JPS61283869A - 錠剤化血漿マイクロ濃縮凝固試薬及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 従来の技術 モンテ（Ｍｏｎｔｅ　）等の米国特許＆　９９７．４７
０号から明らかなように、生物標本を検定する試薬を錠
剤にすることは知られていた。しかし、本発明者等はあ
らゆる従来技術の錠剤の中で特に血漿凝固（ｅｏａｇｔ
ｌｌａｔｌｏｎ　）試薬を収容するマイク田濃縮（ｍｌ
＠ｒｏ＠ｏｎ＠ｅｍｔｒａｔ＠ｌ　）錠剤を知らない。

更に、モンテ等の特許に開示される調製法は湿式造粒法
で特定の界面活性剤及び錠剤の成分を溶解する溶剤を駆
逐するための乾燥サイクルとを必要とする。従って、モ
ンテ等のプ四七スは時間のかかる付加的工程を必要とし
て生産費を高めかつ熱を加えることを必要とすると考え
られる。

更になお、バッチ又はジットの大きさは単一凍結乾燥機
サイクルで乾燥することができる配合物の量に制限され
る。典型的な工業実施はバッチ又はジットの大きさを使
用中の凍結乾燥機の容量内で収めかつ密閉することがで
きるバイアルの数に制限する。

従来の血漿凝結試薬の製造法は、代表的には、充填剤を
含む配合物を配合し、配合物の７リコートをバイアルに
配分し、バイアル中のアリコートを凍結乾燥し、凍結乾
燥アリコートをバイアルの中にシールすることを含むも
のであった。バッチ内の均一性を保とうとする場合、了
りフートを計量し、バイアルを満たし、バイアルをシー
ルするのにかかる時間数を最少銀にする。しかし、凍結
乾燥プ賞セスの間の凍結乾燥機内の不均一の結果として
バイアル間が不均一であることにより、バッチの１０．
１５％又はそれ以上を損失することは異常ではない。

発明の要約 本発明の１つの目的は、バッチの大きさが凍結乾燥する
ことのできる配合物の量に制限されない血漿凝固試薬の
錠剤化法を提供することである。

それ以上の目的は、凝固試薬の害となり得る溶剤又は熱
を使用することを必要としない錠剤状のマイク田濃縮血
漿凝固試薬の製造法を提供することである。

更にそれ以上の目的は、マイク胃濃縮血漿凝固試薬を錠
剤にする簡単かつ経済的な方法を提供することである。

なお、別の目的は、粒状の１成分に第２成分な被覆する
ことにより血漿凝固試薬をマイクロ濃縮錠剤状で錠剤化
する方法を提供することである〇本発明の別の目的は、
安価であり、貯蔵寿命が長くかつ使いやすいマイクロ濃
縮錠剤状の凍結乾燥血漿凝固試薬を提供することである
。

更に別の目的は、マイクロ濃縮錠剤状の血漿凝固試薬を
同じ材料の凍結乾燥バイアルと比べて機能及び／又は性
能特性を損失することなく製造することである。

その他の目的と利点とは本明細書以降で明らかになると
思う・ し、かつ錠剤付形削と混合し、又は凍結乾燥緩衝剤の粒
剤に吹付ける錠剤化プロセスにおいて凍結乾燥マイクロ
濃縮血漿凝固試薬を錠剤化することによって達成される
。バルクの凍結乾燥試薬の２つ又はそれ以上のジットを
ドライブレンドしてより大きな製造バッチを形成した後
に圧縮し、造粒し、錠剤にする。

本発明は、医療診断の目的で或はいくつかの抗凝固薬剤
治療を監視するために行う血漿凝固試験に用いる試薬を
指向する。詳細には、試薬は）ａ　　　−ンビン、ト四
ンボプラスチン、ケファリン、４つの対照血漿を包含す
る。４つの対照は正常血漿、２つの異常血漿、ヘパリン
化血漿を包含する。

詳細な説明 初めに、方法を牛ト四ンビン錠剤の配合及び製造に関連
して説明する。しかし、特定の例は単に例示であり、発
明の範囲は特許請求の範囲によって決定されることを理
解すべきである。更に、他のタイプのトロンビン、例え
ばヒトトロンビンを牛トロンビンに代えて用いることが
できる。

記述する方法は、各々の錠剤が約８〜１０Ｕ、８．Ｐ。

（７メ９７．Ｊ合衆国薬局法）ユニットの牛トロンビン
を有するおよそｔｏ００個の錠剤を生ずる。

錠剤当りのユニットの数及びバッチの大さきを発明の本
質から逸脱することなく変更し得ることは自明である。

８〜１０　Ｕ、８．Ｐ、ユニットのトロンビンの作業濃
度が選ばれる、というのは、これは多（の研究所でトレ
ン２２時間試験に用いる量であり、かつ正常の７レツシ
ユ血漿について約１５〜約１Ｂ秒のトｕンビン時間とな
る量であるからである。種々のトロンビン時間結果に関
しその他のトマンビン濃度を発明の本質から逸脱するこ
となく用いることができる。

牛トロンビンは１へＯＯＯＵ、Ｓ、Ａ、　！ニットアン
プルで購入するのが便利である。しかしながら、牛トロ
ンビンはその他の濃度、例えばアンプル肖り１０　Ｇ、
ＯＱ　ＯＵ、Ｓ、Ａ、−Ｓ＝ニット購入して希釈するこ
とができる。代りに牛の全血液を購入し、全血液からト
ロンビンを抽出することもできる。牛トロンビンは＆５
〜ａ５のｐＨ範囲を有する。

活性試薬である牛トロンビンを緩衝剤、塩、抗菌防腐剤
、牛血清アルブミンに混合して総試薬を形成し、これを
凍結乾燥する。

好ましい緩衝剤は約ＥＬＯのｐＨを有するＲＥＦＥＲ（
Ｎ−２−ヒト胃キシエチルピペラジン−Ｎ／−２−エタ
ンスルホン＃Ｉ）である。１０２５Ｍ（Ｆ）モル濃度を
用いるのが好ましい。しかし、濃度は、緩衝剤がその効
果を失う約α０１Ｍから緩衝剤がトロンビン時間結果を
妨げ始める約ａ６Ｍまでの間で変えることができる。Ｈ
ＩＰＥＳｆ）ｐＨは約６２〜約８．５にすべきである・
使用することができるその他の緩衝剤はイミダゾール、
トリス〔トリス〔ヒト胃中ジメチル）アミノメタン〕、
グリシン＆０の範囲のその他の！！衝剤を包含する。

塩はα８５％の塩化ナトリウム溶液である。溶液の濃度
は変え得るが、α８５％を用いるのが好ましい。

好ましい抗菌防腐剤はチメロサール（エチル水銀チオサ
リチル酸ナトリウム）である。しかし、その他の防腐剤
、例えばナトリウムアジドを使用することもできる。チ
メｐサールの（ＬＯ２％溶液を用いるのが好ましい。し
かし、濃度は約１０１％〜約α５％の間で変えることが
できる。チメレサールは１０１％よりも低いければその
効果を失い、１３％より高くてもそれ以上の効果は無い
。

牛血清アルブミン（Ｂ８Ａ）はトーンビン試験の間にト
はンビンが非理ケイ（ｎｏｎｓｌｌｉ＠ｏｎｔｇ＠ｄ）
ガラスに付着する傾向を低下させ、かつまた試薬を安定
化させるのを助成する。８８人の濃度は約α００５〜約
五〇％の範囲にすることができる。

しかし、α０１％の濃度を用いるのが好ましい０緩衝剤
と、塩と、防腐剤と、ＢＳＡとの溶液は、好ましくは、
ＨＥＰｇ８１リットルと、塩水１リツトルと、チメロサ
ール２００ミリグラムと、Ｂ５Ａｌグラムとを混合して
形成する。緩衝剤及び塩水の量は約５００　ミＪＪリッ
トル〜約２リットルの範囲にすることができる。チメロ
サールの量は約１００〜約４００ミリグラムの範囲にす
ることができ、８８人は約（Ｌ５〜約五〇グラムの範囲
にすることができる。

５Ｎの水酸化ナトリウムを加えてこの溶液をｐＨ約８．
０に調整する。次いで、溶液にＩＱ、０００ユニツトの
牛トロンビンを加える。

次いで、溶液をパルプで凍結乾燥する。溶液を乾燥させ
て最大含水率約ｔｏ％以下〜約五〇％にする。凍結乾燥
試薬を結合剤、滑剤とドライブレンドしてブレンドを形
成し、これを圧縮し、造粒し、錠剤にすべきである。し
かし、滑剤は、凍結試薬と結合剤とを造粒した後に加え
てもよい。

好ましい結合剤はジ−パック（ＤＩ−Ｐａｃ　）　（ア
ムスター（Ａｍ５１、ａｒ）　：Ｉ−ボレーションの登
録商標）である。ジ−パックはスクロース約９７．０％
とマルトデキストリン約４〇％とから作られる。しかし
、その他の結合剤、例えばスクロース、マルトース、マ
ンエト−〃、ラクトースを使用することもできる。加え
て、その他の糖、アラビアゴム、ゼラチン、ポビドン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルリース、加水
分解デンプン糊を牛トロンビン及びその他凝固試薬に関
して用いることができる。

好ましい滑剤はＬ−ｏイシンである。使用することがで
きるその他の滑剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、並びにその他の
金属ステアリン酸塩類、ステアリン酸、水素添加植物油
を包含する。

凍結乾燥試薬２０．０重ｇｋ％と、結合剤７α０％と、
滑剤１０、０％とをドライブレンドするのが好ましい。

しかし、これらの成分の量は、凍結乾燥試験約７．０９
約５０、．０％、結合剤約２０．０〜約９α０％、滑剤
約′５．０〜約１２．０％の範囲にすることができる。

より好ましくは、凍結乾燥試薬は約９．０〜約３５．０
％の量であり、結合剤は約６（ＬＯ〜約８ｒ１．０％の
量であり、滑剤は約５．０〜約１１、．０％の量である
。

トロンビン時は試験でドライブレンドの２５ミリグラム
試料を数多〈実施することによってドライブレンドを試
験する。試験が１５秒よりも短い結果を生ずる場合には
、追加のジ−パックを加えてブレンドを希釈しかつ試験
の時間を伸ばすことができる。試験の結果が１８秒より
も大きい場合には、ひかえていた追加の凍結乾燥試験を
ドライブレンドに加えて試験時間を短縮する。試験時間
は、また、資料の大きさ、従って、各錠剤中のドライブ
レンドの値を＃整することによって直すことができる。

しかし、錠剤の大きさを約２０〜約３５ミリグラムの間
に保つのが望ましい。別のトロンビン試験時間を実施し
て調整により時間が所望の範囲内にもたらされたことを
確めてもよい。

２つ又はそれ以上のドライブレンドを調製しかつ試験し
た後に、それらを組合わせて最終の製造バッチを生成す
る。製造バッチは、明らかに、バッチの凍結乾燥機で凍
結乾燥することができる配合物の量よりも大きい。この
ように一層大きな製造バッチ及びそのバッチから得られ
る錠剤の利点は、試薬をより多い数の研究所で用いるこ
とができ、それにより実験室間の品質管理比較を容易に
するということである。

ドライブレンドしたバッチは低い嵩密度を有し、かつ容
易に流動し得ない。従って、ドライブレンドした製造バ
ッチを圧縮して嵩密度を増大させる。

生成した圧縮を造粒して流動性としかつ微粉を最少にす
る。粒剤を篩分けして錠剤化プロセスに用いる粒剤の大
きさを調整する。過大の粒剤は更に粉砕することができ
、微粉は再圧縮して再造粒することができる。

粒状材料を錠剤にする前に、試料を採取しかつ別のトロ
ンビン時間試験を実施して錠剤当り使用すべき材料の重
量による量を確める。必要ならば、錠剤の大きさを調整
して前述したように１５〜１８秒の間の結果を生じる。

トｐンピン時間試験で溶液の活性を試験して牛トロンビ
ン溶液の活性を調整した後に凍結乾燥することができる
。しかし、活性は前述したように凍結乾燥した後に適当
にＷ１１整し得ることがわかった。

好ましい方法について説明してきたが、塩、防腐剤、Ｂ
ＳＡ等の成分の内のあるものを除いても満足すべきマイ
クロ濃縮錠剤ができょう。しかし、かかる成分が存在し
なければ、長期の非還元（ｕｎｒ＠ｃｏｎｓｔｉｔｕｔ
＠ｄ　）安定性及び短期の還元（ｒ＠ｅｏｎｓｔｌｔｎ
ｔ＠ｄ　）安定性に影響を与える。

検討すべき次の試薬はトロンボプラスチンである。トロ
ンボプラスチンはウサギの脳、ヒトの脳、サルの脳、ウ
サギの肺、牛（ｂｏマ１ｎ・）の脳、雄牛（ｏｘ　）の
脳等の器官からのリン脂質抽出物である。

トロンボプラスチンは当分野で知られている如きクイッ
クメソッド（Ｑｕｌｃｋ　Ｍ＠ｔｈｏｄ　）によって抽
出することができる。トロンｌプラスチン抽出物の溶液
はリン脂質原物質およそ４ＣＬＯグラムを塩水１リツト
ルに溶解して作る。塩水は（１５％の塩化ナトリウムが
好ましい。塩水の濃度は約（Ｌ２５−約（Ｌ８５％にす
ることができる。リン脂質抽出物の活性は、プ胃トロン
ビン時間試験（ＰＴ試験）を当分野で周知の通りに実施
して求める。結果は、フレッシュな正常クエン酸塩化（
ａｉｔｒａｔ＠ｄ　）血漿の場合に、約１０〜約１３秒
になるべきである。

凍結乾燥試薬は、リン脂質抽出物を緩衝剤、防腐剤、活
性化剤と混合して形成する。好ましい緩衝剤は約７．５
５のｐＨを有するα０５Ｍイミダゾールである。ｐＨ７
，０の範囲のトリス、パルピトール等のその他の緩衝剤
を用いることもできる。

好ましい防腐剤は牛トロンビンに関連して検討した濃度
のチメロサールである。その他の防腐剤は硫酸ネオマイ
シン、ナトリウム、アジド、フェノール又はその他の微
生物成長を抑制することが知られている物を包含する。

活性化剤は（ＬＯ１２５Ｍの塩化カルシウム、塩化マン
ガン、塩化マグネシウム又はその他の二価金属を包含す
る。塩化カルシウムの濃度は約α０１〜（ＬＯ２Ｍの範
囲にすることができる。二価金属の好ましい濃度はα０
１Ｍであるが、約αｏｏ５〜（ＬＯ２Ｍの範囲にするこ
とができる。

緩衝剤、塩化カルシウム、二価金属、防腐剤の各々の１
リツトルを混合して抽出物の１リツトルに加える。溶液
の試料を採取してＰＴ試験を実施する。溶液を調整して
フレッシュな正常のクエン酸塩化血漿の場合に約１０〜
約１３秒の間のＰＴ試験結果を得るようにする。

次いで、試薬溶液を凍結乾燥する。次いで、凍結乾燥試
薬を結合剤及び滑剤とドライブレンドする。

好ましい結合剤は、アメイゾローデックス５（ＡＭＡＩ
ＺＯＬＯ−ＤＥＸ５　）（７メ’）：ｂンメイＸ−プ胃
ダクッ（Ｍａｉｚｅ　−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　）カンパニ
ーノ登録商標）等のマルトデキストリンである。牛ト田
ンビンに関連して検討したジ−パック、マンニトール等
のその他の結合剤を使用することもてきる。

好ましい滑剤はＰＩＧである。しかし、使用することが
できるその他の滑剤はステアリン酸マグ　　。

ネシウム、Ｉ、−ロイシン、グリシン、カプーオーシｔ
ｖ　（Ｃａｂ−０−ａｌｌ　）　（カボット（Ｃａｂｏ
ｔ　）コーポレーシロンの登録商標）等のシリカを包含
する。

マルトデキストリン４０重量−とＰＥ０４０重量％とを
凍結乾燥試薬に加えるのが好ましい。マルトデキストリ
ンの量は約１０〜約１０、０重量％の範囲にすることが
でき、ＰＥＧの量は約１０〜約１２．０重量外の範囲に
することができる。

その他の結合剤を使用する場合には、添加量を調節する
必要があるかもしれない。デンプン、セルロース又は泡
起性混合物等の崩壊剤を加えることが望ましいかもしれ
ない。

牛トロンビン試薬の場合のように、乾燥ブレンドバッチ
を試験し、適当な試験結果の時間を生じるように必要に
応じて調整し、次いでその他のドライブレンドバッチと
組み合わせて最終の製造ペンチを形成し、これを圧縮し
、造粒し、錠剤にする。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）試薬を
調製するために、当分舒で知られたベル（Ｂ＠ｌｌ　）
及びアルドン（Ａｌｔｏｎ　）の方法によってウサギの
脳からケファリンを抽出することができる。ケファリン
１０グラムを１リツトルの（１８５％塩化ナトリウムと
α０２％チメ田サールす液とブレンドする。ケファリン
及び塩／防腐剤溶液を１分間均質化させる。塩及びチメ
ロサールの濃度を変えることができ、その他の防腐剤は
前述した通りに使用する。

チメロサール１０２％と塩１８５％とを含有する１２Ｍ
の緩衝剤（ｐＨ＃Ｚ５）を調製する。好ましい緩衝剤は
トリスである。

ヒユームドシリカを含有する１０、０％のマルトデキス
トリン溶液を調製する。好ましいマルトデキストリンは
アメイゾローデツクス１５（アメリカンメイズ−プロダ
クツカンパニーの登録商標）である。マルトデキストリ
ンの濃度は約五〇〜約２Ｃ３．０％の範囲にすることが
できる。ヒユームドシリカの濃度は約８．０〜約１３、
Ｏグラム／リツｒルの間にすべきである。ヒユームドシ
リカの好ましい粒径は１０１２ミクロン以下の大きさで
ある。

その他の形態及び粒径のシリカも同様に使用することが
できる０ ケファリン溶液を緩衝剤溶液と、ケファリン溶液約５０
ミリリツトル対緩衝剤溶液９５０ミリリツトルの比で組
合わせる。混合物を１時間攪拌し、資料を採取してＰＴ
Ｔ試験を実施する。ＰＴＴ試験の結果は、フレックな正
常のクエン酸塩化血漿の場合に約６０〜約８５秒の間に
すべきである。

必要に応じて溶液を調整して所望の試験時間を生じる。

次いで、マルトデキストリン溶液を、ケファリン／緩衝
剤溶液約５００ミリリツトル対マルトデキストリン溶液
４００ミリリツトルの比で加える。

この混合物を１時間攪拌してケファリンを活性化する。

次いで、人ＰＴＴ試験を実施して試薬の活性度を求める
。上記の比が好ましいが、変えることができる、次いで
、溶液を凍結乾燥する。

凍結乾燥試薬を滑剤とドライブレンドする。好ましくは
、滑剤は１１０重量囁のＬ−ロイシンである。Ｌ−ロイ
シンの量は約１．０〜約１２．０重量％の範囲にするこ
とができる。次いで、ドライブレンドをその他の１種又
はそれ以上のバッチと組合わせてｌ＆終の製造バッチを
形成する。製造バッチの資料を試験し、前述した通りの
適当な試験時間を得るために錠剤当り使用すべき量を求
める。

ドライブレンドを圧縮しかつ造粒した後に、再び試験し
て錠剤当り使用すべき適当量を求める。

次いで、ドライブレンドを錠剤にする。

前述したトロンビン、トロンボプラスチン、ケファリン
試薬配合物に約１５．０重量％までの崩壊剤を加えるこ
とができる。使用することができる崩壊剤はセルロース
、デンプン、泡起性混合物を包含する。

正常な血漿対照凝固試薬は、クエン酸塩−リン酸塩−デ
キストロース−アデニン（ＣＰＤＡ−１）中に抜き出さ
れるフレッシュな正常全血液から血漿を遠心分離して取
り除くことによって調製する。

ＣＰＤＡ−１対坐血液の比は当分舒で知られているよう
に全血液１００ミリリットル当りＣＰＤＡ−１６５ミリ
リツトルである。遠心分離面［１００ミリリットル当り
ＨＥＰＥＳ８１０ミリリツトルを加える。ＨＥＰＥＳは
塩（１８５％とチメロサール（ＬＯ２％とを含有する０
、０２Ｍ（ＰＨ７，４）が好ましい。

５つの試験を実施して、−血漿が容認し得るものである
かどうかを求める。ＰＴ試験は、前述したように約１１
０〜約１五〇秒の時間を生ずべきである。ＡＰＴＴ試験
は、前述したように約２８．０〜約ＳＦ３．０秒を生ず
べきである。トロンビン凝固時間（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ　
Ｃｌｏをｉｎｇ　Ｔｉｍｅ　）試験は、前述したように
約１５．０〜約１８．０秒の時間を生ずべきである。

異常血漿対照は、当分舒で知られているように、水酸化
アルミニウム又は硫酸バリウムで正常血漿からある種の
凝固因子を吸着させて取り出すことによって形成する。

レベル■の異常血漿対照についての試験時間は、ＰＴ試
験の場合に約１６．０−ｔ約２１０秒に、かっＡＰＴＴ
試験の場合に約５３、０〜約１１０秒にすべきである。

レベ）ｖｌの異常血漿対照は、ＰＴ試験の場合に約２６
０〜約３２．０秒を、かつＡＰＴＴ試験の場合に約８α
０〜約１０５．０秒を生ずべきである。

ヘパリン対照血漿は、ヘパリンを正常血漿に加えて形成
する。血［１ミリリットル当り約（ＬＯ１〜約１〜約ニ
ットのヘパリンを加えてヘパリン対照血漿を形成する。

対照血漿を前述した通りに調製した後に凍結乾燥する。

各々の凍結乾燥血漿を結合剤、滑剤、崩壊剤とドライブ
レンドする◎ 好ましい結合剤はジ−パックとスクロース又はトレハロ
ースとの組合せである。相対比はジーパック約Ｉ　Ｑ、
０重量％、及びスフ田−ス又はトレへ四−ス約２−０重
量憾である。ジ−パックの量は約４０〜約５１０襲の範
囲にすることができる。スクｐ−ス又はトレハロースの
量は約１５〜約２（ＬＯ襲の範囲にすることができる。

スクロース又はトレハロース予備凍結乾燥血漿製剤に加
えるのが好ましい。使用することができるその他の結合
剤はスクμｍス等のその他の糖を包含する。

好ましい滑剤は約１０重量襲の量のＰＩＧである。滑剤
の量は約１．０〜約１５．０−の範囲にすることができ
る。使用することができφその他の滑剤はＬ−田イシン
、ステアリン酸マグネシウム、グリシン、並びに当分骨
で知られるその他の滑剤を包含する。ステアリン酸マグ
ネシウムを用いる場合、ｔｏ０重量％満を用いるのが好
ましい。

約５．０重量−までの崩壊剤をドライブレンドに加える
ことができる。使用することができる崩壊剤はセル豐−
ス、デンプン、泡起性混合物を包含する。

次いで、前述した通りにドライブレンド錠剤バッチをそ
の他の１種又はそれ以上のドライブレンドバッチと組合
わせて最終の製造バッチを形成し、これを圧縮し、造粒
する。粒状材料を試験して適当な錠剤の寸法を決めて錠
剤にする。

上述した方法は、凍結乾燥試薬と結合剤との溶液を緩衝
剤の粒剤に吹付けることによって改変することができる
。上述し先方法の各々を改変することが可能であるが、
トロンボプラスチン錠剤の製造についてのみ説明する。

前述したイミダゾール緩衝剤１リツトルを凍結乾燥する
。二価金属を錠剤中に入れるべき場合には、前述した濃
度及び量で緩衝剤溶液に加えた後に凍結乾燥する。

トｐンボプラスチンリン脂質およそ４０グラムをα８５
襲の塩水１リツトルに溶解する。約２．０重量％の結合
剤、好ましくはトレハロースをト賞ンボプラスチン／塩
溶液に加える。次いで、この溶液を緩衝剤の粒剤に吹付
け、かつ少くとも３０ミクロンの高真空下約１０℃で２
４時間乾燥させる。

トレハロースの濃度は約ａ５〜約１（３．０％の範囲に
することができる。緩衝剤の量は前述したように約１．
０〜約１０、０重量−の範囲にすることかで・きる◇ 噴霧粒剤を乾燥させた後に、再圧縮しかつ再造粒する。

前記の滑剤を乾燥噴霧粒剤とドライブレンドすることが
できる。しかし、再造粒した後錠剤にする前に約４０重
量％のＰＩＧ又は他の滑剤を加えるのが好ましい。

代りに、緩衝剤溶液を凍結乾燥試薬と結合剤との粒剤に
吹付けることによって方法を改変することができる。

上に開示した方法によって形成した錠剤は、相轟長期の
非還元安定性と短期の還元安定性とを有する。錠剤は使
用及び取扱いに便利である。錠剤の物理的寸法を小さく
することによって貯蔵が容易になる。該錠剤は容易に溶
解し、容易に用いられ、かつ均一な結果を生じる。

錠剤状の凝結試薬を調製することは包装費を低減させる
。従来、凝結試薬は少量の試薬を収容するバイアル中で
凍結乾燥した。バイアルの費用を排除したばかりでなく
各試薬の製造バッチの量を増大して更に費用を低減させ
た。

本発明は、発明の精神又は本質的属性から逸脱すること
なく他の特定形態で具体化することができる。従って、
発明の範囲を表わすものとして前記の明細書よりも特許
請求の範囲を参照・すベキテある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性な凝固試薬を含有する溶液を調製し、溶液を凍
   結乾燥して凍結乾燥試薬を形成し、緩衝剤を加え、結合
   剤を加え、滑剤を加え、活性試薬と緩衝剤と結合剤とを
   圧縮し、圧縮材料を造粒し、粒状材料を錠剤にすること
   を含むマイクロ濃縮血漿凝固試薬の錠剤化製造方法。 ２、結合剤を凍結乾燥試薬とドライブレンドした後に圧
   縮する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、結合剤を試薬溶液に加えた後に凍結乾燥する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ４、セルロース、デンプン、泡起性混合物から成る群よ
   り選ぶ崩壊剤を約１５．０％以下の量で加える特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ５、圧縮工程に先立って少くとも２つのドライブレンド
   バッチをドライブレンドして製造バッチを生成する特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ６、凝固試薬がトロンビンであり、かつ塩水、防腐剤又
   は牛血清アルブミンを活性試薬に加えた後に凍結乾燥す
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、活性試薬がトロンビンであり、かつ緩衝剤が約６．
   ２〜約８．５のｐＨを有するＨＥＰＥＳ緩衝剤である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、活性試薬がトロンビンであり、結合剤を約９７．０
   ％のスクロースと約３．０％のマルトデキストリン、ス
   クロース、マルトース、マンニトール、ラクトースから
   成る群より選び、かつ結合剤を凍結乾燥活性試薬とドラ
   イブレンドした後に圧縮する特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ９、活性試薬が約６．５〜約８．５のｐＨを有する牛ト
   ロンビン及びヒトトロンビンから成る群より選ぶトロン
   ビンであり、緩衝剤が約６．２〜約８．５のｐＨ及び約
   ０．０１Ｍ〜約０．６Ｍの濃度を有するＨＥＰＥＳであ
   り、約０．８５％の塩水と濃度約０．０２％のチメロサ
   ールと濃度約０．０１％の牛血清アルブミンとを活性試
   薬に加えた後に凍結乾燥し、結合剤が約９７．０％のス
   クロースと約３．０％のマルトデキストリンとでありか
   つ結合剤を凍結乾燥試薬と約２０．０〜約９０．０重量
   ％の量でドライブレンドし、滑剤が約１．０〜約１２．
   ０重量％の量のＬ−ロイシンである特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 １０、活性試薬がトロンボプラスチンであり、かつ塩化
   カルシウムを活性試薬に加えた後に凍結乾燥する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １１、二価金属を加えた後に圧縮する特許請求の範囲第
   １０項記載の方法。 １２、二価イオンをマグネシウム、マンガンから成る群
   より選ぶ特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、結合剤を活性試薬に加えた後に凍結乾燥する特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 １４、結合剤を凍結乾燥活性試薬とドライブレンドする
   特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １５、緩衝剤をイミダゾール、トリス、バルビトールか
   ら成る群より選ぶ特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １６、防腐剤を活性試薬に加えた後に凍結乾燥する工程
   を含む特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １７、防腐剤をチメロサール、硫酸ネオマイシン、ナト
   リウムアジド、フェノールから成る群より選ぶ特許請求
   の範囲第１６項記載の方法。 １８、結合剤をマルトデキストリン、マンニトール、約
   ９７．０％のスクロースと約３．０％のマルトデキスト
   リンとの混合物から成る群より選ぶ特許請求の範囲第１
   ０項記載の方法。 １９、滑剤をポリエチレングリコール、ステアリン酸マ
   グネシウム、Ｌ−ロイシン、グリシン、シリカから成る
   群より選ぶ特許請求の範囲第１０項記載の方法。 ２０、緩衝剤がイミダゾールであり、マグネシウム及び
   マンガンから成る群より選ぶ二価金属を加え、防腐剤が
   チメロサールであり、約１．０〜約１０．０％のマルト
   デキストリン結合剤を活性試薬に加えた後に凍結乾燥し
   、約１．０〜約１２．０％のポリエチレングリコール滑
   剤を凍結乾燥活性試薬とドライブレンドする特許請求の
   範囲第１０項記載の方法。 ２１、活性試薬がケファリンであり、かつ活性剤を含有
   する結合剤溶液を試薬溶液と混合した後に凍結乾燥する
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ２２、活性剤が粒状活性剤である特許請求の範囲第２１
   項記載の方法。 ２３、活性剤がヒュームドシリカである特許請求の範囲
   第２２項記載の方法。 ２４、ヒュームドシリカが０．０１２ミクロン以下の寸
   法を有する特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５、防腐剤を含有する塩水とケファリンとを混合した
   後に凍結乾燥する特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２６、防腐剤がチメロサールである特許請求の範囲第２
   ５項記載の方法。 ２７、緩衝剤がトリスであり、かつ結合剤溶液がマルト
   デキストリン溶液である特許請求の範囲第２１項記載の
   方法。 ２８、活性試薬がＣＰＤＡ−１中に抜き出されるフレッ
   シュな正常血漿、正常よりも小さい凝固因子を有する異
   常対照及びヘパリン化血漿から成る群より選ぶ血漿対照
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ２９、結合剤がトレハロース、スクロースから成る群よ
   り選ぶ糖の組合せ及び約９７．０％のスクロースと約３
   ．０％のマルトデキストリンとの混合物である特許請求
   の範囲第２８項記載の方法。 ３０、糖が約０．５〜約２０．０重量％の量であり、か
   つスクロースとマルトデキストリンとの混合物が約５．
   ０〜約５０．０重量％の量である特許請求の範囲第２９
   項記載の方法。 ３１、糖を活性試薬に加えた後に凍結乾燥し、かつスク
   ロースとマルトデキストリンとの混合物を凍結乾燥活性
   試薬にドライブレンドする特許請求の範囲第２９項記載
   の方法。 ３２、滑剤を凍結乾燥活性試薬に約１．０〜約１５．０
   重量％の量でドライブレンドする特許請求の範囲第２８
   項記載の方法。 ３３、滑剤をＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール、
   グリシンから成る群より選ぶ特許請求の範囲第２８項記
   載の方法。 ３４、滑剤が約１重量％以下のステアリン酸マグネシウ
   ムである特許請求の範囲第２８項記載の方法。 ３５、約５．０重量％までの崩壊剤を凍結乾燥活性試薬
   にドライブレンドする特許請求の範囲第２８項記載の方
   法。 ３６、トレハロース、スクロースから成る群より選ぶ約
   ０．５〜２０．０重量％の糖を活性試薬に加えた後に凍
   結乾燥し、約９７．０％のスクロースと約３．０％のマ
   ルトデキストリンとの結合剤を凍結乾燥活性試薬に約５
   ．０〜約５０．０重量％の量でドライブレンドし、滑剤
   がポリエチレングリコールで、これを凍結活性試薬に約
   １．０〜約１５．０重量％の量でドライブレンドする特
   許請求の範囲第２８項記載の方法。 ３７、約５重量％までの崩壊剤を凍結乾燥活性試薬にド
   ライブレンドする特許請求の範囲第３６項記載の方法。 ３８、結合剤を活性試薬溶液に加えた後に凍結乾燥し、
   緩衝剤を凍結乾燥し、圧縮し、造粒し、圧縮工程に先立
   って活性試薬／結合剤溶液を粒状の緩衝剤に吹付ける特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３９、滑剤を造粒工程の後錠剤化工程の前に加える特許
   請求の範囲第３８項記載の方法。 ４０、活性試薬が塩化カルシウム溶液に溶解したトロン
   ボプラスチンリン脂質であり、結合剤が約１．０〜約１
   ０．０重量％の量のトレハロースであり、マグネシウム
   及びマンガンから成る群より選ぶ二価金属を緩衝剤に加
   えた後に凍結乾燥し、緩衝剤が約７３．５のｐＨを有す
   るイミダゾールであり、滑剤が約１．０〜約１２．０重
   量％の量のポリエチレングリコールである特許請求の範
   囲第３８項記載の方法。 ４１、トロンビン、トロンボプラスチン、ケファリン、
   ＣＰＤＡ−１中に抜き出されるフレッシュな正常血漿、
   正常よりも低い凝固因子を有する異常血漿、ヘパリン化
   血漿から成る群より選ぶ活性試薬と、ＨＥＰＥＳ、イミ
   ダゾール、トリス、グリシン、バルビトールから成る群
   より選ぶ緩衝剤と、結合剤と、滑剤とを含むマイクロ濃
   縮血漿凝結試薬錠剤。 ４２、活性試薬が凍結乾燥トロンビンであり、結合剤が
   約２０．０〜約９０．０重量％の量であり、滑剤が約１
   ．０〜約１２．０重量％の量である特許請求の範囲第４
   １項記載の錠剤。 ４３、結合剤を約９７．０％のスクロースと約３．０％
   のマルトデキストリン、スクロース、マルトース、マン
   ニトール、ラクトースから成る群より選ぶ特許請求の範
   囲第４２項記載の錠剤。 ４４、滑剤をＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール、
   ステアリン酸マグネシウム、タルクから成る群より選ぶ
   特許請求の範囲第４２項記載の錠剤。 ４５、塩化ナトリウムと、チメロサール及びナトリウム
   アジドから成る群より選ぶ防腐剤と、牛血清アルブミン
   とを含む特許請求の範囲第４２項記載の錠剤。 ４６、活性試薬が凍結乾燥トロンボプラスチンであり、
   かつ錠剤が塩化カルシウムを含む特許請求の範囲第４１
   項記載の錠剤。 ４７、緩衝剤をイミダゾール、トリス、バルビトールか
   ら成る群より選ぶ特許請求の範囲第４６項記載の錠剤。 ４８、カルシウム以外の二価金属を含む特許請求の範囲
   第４６項記載の錠剤。 ４９、二価金属をマグネシウム及びマンガンから成る群
   より選ぶ特許請求の範囲第４８項記載の錠剤。 ５０、チメロサール、硫酸ネオマイシン、ナトリウムア
   ジド、フェノールから成る群より選ぶ防腐剤を含む特許
   請求の範囲第４６項記載の錠剤。 ５１、結合剤が約１〜約１０．０重量％の量のマルトデ
   キストリンである特許請求の範囲第４６項記載の錠剤。 ５２、滑剤が約１．０〜約１２．０重量％の量のポリエ
   チレングリコールである特許請求の範囲第４６項記載の
   錠剤。 ５３、滑剤をポリエチレングリコール、ステアリン酸マ
   グネシウム、Ｌ−ロイシン、グリシン、シリカから成る
   群より選ぶ特許請求の範囲第４６項記載の錠剤。 ５４、活性試薬がケファリンであり、かつ結合剤が活性
   剤を含有する特許請求の範囲第４１項記載の錠剤。 ５５、活性剤がヒュームドシリカである特許請求の範囲
   第５４項記載の錠剤。 ５６、活性剤が粒状活性剤である特許請求の範囲第５４
   項記載の錠剤。 ５７、ヒュームドシリカの寸法が０．０１２ミクロン以
   下である特許請求の範囲第５４項記載の錠剤。 ５８、緩衝剤がトリスであり、結合剤がヒュームドシリ
   カを含有するマルトデキストリンであり、錠剤が塩及び
   チメロサールを含有する特許請求の範囲第５４項記載の
   錠剤。 ５９、活性試薬をＣＰＤＡ−１中に抜き出されるフレッ
   シュな正常血漿、正常よりも小さい凝固因子を有する異
   常血漿及びヘパリン化血漿から成る群より選び、結合剤
   が約５．０〜約５０．０重量％の量の糖であり、滑剤が
   約１．０〜約１５．０重量％の量である特許請求の範囲
   第４１項記載の錠剤。 ６０、結合剤がトレハロース、スクロースから成る群よ
   り選ぶ糖の組合せ及び約９７．０％のスクロースと約３
   ．０％のマルトデキストリンとである特許請求の範囲第
   ５９項記載の錠剤。 ６１、滑剤をＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール、
   グリシンから成る群より選ぶ特許請求の範囲第５９項記
   載の錠剤。 ６２、錠剤が約５重量％までの量の崩壊剤を含む特許請
   求の範囲第５９項記載の錠剤。 ６３、崩壊剤をセルロース、デンプン、泡起性混合物か
   ら成る群より選ぶ特許請求の範囲第６２項記載の錠剤。 ６４、滑剤がポリエチレングリコールである特許請求の
   範囲第５９項記載の錠剤。