが文献等で知られ、特に鉄イオ
ンとのキレート形成ではｓｐｐｍ穆度で４赤褐色を呈す
。これが為、コウジ酸は鉄（財）イオンの検出用試薬と
１−で用いられている程である。然るに、このコウジ酸
を、薬理的活性を期待１−で、皮膚外用剤特には化粧料
に用いようと１゜た場合、配合基剤中の必須原料例えば
水、カオリン雲母、染料、顔料などに混入１−でくる鉄
イオンによって、経時的に着色してくるため商品価値を
著しく損なってしまう問題があった。そこで、本発明の
コウジ酸すン酸エステル化合物と、比較品として従来か
らのコウジ酸及びコウジ酸アシルエステルとを用いて、
鉄イオンによる経時下における着色度の比較実験を行な
った。方法は、各試料を水／エタノールー号混合液に溶
解１−ておき、１０４　ＦｅＣｌ３溶液をピペットで一
滴落と１−１色の変化を室温下、経時的に観察した。そ
の結果を表−１に示１−だ。

表−１９着色度 （評　価）変化なｌ−←）ぐ−−う赤褐色（−１４４４
−）表−１の結果より明らかな様に、本発明のコウジ酸
すン酸エステル化合物は何れも、従来のコウジ酸やコウ
ジ酸アシルエステルに比べて、鉄イオンＫＪる呈色が全
くみられないことが示された。

このことは、皮膚外用剤や化粧料ほかの製造において、
極微量の鉄イオンを排除することは現実的に不可能なこ
とから鑑みて、その有用性は極めて高いものと言える。

更に本発明者らは、本発明のコウジ酸すン酸エステル化
合物の保存安定性を確認するため、本発明のコウジ酸す
ン酸エステル化合物の一つであるコウジ酸−５−０−リ
ン酸マグネシウムを用い、その熱ならびに光に対する安
定性について、コウジ酸を対照品と１−で評価１．た。

方法は、各試料物質を所定のＭ／１０クエン酸緩衝液に
０．５係濃度となるように溶解後、１Ｍクエン酸も１．
りはＩＮ水酸化ナトリウム溶液で再度ＰＨｐ整を行なっ
た。Ｐ）ｆ調整後のＰＨ値は、本発明品については、４
．１７．５．０８．５．９１．６．９７．７．４７であ
り、また比較品については４．１１．５．０６．５．９
９．６．９４．７．４７であった。

次に、これらの試料液を、１００℃、３時間処理（熱安
定性）するか、もしくは太陽光に５時間暴射（光安定性
）した後、淡黄〜黄褐色に着色１７た試料液の４　Ｑ　
Ｑ　ｎｍの吸光度を測定ｊ２、その数値から変質度を評
価ｊ７た。その結果は第５図に示ｌ−た。

第５図に示された如く、本発明のコウジ酸−５−〇−リ
ン酸マグネシウムは、対照品のコウジ酸と比較１．て、
先ず熱に対ｊ７ては中性〜弱アルカリ性領域の範囲にお
いて、一方、光に対しては全てのＰＨ領領域おいて明ら
かに着色（変質）が抑えられてお夛、優れた化学的保存
安定性を有Ｉ−ていることが判明した。

次に、本発明のコウジ酸すン酸エステル化合物を必須成
分とｊ−て含有Ｉ７た皮膚外用剤について説明する。

本発明に係るコウジ酸すン酸エステル化合物は、前述の
如く、基本的には水溶性のものが中心をなし、これらは
、他の賦型剤、希釈剤、補助剤などと共に、クリーム、
ローン１ン、粉末剤、軟膏などの形で剤型化される。こ
れら医薬用及び化粧用の皮膚外用剤は、乳化、分散、溶
解、混合などの涜 手伝を用いて、常法により製造できる。

また、皮膚外用剤中におけるコウジ酸すン酸エステル化
合物の含有量は凡そ０．０１〜５重量係の範囲であり、
この中では皮膚の黒化を予防することを目的とする化粧
料の如き皮膚外用剤にあっては０．１〜１重量係の範囲
が好適には選択され、またメラニン色素の脱色等を目的
とする治療剤の如き皮膚外用剤にあっては１重量係以上
の範囲が好適には選択される。上記範囲よ）少ない含有
量の場合には、例えば経皮吸収性の悪い剤型などを用い
た時に、皮膚外用剤を塗布ｊ−ても、コウジ酸すン酸エ
ステル化合物の経皮吸収量が皮膚の黒化を防止する至適
量に至らない場合があ〃、逆に多くなシすぎた場合には
、効果そのものは発現１−得るものの、過度のチロシナ
ーゼ活性阻害による不自然な脱色効果を皮膚に与える場
合がある。

これらコウジ酸すン酸エステル化合物を皮膚外用剤に含
有させる際には、これらを単独で、あるいは併用１−て
も−１またはその他の還元性物質、紫外線吸収・散乱剤
などと共に用いても良い。

ここで、本発明の皮膚外用剤が、発明の目的たる皮膚の
メラニン抑制効果や色素沈着症の改善をなすためには、
皮膚外用剤中のコウジ酸すン酸エステル化合物が経皮吸
収にょシ皮膚内に取込まれた後、酵素等の働きによりコ
ウジ酸を遊離することが、作用効果を発現する上での技
術的なポイントとなる。すなわち、遊離ｊ７たコウジ酸
を生成り得ることによ）、従来知られたコウジ酸の著効
が期待される訳である。

そこで、本発明者らは、本発明に係るコウジ酸すン酸エ
ステル化合物の一つであるコウジ酸−５−〇−リン酸マ
グネシウム塩を用い、肝ホモジネートにより遊離のコウ
ジ酸が生成するか否かの実験を、ラット肝を使用Ｌ、コ
ウジ酸への変換率とチロシナーゼ阻害をメルクマールと
１２で調べた。

方法は、コウジ酸−５−０−リン酸マグネシウム溶液（
５ｍ９／Ｒ１）　２．　Ｏｒｎｔにラット肝ホモジネー
トを６．０尼、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ＰＨ４，７）を２
．０ｄ加えた後、３７℃下で１時間反応させた。次に、
反応液の０．２　ｍを採取１７、これに０．５　％　Ｆ
ｅＣｌ３溶液３．Ｏｄを添加ｊ〜た後、５　Ｑ　Ｑ　ｎ
ｍの吸光度を測定ｊ−た。一方、ラット肝ホモジネート
のみを同様に１−て発色させたものの吸光度を測定１−
１これをブランクと１−て上記測定値を補正１−た後、
コウジ酸単独の検量線よ）コウジ酸量を求め、コウジ酸
−５−〇−リン酸マグネシウムからコウジ酸への変換率
を算出した。

また、チロシナーゼ阻害活性は、Ｈａｒｄｉｎｇ　−ｐ
ａｓｓａｙ　マウスメラノーマから抽出したチロシナー
ゼ酵素を使用１−１その酵素活性をドーパ−クロームの
４７５　ｎｍの吸光度を測定するフォトメトリー法によ
って調べた。

上記ホモジネート反応液０．２ｄを採取１−、ドーパ溶
液Ｃ〜／ｄ）ｌｄ、０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨａｓ）
ｘ、６Ｒ１を加えた後、チロシナーゼ酵素液０．２罰を
添加Ｉ−で反応を開始する。３７℃、１０分間インキュ
ベート１−た後、４７５ｍｍの吸光度を測定（Ｄｌ）ｌ
−た。一方、肝−ホモジネートのみを同様に１−で反応
させたものの吸光度を対照とｌ−て測定（Ｄ２）ｌ−た
後、次の式からチロシナーゼ活性阻害率を算出した。

以上の結果、コウジ酸−５−〇−リン酸マグネシウムは
、ラット肝ホモジネートと反応させると、１時間の時点
で既に５８．４１がコウジ酸に変換されて１．まうこと
、及び肝ホモジネートのみを添加１、たときのチロシナ
ーゼ活性を６８係（無添加系に対（〜ては７１．１）も
阻害することが判ＢＡＩ−た。

これらのことよシ、コウジ酸リン酸エステル化合物は、
生体内に取シ込まれた後は、酵素の働きによシ速やかに
加水分解されてコウジ酸を生成ｊ７、例えばチロシナー
ゼ活性阻害等の効果を強力に発現し得ることが実証され
た。

更に、本発明者らは、本発明の皮膚外用剤の実使用系に
おける評価を確認するため、本発明のクリーム（後記実
施例１０）と従来公知のコウジ酸乃至はコウジ酸ジアセ
テートを含有する比較品のクリーム（後記実施例１０中
のコウジ酸−５−〇−リン酸マグネシウムを夫々コウジ
酸、またはコウジ酸ジアセテートに置換したもの）とを
用いて、皮膚に対する色黒、シミ、ソバカスの防止の使
用テスト（３０名女性パネラーによる１ケ月長期連用テ
スト）を行なったが、ここにおいても本発明の皮膚外用
剤は、効果上は比較品のクリームと比べて同等及型はそ
れ以上であることが確認された。

また、比較品のクリームはテスト期間中に黄変が進行（
−で商品価値の著Ｌ　＜低いものになってしまったのに
対し、本発明のクリームはテスト終了時においても、何
ら変化を示さないか、あっても僅かに微黄色を呈するに
留まシ、本発明の皮膚外用剤の優秀性が証明された。

以上、詳述１−た如く、本発明はコウジ酸のもつ薬理効
果を維持１−ながら、安定性面及び鉄イオン等の金属イ
オンとの錯体形成を起こさないなどの、優れた特性を有
する新規なコウジ酸リン酸エステル化合物を得たこと、
及びその製造法を確立したことであり、また、この優れ
たコウジ酸リン酸エステル化合物を基剤中に含有させる
ことによ殴、メラニン生成を抑制し皮膚の黒化やシミ、
ソバカスを予防ｊ−たシ、色素沈着症を改善したシし得
、且つ製品品質面でも優れた皮膚外用剤を得たことであ
る。

以下に、本発明の皮膚外用剤の実施例を示す。

尚、配合割合は重量部である。

実施例１０．　　クリーム （８）　セタノール　　　　　　　　　　　　７．０鯨
　　　ロ　　　ウ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．０ラノリン　　　　　　　　
　　　　　２．０流動パラフイン　　　　　　　　　２
０．０抗酸化剤　　　　　　　　　　　　　０．１ソル
ビタンモノオレート　　　　　　　　　　　２．０ポリ
オキシエチレンモノオレート３．５（至）グリセリン　
　　　　　　　　　　５．０コウジ酸−５−０−リン酸
マグネシウム　　　　　　　１．０精製水　　　　　　
　５６．２ （ｑ　香　　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０，２（方法） （８）と■を個別に８０℃で溶解１−１両者を混合乳化
し、冷却ｌ−て（ｑを加えてクリームを得た。

実施例１１．クリーム （５）　セタノール　　　　　　　　　　　　５．０ミ
ツロウ　　　　　　　　　　　　　５．０マイクロクリ
スタリンワツクス　　　　　　　　５．０ワセリン　　
　　　　　　　　　　　　５．０スクワラン　　　　　
　　　　　　１０．０グリセリルモノステアレート２．
、Ｏ Ｐ、Ｏ，Ｅ（２０）ソルビタンモノステアレートｚ。

＠１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　５．
０グリセリン　　　　　　　　　　　４．０エチルパラ
ベン　　　　　　　　　　０．１コウジ酸−５、７−０
、Ｏ−シリン酸　　　　　　　　１．５精製水　　　　
　　　　５５．２ （Ｑ　香　　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２（方法） 実施例１０と同様にｊ２てクリームを得た。

実施例１ｚ　乳　液 （８）セタノール　　　　　　　　　　　１．５ワセリ
ン　　　　　　　　　　　　　　２．０ミツロウ　　　
　　　　　　　　　　２５スクワラン　　　　　　　　
　　　１０．０ＰＱＥ（２０）ソルビタンモノステアレ
ート３．０ソルビタンモノステアレート　　　　　　　
　　１．５＠１，３−ブチレングリコール　　　　　　
　　　　８．０メチルパラベン　　　　　　　　　　０
．１アスコルビン酸リン酸マグネシウム　　　　　　　
　１．０精製水　　　　　　　　６９．６ （Ｑ　香　　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２（方法） 実施例１０と同様Ｋ　して乳液を得た。

実施例１３．乳　液 ｃＡ）　　Ｐ、０．Ｋ（ｓｏ）硬化？−ｖシ油　　　　
　　　　　　１８５ヤシ油脂肪酸モノグリセライド　　
　　　　　　１．０オレイン酸トリグリセライド　　　
　　　　　　８．０（２）グリセリン　　　　　　　　
　　　２．５コウジ酸−５−０−リン酸ジエチル　　　
　　　１．０精製水　　　　　　　　８５．８ （ｑ　香　　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２（方法） 実施例１０と同様にして乳液を得た。

実施例１４、　ローシＳン （８）エタノール　　　　　　　　　　　１０．０プロ
ピレングリコール　　　　　　　　　　　　５．ＯＰ、
０．Ｅ　（５０）　硬化ヒマシ油　　　　　　　　　０
．５香　　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２（ト）　クエン酸　　　　　　　　　　　　０
．１５クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　
　０．１メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　
０，０５コウジ酸−５−０−リン酸エチル　　　　　　
　　　０．１精　　製　　水　　　　　　　　　　　　
　　　８０．９（方法） （５）及び■を室温で溶解（−１（至）に（６）を加え
可溶化１−でローシ四ンを得た。

実施例１５．　　ローシ画ン （５）エタノール　　　　　　　　　　　７．０１．３
−ブチレングリコール　　　　　　　　　　３．０グリ
セリン　　　　　　　　　　　　　　　　２．０Ｐ、０
．Ｅ　（４０）硬化ヒマシ油　　　　　　　　　０．５
香　　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
１■　クエン酸　　　　　　　　　　　　０．０１クエ
ン酸ナトリウム　　　　　　　　０．１メチルパラベン
　　　　　　　　　　０．０５コウジ酸−５−〇−リン
酸　　　　　　　　　　　０．５精　　製　　水　　　
　　　　　　　　　　　　　８６．７４（方法） 実施例１４と同様にｊ−でローシ習ンを得た。

実施例１６．軟　責 （８）　ミツロウ　　　　　　　　　　　　　２．５ス
クワラン　　　　　　　　　　　　７．５固　　パ　　
ラ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５流動
パラフイン　　　　　　　　　１０．０ワセリン　　　
　　　　　　　　　　２２．５ソルビタンモノオレート
３．５ Ｐ、Ｏ，Ｅンルビタンモノオレート　　　　　　　１．
５（ハ）メチルパラベン　　　　　　　　　　ｏ、ｉ精
製水　　　　　４３．４ （方法） （８）を７０℃で加熱溶解し、これに別に７０°Ｃで溶
解Ｉまた■を加え、混合攪拌後冷却して軟膏を得た。

実施例１７．軟　膏 （Ａ）　　　Ｐ、０．Ｅ（３０）−１ｆＡ−Ｃ−チル２
．０グリセリルモノステアレート　　　　　　　　１０
０流動パラフイン　　　　　　　　　　　　　　１０．
０セタノール　　　　　　　　　　　７．０ワセリン　
　　　　　　　　　　　　　６．０ブチルパラベン　　
　　　　　　　　０．１■　プロピレングリコール　　
　　　　１０．０メチルパラベン　　　　　　　　　　
０１コウジ酸−５−〇−リン酸ジナトリウム　　　　３
．０精　　製　　水　　　　　　　　　　　　　　　５
０．０（方法） 実施例１６と同様にｌ−で軟膏を得た。

実施例１８．パウダー い）　アスコルビン酸ナトリウム　　　　　　１０．０
コウジ酸−５−０−リン酸マグネシウム　　　　５．０
（Ｅ）Ｄ−グルコース　　　　　　　　　８３．５０　
スクワラン　　　　　　　　　　　　１．５（方法） ■をヘンシールで混合し、これＫ　（Ｃ１を加えて混合
した後、（８）を加えて混合（−１次にパルベライザー
で粉砕してパウダーを得た。

実施例１９．　　パウダー （５）　　タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７３．０カオリン　　　　　　　　　
　　　　８．０微粒子酸化チタン　　　　　　　　　５
．０球状ポリエチレン　　　　　　　　　５．０ステア
リン酸亜鉛　　　　　　　　４．５コウジ酸−５−〇−
リン酸エチルカリウム　　　１．０■　ジメチルポリシ
ロキサン　　　　　　　　　　　　２．０流動パラフイ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　１．３香　　　料
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２（方法） （５）をヘンシェルで混合後、パルベライザーで粉砕［
また後、ヘンシールに移１−＠を加えて混合（−た後、
パルベライザーで粉砕してパウダーを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られたコウジ酸−５−〇−リン
酸の赤外線吸収スペクトルである。第２図、第３図、第
４図はそれぞれ実施例１，２．６で得られたコウジ酸−
５−０−リン酸、コウジ酸−５−０−リフ酸マクネシウ
ム、コウジ酸−７−０−アセチル−５−０−リン酸ジフ
ェニルの核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトルである。 第５図は各ＰＨ条件下における熱安定性試験（１００℃
＝３時間）及び光安定性試験（太陽光−５時間）後の着
色度の結果を示１，１もので１Ｌ図中、に）は熱安定性
試験後のコウジ酸、■は光安定性試験後のコウジ酸、（
ｑは熱安定性試験後のコウジ酸−５−〇−リン酸マグネ
シウム、０は光安定性試験後のコウジ酸−５−０−リン
酸マグネシウムである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素又は直鎖状、分岐状、環状、多環状の
   アルキル基、アルケニル基、アリール基、及びアルカリ
   金属、アルカリ土類金属、第４級アミンより選ばれる１
   種または２種、Ｘは水素又は飽和・不飽和アシル基、リ
   ン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
   第４級アミン塩を表わす。） で示されるコウジ酸リン酸エステル化合物。 ２）７位の水酸基が保護された又はされていないコウジ
   酸とリン酸ハロゲン化合物とを有機溶媒中、有機塩基の
   存在下に、室温以下で反応させて得られるコウジ酸リン
   酸エステル誘導体を、中性乃至は酸性条件下で加水分解
   することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素又は直鎖状、分岐状、環状、多環状の
   アルキル基、アルケニル基、アリール基、及びアルカリ
   金属、アルカリ土類金属、第４級アミンより選ばれる１
   種または２種、Ｘは水素又は飽和・不飽和アシル基、リ
   ン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
   第４級アミン塩を表わす。） で示されるコウジ酸リン酸エステル化合物の製造法。 ３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素又は直鎖状、分岐状、環状、多環状の
   アルキル基、アルケニル基、アリール基、及びアルカリ
   金属、アルカリ土類金属、第４級アミンより選ばれる１
   種または２種、Ｘは水素又は飽和・不飽和アシル基、リ
   ン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
   第４級アミン塩を表わす。） で示されるコウジ酸リン酸エステル化合物を含有するこ
   とを特徴とする皮膚外用剤。