JPS61227575A - （４ｓ，５ｓ）−（＋）−ゲルマクロン４，５−エポキサイド、その製造法及び抗潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記構造式（１） で示される化合物、その製造法及びこの化合物を有効成
分にする抗潰瘍治療剤に係り、新規化合物を生薬から単
離して抗潰瘍剤として利用できるようにしたものに関す
る。

従来の技術 生薬のガジュツ〔荘述、学名：ゼドアリア　リゾーマ（
Ｚｅｄｏａｒｉｅ　Ｒｈｉｚｏｍａ）　、Ｌ　ヨうが科
〕は、古来から芳香性健胃薬として消化器系疾患に使用
されており、その成分にはシネオール、セスキテルペン
アルコール、カンフエン等ヲ含む精油、ソの他の脂肪油
、澱粉質、粘着質及びゴム等を含むものであることが例
えば特開昭５７−１６３３７３号公報にも記載されてい
る。そして、このような生薬としてのガジュツには抗肝
炎作用のあることが見出され、これを抗肝炎剤として利
用しようとした提案もすでに知られており、このガジュ
ツの成分の中からフラノゲルメノンと命名されたセスキ
テルペノイド化合物が抗肝炎作用のある物質として単離
されていることも上記公開公報に示されている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記ガジュツの成分に抗潰瘍作用を有す
る成分があることは全く知られておらず、その成分を見
出し、これを利用した抗潰瘍治療剤を開発することが待
望されていた。

問題点を解決するための手段 本発明は、上記要望に応えるために、下記の構造式（１
） で示される（４Ｓ、５Ｓ）−（＋）−ゲルマクロン４．
５−エポキサイド、その製造法及び抗潰瘍治療剤を提供
するものである。

上記構造式（１）の化合物は、生薬の有機溶媒抽出液か
ら得られるエキスを分画し、さらに分別することにより
単離される。生薬には例えば屋久島産ガジュツ、中国産
ガジュツ、台湾産ガジュツが用いられるが、これらに限
らない。上記有機溶媒抽出液を調製するには、例えばヘ
キサン、エーテル、ペンゾール及び酢酸エチル等の非極
性有機溶媒が用いられ、その抽出に当たっては冷浸、温
浸、温浸のいずれも用いられる。この有機溶媒抽出液は
分画されるが、この分画に当たっては濃縮してエキスに
することが好ましく、この濃縮には常圧乾燥、減圧乾燥
、限外濾過、あるいは凍結乾燥を使用しても良い。

上記分画を行なうには、例えばカラムクロマトグラフィ
ー法を用いることが好ましいが、その場合には、はじめ
粗く分画し、さらに、上記構造式（１）で示される化合
物を含む両分について再度分画（再クロマト化）するこ
とが好ましい。これらの分画に使用されるカラムクロマ
トグラフィーの吸着剤には例えばシリカゲル、その溶出
溶媒には例えばれ−ヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒が
挙げられるが、これらに限られるものではない。

上記のようにして分画された上記構造式（１）で示され
る化合物の検出は、薄層クロマトグラフィー法を用いる
ことにより行なうことができる。

このようにして分画された上記構造式（１）で示される
化合物を含む両分は、その溶出溶媒を留去された後、分
別再結晶法により処理され、これによりこの構造式（１
）で示される新規な化合物が無色プリズム晶として得ら
れる。

以上の操作により単離された上記構造式（Ｉ）で示され
る化合物の物性は下記の通りである。

（１）　　融点：５９〜６０℃（ヘキサン）（２）比旋
光度： （α）　”＋　３９９”　（Ｃ＝１．０５、クロロホル
ム）（３）　　元素分析値：　Ｃ１５Ｈｚｔ（ｈ（４）
赤外線吸収スペクトル（四塩化炭素、ｄｌ）は第１図に
示すように、１６７２．１６５２（α、β−不飽和カル
ボニル）　、８４０（エポキシ環）に特有の吸収を示す
。

（５）紫外線吸収スペクトル（エタノール、ｎｍ　）は
第２図に示すように、２３９（ε−４５００）に吸収極
大を示す。

（６）’Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
）は第３図に示すように、 １．０４（３Ｈ，ｓ、４−ＣＨｓ） １．７３　　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ、１Ｏ−ＣＨｚ）１．８
２＋　１．８３（６）１．ｅａｃｈ　ｓ、１ｌ−（ＣＨ
ｚ）ｚ）２．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１０．８．１４
．４Ｈｚ、　６α−Ｈ）２．４４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝
２．４．１０．８Ｈｚ、　　５−Ｈ）２．８４（ＬＨ，
ｂｒ　ｄ、　Ｊ−ｃａ、１４．４Ｈｚ、　６β−■）３
．０２．　３．４４（２Ｈ，＾Ｂｑ、Ｊ＝１０１１ｚ、
９−Ｈｚ）５．２２（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、１−１（）であ
る。

（７）”Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルムδ９
）は、１５．８（ｑ、　ｌ４−Ｃ）、１６．９（ｑ、ｌ
５−Ｃ）、２０．３（ｑ。

ｌ２−Ｃ）　、２２．７（ｑ、ｌ３−Ｃ）、２４．５（
ｔ、２−Ｃ）　、２９．６（ｔ。

６−Ｃ）　、３７．６（ｔ、３−Ｃ）　、５５．４（ｔ
、９−Ｃ）　、６０．５（ｓ。

４−〇）、６４．３（ｄ、５−Ｃ）　、１２６．６（ｓ
、７−Ｃ）、１２９．６（ｄ。

１−Ｃ）　、１３３．７（ｓ、１ｏ−Ｃ）　、１３４．
３　（ｓ、１ｌ−ｃ）、２０４．４（ｓ、８−Ｃ）であ
る。

（８）　　臭いは無く、無色プリズム晶（ヘキサンから
結晶化）である。

（９）メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル
、ピリジン、エーテル、クロロホルム、ベンゼンに易溶
、ヘキサン、石油エーテルに難溶、水に不溶である。

ｃａｌ　　薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ；担体−プ
レコードシリカゲル６０Ｆｚｓｍ　、０．２５ｍｍ、　
ＭＥＲＣＫ社製、展開溶媒−ヘキサン：酢酸エチル＝８
：１）において、Ｒ，値０．５０を示す。ＴＬＣ上１％
硫酸セ食させたものを使用した。

上記構造式（１）の化合物は水に不溶のため、冷やした
２％アラビアゴム熔液に懸濁して使用した。懸濁可能な
濃度は５重量％であったので、投与容量は１ＱｎＩｌ／
Ｋｇ〜２０ｍ　１７７１ｇとして投薬量を調節した。

飼育条件は恒温（２２±２℃）、恒温（５５±５％）の
飼育室で日本夕レア株式会社製ＣＢ−２の飼料を水とと
もに自由に与えた。そして照明は人工光源を用いて午前
６時点灯、午後７時消灯した。

以上の諸条件により投与後７日間の致死数からＬｉｔｃ
ｈｆｉｅｌｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法によりＬＤｓｏを求
め、次の表の結果を得た。

（以下この頁余白） 上記表よりＬＤｓｏ値は６９０　ｍｇ／Ｋｇ（５９０〜
８０７　ｍｇ／Ｋｇ）であり、これに比べて抗潰瘍治療
剤としての薬効量は非常に少ないので急性毒性について
は問題がないと考えられる。

発明の詳細 な説明したように、本発明によれば、従来にない新規物
質を提供できるとともに、その優れた抗潰瘍作用を利用
して新規かつ有用な抗潰瘍治療剤を提供できる。さらに
この新規な化合物は容易に入手できる生薬を原料として
用いることもてきるので、その原料コストが低いのみな
らず、その製造法も従来の比較的容易な分離精製手段を
利用できるもため生産コストを低くすることができる。

実施例 次に本発明の一実施例を説明する。

第５図に示すように、屋久島産ガジュツ（乾燥薄片、１
０．８Ｋｇ）をメタノール（２０１）で７時間温浸（水
浴、５０℃）抽出する。同様の操作を９回繰り返し、メ
タノール抽出液は合し、減圧下に溶媒を留去してメタノ
ール抽出エキス（ＹＫ−１と略称、収量１．１２Ｋｇ、
生薬からの収率１０．４％、以下同様）を得た。

’ＩＫ−１（２００ｇ）をメタ／　−ル（６００＋４り
　！：溶解し、ヘキサン（３１）で３回抽出する。残り
のＹＫ−１の一部（８００ｇ）も同様にメタノール−ヘ
キサンで分配抽出する。メタノール層は合して減圧下に
溶媒を留去し、メタノール層エキス（ＹＫ−２，６８０
ｇ、　７．１％）を得た。ヘキサン層は合して減圧上溶
媒を留去し、ヘキサン層エキス（ＹＫ−３，３１０ｇ、
　３．２％）を得た。

ＹＫ−３（１００ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔シリカゲル３．０Ｋｇ（ＭＥＲＣＫ社製、Ｋｉ
ｅｓｅ１ｇｅ１６０）溶出溶媒；（１）ヘキサン−酢酸
エチル系（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１．２０：１
．１５：１、ｌＯ：１．８：１の順で各２０１）　、（
２）クロロホルム−メタノール系（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１．　Ｏ：１００の順で各８　Ｉｌ）を
用いて分画（ＹＫ−４〜８）する。すなわち、ヘキサン
：酢酸エチル＝２０：１の溶出部の溶媒を減圧下で留去
して第４分画（ＹＫ−４，２３，３ｇ、０．７５％）を
得た。同様にヘキサン：酢酸エチル＝１５：１．１０：
１．８：１のそれぞれの溶出溶媒による溶出部から第５
分画（ＹＫ−５，１４，３ｇ　、０．４６％）、第６分
画（ＹＫ−６，１１，８ｇ　、０．３８％）、第７分画
（ＹＫ−７，６，５ｇ、　０．２１％）、クロロホルム
：メタノール＝１０：１の溶出部から第８分画（ＹＫ−
８，２２，９ｇ、０．７４％）をそれぞれ得た。

ＹＫ−６（５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー〔シ
リカゲル；２５０ｇ　（ＭＥＲＣＫ社製、Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　６０）　、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル系
〔（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１（０，３４）　、
２５：１（０，ｉ）　、２０：１（０，４ｆ）　）を用
いて分取し、ヘキサン：酢酸工チル＝２０：１の溶出溶
媒による溶出部の溶媒を減圧下に留去し、ヘキサンで再
結晶化することにより無色プリズム晶の上記構造式（１
）の（４Ｓ、　５Ｓ）−（＋）−ゲルマクロン４，５−
エポキサイド（１，０５ｇ。

０．０８％）を得た。

この得られた化合物の物性は前記の通りであった。

上記のようにして作成された各分画の薬理作用を上記の
薬理効果の試験法にしたがって調べて見ると、各分画の
２００．５００ｍｇ／Ｋｇの皮下及び経口投与により、
拘束水浸水ストレス潰瘍の抑制がみられた。この中で特
にＹＫ−４，５，６の分画が強力であった。そこで、Ｙ
Ｋ−６から得られた上記構造式（１）の化合物の８０ｍ
ｇ／　Ｋｇ皮下投与を行なうと、前記のようにより強力
な抗潰瘍作用がみられた。

なお、他の分画でも抗潰瘍性がみられるが、これらには
他の出願で明らかにする他の物質が含まれている。なお
また、ＹＫ−３には幽門結像４時間法による胃液分泌に
対して若干の胃酸分泌抑制効果がみられた。

次に製剤例を示す。

製剤例１（゛顆粒剤） （１００処方分） （４Ｓ、５Ｓ）　−（＋）−ゲルマクロン４．５−エポ
キサイド　　　　　　　　　８ｇ乳ｔａ　（２００１フ
シュ）　　　　　　　　７０　ｇバレイショデンブン　
　　　　　　　　１２ｇゼラチン　　　　　　　　　　
　　　１０　ｇ全　　　量　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｉｏｏ　ｇ（４Ｓ、５Ｓ）−（＋）−ゲルマク
ロン４．５−エポキサイド８ｇを等量のバレイショデン
プン８ｇと混合してその混合物を粉砕する。これに４ｇ
のバレイショデンプン、７０ｇの乳糖を加えて混合する
。

これとは別にゼラチン１０ｇを精製水１００ｍ　ｌに加
えて加熱溶解し、冷却後この溶液にかき混ぜながらエタ
ノールＬｏｏｍ　Ｉｔを加えて結合剤としてのゼラチン
液とする。

上記ゼラチン液を（４Ｓ、５Ｓ）−（＋）−ゲルマクロ
ン４．５−エポキサイド等の上記混合物に加えて通常の
方法に従って造粒し、整粒する。

製剤例２（錠剤） （１００錠分） （４５，５Ｓ）−（＋）−ゲルマクロン４．５−エポキ
サイド　　　　　　　　８．０ｇバレイショデンプン　
　　　　　　　１１．５ｇステアリン　マグネシウム　
　　　　０．５全　　　１　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０．０ｇ（４Ｓ、５Ｓ）−（＋）−ゲルマク
ロン４，５−エポキサイド８ｇとバレイショデンプン１
１．５ｇとをよく混合し、その混合物に水を加えて練合
したものを、ｌ鶴×１鶴の網目を有するスクリーンで造
粒し、顆粒状とする。乾燥後、Ｎｏ、１５メツシユ（Ｂ
、Ｓ）のふるいで整粒する。次にこの顆粒にステアリン
酸マグネシウムを混和し、打錠機で１錠２００　ｍｇの
錠剤とした。なお、この錠剤に必要に応じて通常の易溶
性フィル４コーテイングを施すことも可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の新規物質の赤外線吸収スペクトルを示
す図、第２図はその紫外線吸収スペクトルを示す図、第
３図は１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す図、第４図は本
発明の新規物質の薬理効果を示すグラフ、第５図は本発
明の新規物質の製造法の一実施例を示すもので、屋久島
ガジュツ（Ｙａｋｕｓ−ｈｉｍａ　Ｇａｊｕｔｇｕ　）
を活性分画してこの新規物質を単離する工程を示す図で
ある。 昭和６０年０４月０１日 第２図 ４００　　　　　５００　　（Ｈｙｌ）第４図 （イ） 第５図

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の構造式（ I ）で示される（４Ｓ，５Ｓ）
   −（＋）−ゲルマクロン４，５−エポキサイド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
2. （２）生薬の有機溶媒抽出により得られるエキスを分画
   し、ついで分別することにより単離精製することを特徴
   とする下記の構造式（ I ）で示される（４Ｓ，５Ｓ）
   −（＋）−ゲルマクロン４，５−エポキサイドの製造法
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
3. （３）ガジュツを有機溶媒に浸出し、その抽出液を濃縮
   して得られるエキスをカラムクロマトグラフィー法によ
   り分画し、さらにカラムクロマトグラフィー法により再
   クロマトし、ついで有機溶媒より分別結晶することを特
   徴とする特許請求の範囲第２項記載の（４Ｓ，５Ｓ）−
   （＋）−ゲルマクロン４，５−エポキサイドの製造法。
4. （４）有機溶媒はヘキサンを用い、カラムクロマトグラ
   フィーはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の（４Ｓ，
   ５Ｓ）−（＋）−ゲルマクロン４，５−エポキサイドの
   製造法。
5. （５）下記の構造式（ I ）で示される（４Ｓ，５Ｓ）
   −（＋）−ゲルマクロン４，５−エポキサイドを有効成
   分とする抗潰瘍治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）