JPS6118787A - β‐ラクタム化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はβ−ラクタＡ化合物及びその中間体の化学的製
法に関しておりその製法はホルムアミド置換基がβ−ラ
クタム環のカルボニル基に隣接する炭素原子でβ−ラク
タムへ導入されるとき特に有用である。本方法により製
造された置換β−ラクタム化合物のあるものけ抗菌性剤
であり他はこれら剤の製造の中間体として有用でおる。

これらの基のそれぞれは以下に示される。

〔発明の構成〕

本発明は部分構造（ＩＩ） （式中Ｒ１けカルボキシリックアシル基でありＲ２はハ
ロゲン原子である） を有する化合物を非求核性塩基により処理することより
なる部分構造（Ｉ） （式中Ｒ１は前記同様である） を有するイミンを製造する方法を提供する。

本明細書において「カルボキシリックアシル基」とはア
リールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカル
ボニル又ハアルコキシカルボニル基であって式 ｃ式中Ｒはアリール。アリール（Ｃ，〜６）アルキル又
は置換されていてもよい（Ｃ１〜６）アルキルを意味す
る。それ故弐〇）の化合物けＮ−ホロカルバメート（Ｎ
−ハロウレタン）であることは理解されよう。

適当には基Ｒ１はもし所望ならば式（Ｉ）の化合物から
除去されるか又はさらに適当には式（Ｉ）の化合物が中
間体として働く生成物から除去されるであろうウレタン
型の除去しうるアミノ保護基である。

この適当な保護基の例及び分子の残りを破壊することな
く除去する条件は当業者にとり周知である。

Ｒ１の適当な除去しうるアミノ保護カルボキシリックア
シル基けＣ７〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン又ハ二トロから選ばれる１個
又は２個の置換基によりフェニル環で置換されていても
よいベンジルオキシカルボニル；Ｃ２〜４アルキルオキ
ク力ルボニル例、ｔば三級ブトキシカルボニル；又はＣ
１〜４アルコキシ。

ハロゲン又はニトロから選ばれた３個以内の置換基によ
りアルキル基において置換されていてもよいＣＩ〜４ア
ルキルオキシカルボニル例えば２．２゜２−トリクロロ
エトキシカルボニル又は１−クロロエトキシカルボニル
を含ム。

Ｒ１内の除去しうるアミノ保護アシル基の好ましい例は
任意に第Ｍγｂ族金属が存在する酸条件下で除去しうる
前述のものを含む。

Ｒ１の特別なカルボキシリックアシル基は２．２゜２−
トリクロロエトキシカルボニル、エトキンカルボニル及
びペンジルオキシカルボニルセして４−ニトロペンジル
オキシカルボニルヲ含ｔｒ。

用語「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素及び沃素に関する
。

Ｒ２の好ましいハロゲン原子は塩素でおる。

本方法に用いられる適当な非求核性塩基はｌ、８−ジア
ザピシクロＣ５，４，Ｏ）　　ウンデセ−７−エン、１
．５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕　ノネー５−二ン
、１．４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、ジ
メチルアミノピリジン又はトリ（低級アルキル）アミン
を含む。

好ましい塩基は１，８−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕
ウンデセ−７−エンＣＤＢＶ　）である。

反応が行われる適当な溶媒は例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド。ジクロロメタン及びメチルイ
ンブチルケトンを含む。反応は一般に不活性雰囲気下で
しかも中程度から低い温度即ち一１００℃〜＋３０℃の
範囲内で行われる。

部分構造（１）の化合物の適当な例は式ＣＩＩＩ）＝ 〔式中Ｒ１け前記同様であり；ＲＸけ水素又は容易に除
去しうるカルボキシル保護基であり；そしてＹは （式中ｙｏは硫黄、ＳＯ又はＳＯｌでありＹｌは酸素、
硫黄、ｓｏ、ｓｏ、又は−〇Ｈ，−ｆ６す２は水素、ハ
ロゲン又は有機基例えば０１〜４アルコキシ。

−ＣＨ２Ｑ又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＱＣＣ式中上木葉、ハロ
ゲン、ヒドロキン、メルカグト、クアノ、カルボキン、
カルバモイルオキシ、カルボキシリンクエステル、０１
〜４アルキルオキシ、アシルオキシ。

アリール、炭素を経て結合したヘテロシクリル基。

ヘテロシクリルチオ基又は窒素原子を経て結合した窒素
含有へテロシフリック基を表わす）を表わす）ｆある〕 の化合物である。

式ＣＩＩＩ）の化合物のＱの適当な基はアセトキシ。

ヘテロシクリルチオ基及び窒素を経て結合した窒素含有
へテロシフリック基を含む。

より適当にけＱけアセトキシ又はヘテロシクリルチオ基
を表わす。

ヘテロシクリルチオ基は適当ＶＣは式 ％式％ （式中ｒＨｅｔＪけＮ。０及びＳから選ばれた１〜４個
の原子を含む未置換又は置換した５又は６員へテロシフ
リック項であり置換は０１〜６アルキル。

Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、０１〜６ア
ルケニル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、
スルホニルアルキル、カルバモイルアルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、）１０ゲン。

オキン、置換されていてもよいアミノアルキル及びカル
ボキシアルキルから選ばれた１個又は２個の基によるか
又は２個の置換基は結合されてヘテロシクリル基又はカ
ルポジクリック環の残基を形成しても↓い） により表わされるだろう。

基ｒ［ｅｔＪＯ例は未置換及び置換のイミダゾリル、ト
リアグリル、テトラゾリル、チアゾリル。

チアジアゾリル、テアトリアゾリル、オキサシリル。ト
リアジ；ル及びオキサジアゾリルを含む。

適当な基ｒ［ｅｔＪは未置換及び置換の１．２．３−ト
リアグリル；　１．２．４−　トリアゾリル；テトラゾ
リルニオキサゾリル：テアゾリルｔ　１．３．４−オキ
サジアゾリル；　ｌｅ　Ｌ　４−テアシア／リル；又は
１．２．４−チアジアゾリルを含む。好ましくけへテロ
シクリルチオ基は１−メチル−ＩＨ−ナト２シリー５−
イルチオ、２−メチル−１，３，４−チアシアシリ−５
−イルチオ、１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラシリ
−５−イルチオ又は６−ヒドロキン−２−メチル−５−
オキソ−２Ｈ−１、２，４−）ジアジニー３−イルチオ
でおる。

窒素を経て結合した窒素含有へテロシフリック基は適当
にけＣ４〜６アルキル、０１〜６アルコキシ。

ヒドロキシアルキル、　ＣＨ２ａアルケニル、アルコキ
シアルキル、カルボキシアルキル、スルホニルアルキル
、カルバモイルメチル、カルバモイル。

トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ノーロダン。オキソ
、アミノアルキルから選ばれた１個又は２個の基により
置換された又は未置換のピリジニウム基でおり、又は隣
接する炭素原子の２個の置換基はカルポジクリック環の
残基を形成してもよい。

本明細書で用いられるとき用語「カルボキシリックエス
テル」は他に規定されない限り適当には０１〜．アルキ
ルエステルを含む。

本明細書で用いられるとき用語「アクルオキシ」は他に
規定されない限り適当にはＣ１〜６アルキルカルボニル
オキシ基を含ム。

本明細書で用いられるとき用語「アリール」は他に規定
されない限り適当にはフェニル及びナフチル、好ましく
は５個以内の７・ロゲン、Ｃ７〜、アルキル、　Ｃ，％
６アルコキシ、ノへ口（Ｃ，〜、）アルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、カルボキシ、０１〜６アルコキシカルボニ
ル又はＣ１〜、アルコキシカルボニル−ＣＣ，〜、）ア
ルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ又は０１〜
６アルコキシカルボニルオキシ基により置換されていて
もよいフェニルを含む。

本明細書で用いられるとき用語「ヘテロククリル」は他
に規定されない限り適当には酸素、窒素及び硫黄から選
ばれる環中の４個以内のへテロ原子よりなりそして任意
に３個以内のノ・ロゲン。

Ｃ１〜６アルキルｅ　Ｃ１〜Ｇアルコキシ、ノーロー（
Ｃｒ−ｓ）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シ。

ＣＩＮ＋１アルコキシカルボニル＊　ｃｔＡ、ｓアルコ
キシカルボニルＣＣＩ、−＠）アルキル、アリール、オ
キソ。

カルボキン（０１〜、）アルキル、カルバモイル−（０
１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ３〜、）アルキル、置換
されたアミノＣＣ１〜６）アルキル又はスルホニル（０
１〜６）アルキル基により置換されていてもよい単独又
は融合した芳香１族又は非芳香族ヘテロシフリック項を
含む。

適当にはへテロシフリック環は４〜７個の環原子好まし
くは５〜６個の原子よりなる。

本明細書で用いられるとき用語「低級」け基が１〜６個
の炭素原子を含むことを示す。

適当にはＹは ｃ式中Ｙ２は酸素、硫黄又は−Ｃ１（、−であり２け前
記同様でらる） である。

式（ＩＩＩ）の化合物のＹの好ましい基は即ち式Ｃｍ）
の化合物がペニシリン又はセフケルスポリンの誘導体で
あるとき−Ｓ　　Ｃ（ＣＨ３）ｙ−及びＳ　　ＣＨ２Ｃ
（ＣＨｔ　Ｑ　）−である。

Ｙの特に好ましい基は−８Ｃ（ＣＨｓ）ｚ−である。

２が前記の如く規定されるときＹの他の好ましい基は−
８−ＣＨ，−ＣＺ＝である。

式（ＩＩＩ）のイミンは式（■Ｏ （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒｘ及びＹは前記同様でありそして
任意の反応性基は保護されていてもよい）の化合物の塩
基による処理により製造される。

式（■）内の適当な化合物は式（７） （式中Ｒ１及びＲＸは前記同様でありそして任意の反応
性基は保護されていてもよく：そしてＹ３は −Ｚ である） のものである。

イミン（１）は部分構造（ＩＩＡ） ＩＨＨ （式中Ｒ１及びＲ２は前記同様である）の化合物から前
述したのと同様なやり方で生成されることけ又理解され
よう。

式（１）及び（ＩＩＩ）のイミンばしばしば不安定な中
間体でありそして好都合には単離されることなくその場
で反応させられて他のβ−ラクタム化合物を形成する。

％に前記で規定した部分構造（１）のイミンはヨーロッ
パ特許出願第８４３００３３８．５号に記載された如く
ホルムアミドの求核性誘導体との反応により部分構造Ｃ
Ｍ） ＨＣＨＯ ｃ式中Ｒ１け前記同様である）を有するβ−ラクタムへ
転換されうる。

ホルムアミドの適当な求核性誘導体はＮ−シリル、Ｎ−
スタニル及的凡−ホスホリル化誘導体を含む。

用語ホルムアミドの「上−シリル誘導体」によりホルム
アミドのアミン基とシリル化剤例えば式％式％： （式中Ｕけハロゲンでありそして種々の基りけ同−又は
異りそれぞれ水素、アルキル。アルコキシ。

アリール又はアルアルキルを表わす） のハロシラン又はシラザンとの反応の生成物を意味する
。好ましいシリル化剤はシリル塩化物特にトリメチルク
ロロシランである。

用語ホルみアミドの「Ｎ−スタニル誘導体」はホルムア
ミドのアミノ基とスタニル化剤例えば式（式中り及びＵ
は前記同様である） のハロスタナンとの反応の生成物を含む。

用語ホルムアミドの「Ｎ−ホスホリル化」誘導体はホル
ムアミドのアミン基が式 ％式％ Ｃ式中Ｒｊはアルキル、ハロアルキル、アリール。

アルアルキル、アルコキシ、ハロアルコ”？り、７リー
ルオキシ、アルアルキルオキシ又はジアルキルアミ７基
であり、　ＲｋはＲｊ　と同一であるか又はハロゲンで
あり又けＲｊ及びＲｋは一緒になって環を形成する） の基により置換されている化合物を含むことを目的とし
ている。

ホルムアミドの他の適当な求核性誘導体はＳ−Ｒ’ （式中Ｒ′及びＲ“は同−又は異りそしてそれぞしＣ２
〜６アルキル基を表わすか又はＲ′及びＲ″け−緒にな
って０２〜４アルキレンジラジカルを表わす） を含む。

好ましくけホルムアミドの求核性誘導体はＮ、Ｎ−ビス
（トリー低級アルキルシリル）ホルムアミド特ＫＮ、Ｎ
−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミドである。

反応が行われるのに適当な溶媒は例えばテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びメチ
ルインブチルケトンを含む。反応は一般に不活性雰囲気
下で中程度から低い温度即ち一１００Ｃ〜＋３０℃の範
囲で行われよう。反応の過程は従来用いられている方法
例えば薄層クロマトグラフィにより追跡されそして最適
な量の生成物が反応混合物中に存在するとき停止されよ
う。

反応の＾に任意の誘導体からホルムアミド基を再生成さ
せることが必要となろう。適当な方法は当業者に周知の
ものでおり例えば酸又は塩基の加水分解又は金属イオン
例えば水銀、銀。タリウム。

鉛又は銅による処理を含む。

従って本発明の他の態様において部分構造（Ｉｆ）Ｃ式
中Ｒ１及びＲ２は前記同様である）の化合物を（１）非
求核性塩基により処理しそして次にその場で（ｎ）ホル
ムアミドの求核性誘導体により処理することにより部分
構造（Ｖｌ） ＨＣＨＯ （式中Ｒ１は前記同様である） の化合物を製造する方法が提供される。

適当な非求核性塩基及びホルムアミドの求核性誘導体は
前述した通りでおる。

上述の方法の例は前述した式（ＩＩ）の中間体イミン（
任意の反応性基は保護されていてもよい）をホルムアミ
ドの求核性誘導体により処理し次にもし２必要ならば下
記の工程 （１）任意の保護基を除去する： （１１＞基Ｒｘヲ基Ｒ”　ヘ転換スル：０ｉｌ）一つの
基２を異った基２へ転換する；４ｖ）生成物を塩へ転換
する： の１種以上を行うことよりなる式（■）ＨＯ ＨＨ 三　　三 Ｃ式中Ｒ１及びＹけ前記同様であり；Ｒ３け水素又は容
易に除去しうるカルボキシル保護基でおる）の化合物又
はその塩を製造する方法である。

Ｒ３が容易に除去しうるカルボキシル保護基又は製薬上
許容されない塩である式（■）の化合物はＲ３が遊離の
カルボキシル基又はその製薬上許容しうる塩である式〔
■）の化合物の製造の中間体として有用である。前述の
転換は当業者に゛周知のやり方により達成されよう。又
容易に除去しうるカルボキシル保護基Ｒ３内に含まれる
のは製薬上許容しうる生体内で加水分解されるエステル
基である。

適当な製薬上許容しうる生体内で加水分解されうるエス
テル基の例は人体中で容易に分解して元の酸又はその塩
を残すものを含む。このタイプの適当なエステル基は部
分式（＋）、　（Ｉｆ）及び（ｉｉｔ）−Ｃｏｔ　ＣＬ
　−０Ｒｆ　　　　　　　　＠）Ｃ式中Ｒ１は水素、メ
チル又はフェニルであり、ＢｂはＣ１−４アルキル、０
１〜．アルコキシ又ハフェニルでアリ：又はＲａ及びＲ
ｂは一緒になって１個又は２個のメトキシ基により置換
されていてもよい１．２−フェニレン基を形成し；Ｒｃ
　けメチル又はエテル基により置換されていてもよいＣ
３〜６アルキレンを表わし；Ｒｄ及びＲｅ　け独立して
Ｃ８〜６アルキルを表わし；ＲｆけＣ１〜６アルキルを
表わす）のものを含む。

適当な生体内で加水分解しうるエステル基の例は例えば
アシルオキシアルキル基例えばアセトギシメテル、ピバ
ロイルメチル、α−アセトキシエチル及ヒα−ヒバロイ
ルオキシエチル基；アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基例エバエトキシカルボニルオキシメチル及びα−エ
トキシカルボニルオキシエチル；ジアルキルアミノアル
キル特にジー低級アルキルアミノアルキル基例えばジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノメチル又はジエチルアミノエチル；ラクトン基例え
ばフタリジル及びジメトキシフタリジル；そして第二の
β−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ抑制剤に結
合したエステルを含む。

式（■）の基−Ｃ０２Ｒ”　及び式（ＩＩＩ）の−〇〇
、Ｒの連通な容易に除去しうるカルボキシル保護基はカ
ルボン酸の塩及びエステル誘導体を含む。誘導体は好ま
しくけ容易に開裂されるものである。

適当なエステル形成カルボキシル保護基は従来性われて
いる条件下で除去されうるものである。

Ｒ３及びＲＸのこれらの基はベンジル、ｐ−メトキ７ベ
フリル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
ピリジルメチル、２．・２．２−１リクロロエチル、　
　２．２．２−ＩＪ７”ロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−
アミル、アリル、ジフェニルメチル。

トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ペンジルオキ
ンフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフ
リー２−イル、テトラヒドロピラー−２−イル、ペンタ
クロロフェニル、アセトニル。

ｐ−トルエンスルホニルエテル、　メトキｙメｆ／Ｉ／
。

シリル、スタニル又は燐含有基９式−Ｎ＝ＣＨＲ’（式
中Ｒ０はアリール又はヘテロシクリルである）のオキシ
ム基又は生体内で加水分解されうるエステル基例えば上
述で規定したものを含む。

カルボキシル基は特定のＲ３７；：、はＲ８基に適切な
通常の方法例えば酸及び塩基触媒による加水分解により
又は酵素触媒による加水分解により又は水素化分野によ
り任意の上述のエステルから生成されよう。

式（■）及び（１）の化合物のカルボキン基の適当（な
製薬上許容しうる塩は例えばアルミニウム、アルカリ金
属塩例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属
塩例えばカルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム
又は置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例え
ばトリエチルアミン。

ヒドロキン低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン
又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シク
ロアルキルアミン例えばジ“シクロヘキシルアミンとの
もの、又はプロカイン。

ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン−シア
ミン、ｌ−エフエンアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ
−ベンジル−β−フェンエテルアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、Ｎ、’Ｎ’Ｎビーデヒドロ・−アビエチル
アミン、ミカν・／ジアミン又はピリジン型例えばピリ
ジン、コリジン又はキノリンの塩基又は周知のペニシリ
ン類及びセファロスポリン類との塩を形成するのに用い
られる他のアミンとのものを含む。他の適当な塩はリチ
ウム及び銀の塩を含む５゜ 本発明の方法により製造される抗菌性化合物は当業者に
周知の技術に従って製薬組成物へ処方さｈ−そして例え
ば米国特許出願第４０１２６６号及びヨーロッパ特許出
願第８２３０３８２．１号（公告第００７１３９５号）
に開示されているような従来用いられている経路及び投
与量により投与されよう。

Ｒ１が前記同様である式（Ｖｌ）の化合物は主として他
のβ−ラクタム化合物の製造の価値のおる中間体として
働く。従って部分構造１）の化合物からのカルボキンリ
ックアシルアミノ保護基Ｒ１の除去は構造（■） ＮＨＣＨＯ 〔式中アミ７基は周知の技法によりアシル化されて部分
構造（ＩＸ） ＣＨＯ ＮＩ（ 三 ｃ式中Ｒ’ＣＯはアシル基である） を有するβ−ラクタムを生成する〕 のβ−ラクタムを生じよう。

適当には構造（■）の化合物又はその塩からのカルボキ
シリックアシルアミノ保護基Ｒ１の除去は構造（Ｘ） ＮＨＣＨＯ 呈　Ｈ ＝　　百 （式中Ｒ３及びＹけ前記同様でおる） のβ−ラクタムを生じよう。

部外構造（■）のβ−ラクタムからのＲ＝が前記同様で
ある部分構造（ＩＸ）の化合物の製法はヨーロッパ特許
出願第８２３０３８２１．１号（公告第００７１３９５
号）に記載されている。

このような方法によ抄構造（Ｘ）のβ−ラクタムから製
造される化合物の好ましい群は式ＣＸＩ　’）により表
わされるか又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加
水分解されうるエステルである。

Ｎ）（ＣＨＯ ： （式中Ｙけ式（ＩＩＩ）について規定した通りでめり；
そしてＲ４けＲ４−Ｃｏがアシル基特に抗菌的に活性な
ペニシリン類又はセファロスポリン類に見い出されるア
シル基である）。

部分構造０）の化合物は式（ＸＩＩ） （式中Ｒ１け前記同様である）の化合物と塩基及びポジ
ティブハロゲンの源とを反応させることにより得られる
。

ハロゲンの適当な源は次亜塩素酸ｔ−ブチルであｉる。

適当な塩基は１，８−ジアザビ７クロ（５，４゜０〕ウ
ンデセ−７−二ン、１．５−ジアザビ７クロＣ４，３，
０）ノネー５−エン、ｌ、４−ジアザビンクロ（２，２
，２）オクタン、ジメチルアミノピリジン又はトリ（低
級アルキル）アミンを含むＯ反応が行われる適当な溶媒
は例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン及びメチルインブチルケトンを含む。反
応は一般に不活性雰囲気下中程度から低い温度即ち一１
００℃〜＋３０℃の範囲で行われる。

式（Ｉ［Ａ）、　ＣＭ）及び（Ｖ）の化合物は同様な方
法により製造されうる。

式（Ｘｌｌ）の化合物は当業者に周知でおりそして部分
構造（ＸＩ［Ｉ） の化合物から従来用いられている方法により製造されよ
う。

〔実施例〕

下記の参考例及び実施例は本発明の詳細な説明する。

参考例１ ベンジル　６β−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルアミノ）ペニンラナートベンジル　６β−アミ
ノベニシラナートトルエン−４−スルホナートＣ１２０
ｆ；０．２５モル）を酢酸エチル（７５０α３　）及び
飽和水性重炭酸ナトリウム（１０００ｍ”）の間に分配
した。相を分けそして水性相を酢酸エテル（２Ｘ２５０
ＬＭ３）により再抽出した。合せた抽出物を水（５００
α３）により洗いそして水性塩化ナトリウム（５００ｃ
ｍ３）により洗った。有機溶液を無水硫酸マグネシウム
により乾燥し濾過しそしてｐ液を一２５℃に冷却した。

ピリジン（２２ｃｍ”　；　０．２８モル）を加え次ｉ
ｃｚ、　ｚ、　ｚ−）　！Ｊ　クロロエチルクロロホル
マート（５４ｆ：０．２５６モル）を０．２５時間かけ
て滴下した。混合物を２時間中に常温に温めそして１．
０Ｍ塩酸（３Ｘ　５００ｔｙＲ”）、水（５００６ｎ”
）。

飽和水性重炭酸ナトリウム（３Ｘ　５００ｍ”）、飽和
水性塩化す）　ＩＪウムにより順次洗いそして乾燥（無
水硫酸マグネシウム）した。有機溶液を戸遇しそしてｐ
液を真空濃縮して油を得た。ヘキサノ（５００ｍ３）Ｖ
？−より研和すると黄白色の固体が得られそれを５０チ
酢酸エチル／ヘキサンにより再結晶すると表題化合物ｃ
　９ｏ、９ｒニア４．６１を得た。

生成物はＲｆｏ、６１（ＵＶ２５４ｎｍ）でｔ、ｔ、ｃ
（Ｓ　１０１　＊　６０Ｆ２５４　；　　５０チ酢酸エ
テル／ヘキサン）上で単一の成分として展開した。

νｍａｘ（ヌジョールムル）３３００．１７７０．１７
４０及び１５４５ｃｒｎ’、　δ（ＣＤＣＩｓ　）　　
Ｌ４２及び１．６２　（６Ｌ２ｓ、　２−ＣＨｓ’　１
１）、　４．４５（ＩＨ，ｓ、　　３−Ｈ）、　４．７
２（ＩＨ，ｓ、ＣＣｌ３　旦Ｈｔ　）、　５．１７　（
２Ｈ，ａ、　ＰｈＣＨｚＯ）−５，５８（３Ｈ，ｂｒ　
　ｍ、　５−Ｈ，６−Ｈ，Ｃ０ＮＩ（）、　７．３３（
５Ｈ，ｓ、　Ｃ５Ｈｓ　）一 実施例１ ベンジル　６α−ホルムアミ）’−６β−（２，２゜２
−トリ１クロロエトキシカルボニルアミノ）ベニシラナ
ート ベンジル　６β−（２，２，２−）ＩＪジクロロトキシ
カルボニルアミノ）ベニシラナート（ｌｏ５゜■；２．
！ｍモル）を窒素の雰囲気下で一７６°で乾燥テトラヒ
ドロフラン中に溶解した。１．８−ジアザビシクロ（５
，４，０１ウンデセ−７−エン（Ｄ。

Ｂ、Ｕ）（３０４Ｗ；２ｍモル）を加えそして混合物を
一７６°で５分間攪拌した。次に過塩素酸ｔ−プチル（
２１７〜；２ｍモル）を加えそして混合物を一７６°で
さらに５分間攪拌し次にビス（トリメチルシリル）ホル
ムアミド（０，４２ｍ３：　２　ｍ壬ル）を加え反応混
合物を次に２時間中常温に加温した。酢酸エテル（２０
ｃｔｎ’）を加えそして混合物を１Ｍ塩酸（２Ｘ３０Ｌ
ｙｎ”）、水（３０ｃｍす、飽和水性重炭酸ナト１１ウ
ム（２Ｘ３０α３）及び飽和塩化ナトリウム（２Ｘ　３
０ａｙ＋３）により順次洗ったゎ有機溶液を乾燥（無水
硫酸マグネシウム）し戸遇しそして涙液を真空中で濃縮
して油にした。油をジエチルエーテル（１０ｅＩｎ”）
に溶解しそして生成物を５°で攪拌して結晶させた。生
成物を濾過にょす集メ５°でジエチルエーテルにより洗
いそして真空上乾燥させて表題化合物（２３０ｖ：２２
チ）を得た。

生成物けＲｆＯ，３５（ＵＶ２５４ｎｍ）でｔ、　ｔ、
　Ｃ。

（Ｓ　ｌ　０２　；　６０Ｆｔｌ１４；　５０チ酢酸エ
テル／ヘキサン）上で単一の主な成分として展開した。

νｍａｘ（ヌジョールＡル）３３４０，３１６０，１７
９５゜１７４５．１６７０．１５３０及び１４９５６ｎ
”。

δ（ＣＤＣ５）１．３７及び１．５３（６Ｈ，２ｍ、２
−ＣＨ，’ｓ）。

４．５２（ＩＨ，ｓ、　３　　Ｈ）、　４．７２（２Ｉ
（、ｓ、Ｃ１５Ｃ函）。

’５．，１７Ｃ２Ｈ，ｓ、　ＰｈＪＣＯ）、　５．６６
（ＬＨ，ｓ、　５−Ｈ）、　　−６，７５（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ、　Ｄ２０−交換可能Ｎｕ）、７．３４（５Ｈ，ｓ
、　Ｃａｎ５）、　７．７０ＣＩＨ，ｂｒ　ｓ、　Ｄ２
０−交換可能ＮＨＣＨＯ）及び８．１９　（ＩＨ，ｓ、
　Ｎｕ旦Ｉ（０）。

参考例２ ヘンシル　６β−エトキシカルボニルアミノベニシラナ
ート 表題化合物をエテルクロロホルメート（２，５ｆ：０．
０２３モル）を用いて参考例１に記載されたのと同様な
方法によシ製造した。生成物を粘稠な油（６，７ｐ；ｓ
９１として溶媒の除去後得た。

δ（ＣＤＣＩ、　）　１．２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　ＣＨ３ＣＨ２）。

１．４０及び　１．６５（６Ｈ，２ｓ、　　２ｘＣＨｓ
　）、　　４．００　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ　ＣＨｚ）、４．３５（ＩＬ　
ａ、　３−Ｈ）。

４．９８（２Ｈ，ｓ、　Ｐｈ旦旦、　０　）、　５．１
−５．８　（３Ｈ，ｍ。

５Ｅ（，６Ｈ及びｃｏΔ旦）、　　７．１５（５Ｈ，ｓ
、、旦互ＣＨｔＯ）。

実施例２ ベンジル　６β−エトキンカルボニルアミノ−６α−ホ
・レムアミドベニンラナート ベンジル　６β−エトキシカルボニルアミノベニシラナ
ート（１，１３ｆ：０．００３モル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（１０ｔＭ３）に溶解しセし−Ｃ窒素の雰囲気
下−６５°　に冷却した。Ｄ、　Ｂ、　Ｕ（。４５，８
ｏ、ｏｏａモル）を加えそして混合物を一６５°で５分
間攪拌した。過塩素酸ｔ−ブチル（０，３４ｒ；０、Ｏ
Ｑ　３２モル）を加えそして一６５°でさらに５分間攪
拌した。ビス（トリメチルシリル）ホルムアミドＣ４，
７７ｆ；０．０２５モル）を加れそして反応混合物を２
時間常温に加温した。酢酸エテル（３０ｔ：ｍ　’　）
及び水（３０ｚ”）を反応混合物に加えた。相を分けそ
して有機相を０．１Ｍ塩酸（３０ｃｒｎ”）。

０、１　Ｍ重炭酸ナトリウム（３０ｃ＋ｒ＋”）、水（
３０ｃ１ｎ３）及び飽和水性塩化ナトリウム（３０Ｉｙ
１１”）で順次に洗った。有機溶液を乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し濾過しそしてろ液を真空下濃縮して油と
した。生成物を溶離液として酢酸エテル／ｎ−ヘキサン
（１：１）を用いるシリカＧ６０（３０？）のカラムク
ロ、マドグラフィにより精製した。

真空上溶媒を除去すると淡黄色の泡（ｏ、ｓ４ｒ：４３
’ｆｌとして表題化合物を得た。

生成物はＲｆＯ，１０（ＵＶ２５４ｎｍ）でｔ、　１．
　ｃ。

（シリカ；　６０　Ｆ！Ｓ４　；酢酸エテル／ｎ−ヘキ
サン。

１：１）上で単一の成分として展開した。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）、３３００．２９９０．１７８０．
１７４０゜１６９０．１５１０，１５００．１２６０ｃ
ｍ−”。

δ（ＣＤＣＩｓ）、　１．２５（３）（、ｍ、　ＣＨ３
ＣＨ２）、　１．３８及び１．５５　（６Ｈ，２ｓ、　
　２ＸＣＨｓ）、４．１５　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨｓ　ＣＨｘ　）、　　４５４　（ＩＨ，ｓ、　３−
Ｈ）、５．２０　（２Ｈ。

ｍ、　　ＰｈＣＨ，）、　　５．６８ＣＩＨ，ｓ、　　
５−Ｈ）＠　６．３０（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ、　Ｄ２０交
換、Ｃ０ＮＨ）、７．３５（５Ｉ（Ｓ、ヱｂｃＨｚ　）
、　７．６７　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ、　ａ、　Ｄｔ　Ｏ交
換。

ＮＨＣＨＯ）、８．２１（ＩＨ，ｓ、ＮＨＣＨＯ）−参
考例３ ベンジ／＋７６β−ベンジルオキ７カルボニルアミノベ
ニンラナ〜ト 表題化合物をベンジルクロロホルマー）（４，５ｆ：ｏ
、０２５モル）を用いて参考例１１Ｃ記載したのと同様
な方法により製造した。生成物は粘稠な油（８，７９：
１００％）として得られた。

δ（ＣＤＣＩ、）、１．３５及び１．５０（６Ｈ，２ａ
、２ｘｐｈ江、）、５．３５（２Ｈ，ｂｓ、　５−Ｈ，
６−Ｈ）、５．６−５．９（ＩＨ，ｂｓ、Ｃ０ＮＨ）、
７．１５（ＩＯＨ，ｂｓ、２ｘハＣＨｔ　）　。

実施例３ ベンジル　６β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６
α−ホルムアミドベニ７ラナートベンジル　６β−ペン
ジルオキシヵルボニルアミノベニンラナー）　（１，３
２ｆ　；０．００．３モル）を窒素の雰囲気下で一６５
°で乾燥テトラヒドロフラフ　（１０ｃｍ”　）中に溶
解した。Ｄ、　Ｂ、　Ｕ（０，４５ｙ；０．００３モル
）を加え混合物を一６５°で５分間攪拌した。過塩素酸
ｔ−ブチル（０，３４ｆ：（１００３モル）を加えそし
て一６５°でさらに５分間攪拌した。ビス（トリメチル
シリル）ホルムアミド（４，７７ｆ；０．０２５モル）
を加えそして反応混合物を２時間常温に加温した。酢酸
エチル（３０ｃｒｎ”　）及び水（３０ｍ”）を反応混
合物に加えそして相を分けた。有機相を０．１　Ｍ塩酸
（３０α”）、０．１Ｍ塩酸（３０Ｃｎ１３）、　　０
．１　Ｍ重炭酸ナトリウム（３０ｃｍ’）、水（３０ｃ
ｒｎ３）及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｃｔｎ３）
により順次洗った。有機溶液を乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）し濾過しそしてＦ液を真窒下濃縮して油とした。

生成物を溶離液として酢酸エテル／ｎ−ヘギサン（ｌ：
１）を用いるシリカＧ６ｏ（３０９）のカラムクロマト
グラフィによυ精製した。溶媒を除去すると淡黄色の泡
（０，９４り：６５チ）として表題化合物を得た。

生成物けＲｆＯ，１０１０ＣＵＶ２５４ｎでｔ、　Ｌ、
ｃ。

（シリカ６０Ｆ□４：酢酸エテル／ｎ−へをサン。

１：１）上で単一の成分として展開した。

νｍａｘ（ＫＢｒ）、３３５０．２９６５，１７８５，
１７４０゜１６９０．１５１０，１４５０，１２６０ｃ
ｒｎ”。

δ（ＣＤＣＩ、）、１．４０及び１．５２　（６Ｈ，２
ａ、　２ＸＣＨｓ）。

４．５４　（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）、　５．０−５．３
　（４Ｈ，ｍ、　２　ｘ至上ＣＨ，）、’７．５３（Ｉ
Ｈ，ｂｓ、Ｄ２０交換、Ｎ旦ＣＨＯ）。

８．１９　（ＩＨ，ｓ、　Ｎｕ（４四）。

参考例４ ４−ニトロベンジル−６β−２，’　２．’　２’　−
トリクロロエトキシカルボニルアミノペニンラナート４
−ニトロベンジル−６β−アミノベニシラナートトルエ
ン−４−スルホン酸塩（１３，：Ｍ：ｏ、ｏｚｓｍ）及
び２．２．２−トリクロロエチルクロロホルメート（３
，５ｍ３；　０．０２５Ｍ　）　を用いて表題化合物を
参考例１１Ｃ記載したのと同様な方法により製造した。

反応は縮れた白色の泡として表題化合物（１１，０４１
・；８６チ）を生成した。

δ（ＣＤＣＩ、）１．５０及び１．７０　（６Ｈ，２３
，一対のジメチル）、　　４．５０（ＩＨ，ｓ、　Ｃ（
３）−Ｈ）。４．７７　（２Ｈ，ｓ。

ＣＩＩＣＣＥ（２）、５．３０（２：Ｅ（、Ｓ、Ａｒ−
ＣＨｔ）、５．５７（２Ｈ，ｍ、　Ｃ（５）−Ｋ及びＣ
（６）Ｈ）、　７．５２（２Ｈ，ｄ、　ＪｌｏＨｚ、芳
香族）、８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ、芳香族）。

実施例４ ４−ニトロベンジル−６α−ホルムアミド−６β−２，
’　２．’　２’−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノベ；シラナート ４−ニトロベンジル−６β−２，’　２．’　２’　−
）リクロロエトキ７カルボニルアミノベニシラナート（
１，Ｏｙ　；　ｏ、ｏ　０２Ｍ）　を窒素の雰囲気下で
＋−６名０で乾燥テトラヒドロフラン（５ｃ＋＋＋”）
に溶解した。Ｄ。

Ｂ、　Ｕ、　（０，３αＭ３．０．００２Ｍ　）を加え
そして混合物を一６５°で５分間攪拌した。過塩素酸ｔ
−ブチル（０，２２αＭ”　、　０．００２Ｍ　）を加
え一６５°でさらに５分間攪拌した。ビス（トリメチル
シリル）ホルムアミド（３α”、０．０１４Ｍ）を加え
そして混合物を２時間常温に加温した。酢酸エテル（３
０６１１”）及び水Ｃ３０ｃｒｌ　）を加え分離しそし
て有機層を０．１Ｍ塩酸（３０６ｒＩｓ）、　ｏ、　１
　Ｍ炭酸ナトリウム（３０ｃｗｔ”　）及び飽和塩化ナ
トリウムＣ３０ｃｙｔ”　）により順次法つた。有機溶
液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濾過しそして涙液
を臭突下蒸発させて油とした。

油を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）により溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。適切な両分を蒸
発させると淡黄色の泡として表題化合物（２００叩；１
８チ）を得た。

ｖｍａｘｃｃＨｃ　ｉｇ　）　１２６０．１３１５，１
４００，１５００゜１６４０．１６８０，１７６０．１
８４０，１９００．１９４０゜３３００ｔＭ　。

δ（ＣＤＣ１３）、１．３５及び１．５０　（６Ｈ，２
ｓ、一対のジメチル）、　　４．５２（ＩＨ，ｓ、　Ｃ
（３）Ｈ）、　−４，６８（２Ｈ，ｓ。

Ｃ１，ａＨ，）、　５．１９及び５．２７．　Ｂ（ＩＨ
，Ｊ１３．４Ｈｚ）−及びＡ（ＩＨ，Ｊ１３．ＩＨｚ）
（ＡＢｑ、Ａｒ　　ＣＬ−）。

５．６８　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ（５）Ｈ）、　７．０３　
（ＩＩ（、ｓ、　−Ｎ旦ＣＨＯ）。

７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、芳香族）８．１５
　（４Ｈ，ｍ。

０ＣＯＮ旦、　ＮＨＣＩ（Ｏ，芳香族）。

参考例５ ４−ニトロベンジル　６β−（４−ニトロヘンシルオキ
７カルポニルアミノ）ペニンラナート参考例１に記載さ
れたのノとノ同様な方法により４−二トロベンジル６−
アミノペニクラナート、４−トルニンスルホネートＣ５
，２３ｆ　：　０．０１モル）及び４−ニトロベンジル
クロロホルメート（２，１６ｆ：０．０１モル）から製
造した。生成物を黄白色の泡（５，２ｒ：９８チ）とし
て得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）、１．４６及び１．６６　（６Ｈ，２
ｇ、　２　Ｘ　ＣＨｓ　）−４，４８（ＩＨ，ｓ、３−
Ｈ）、５．１９及び５．２７　（４Ｈ，２ｇ。

２　ｘ　Ｎｏｔ　Ｐ　ｈ　ＣＨ２）、　５．３６　５．
９３及び５．５０（３Ｈ。

ｓ＋ｂｍ、　６−Ｈ，５−Ｈ，Ｃ０ＮＨ）、　７．２６
−７．６５及び７．９６　８．２９（８Ｈ，２ｂｍ、２
　ｘＮＯｚＰｈＣＨｔ）−生成物は０．４４及び０．５
６の少量の不純物ともｎ−へキサ：／；ＵＶ２５４ｎｍ
）。

生成物はさらに精製することなく用いた。

実施例５ ４−ニトロベンジル６α−ホルム７ミ）’−６β−（４
−ニトロベンジルオキ７カルボニルアミノ）ベニクラナ
ート ４−ニトロベンジル６β−（４−ニトロベンジルオキシ
カルポニルアミノ）ベニシラナート（２，６５ｒ；０．
００５モル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０６ｎ３）
に溶解し窒素の雰囲気下−６５°に冷却した。

Ｄ、　Ｂ、　Ｕ、　（０，７５ｃ！ｎ’）を加えそして
混合物を５分間−６５°で攪拌した。過塩素酸ｔ−ブチ
ル（（Ｘ５８．５Ｃｒｎ３）を加えそして攪拌を一６５
°でさらに５分間続ケた。過剰のビス（トリメチルシリ
ル）ホルムアミド（８，ＯＬＭ３）を加えそして反応混
合物を２０時間常温に加温した。混合物を酢酸エチル（
５０α３）脱水（５０Ｃｒｎ３）との間に分配した。有
機相を１Ｍ塩酸（５０ｃｒｎ３）、　０．５　Ｍ重炭酸
ナトリウム（５０ｆｍ３）及び飽和水性塩化ナトリウム
（５０（７）３）により順次洗った。溶液を乾燥（無水
硫酸マグネシウム）しそして真空下濃縮して黄色の泡を
得た。

酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）次に酢酸エチルに
より溶離するシリカＧ６０（３ｏｆ）のクロマトグラフ
ィ後に淡黄色の固体（１，０６ｆ：３７チ）として表題
化合物を得た。融点９２〜９６ｏ。

νｍａｘ（ＫＢｒ）、３３２０，２９８０，１７８３，
１７４５゜１６９５．１６１０，１５２５，１３５０ｔ
ｙＲ−’。

δ（ＣＤＣＩ、）：　　１．４２及び１．５６　（６Ｈ
，２ｓ、　２　ｘ　ＣＨ３）。

４．５８（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、５．２６（４Ｈ，ｍ、
２　　ｘＮＯ２ＰｈＣＨ２）、　　５．６７（ＩＨ，８
，５−Ｈ）、６．４８−６．６２（ＩＨ，ｂｄ、ＤｔＯ
交換、Ｃ０ＮＩ（）、７．５３（５Ｈ。

ｍ、ＡＲＯＭ、＋ＮＨＣＨＯ）、８．２３　（５Ｈ，ｍ
、ＡＲＯＭ。

＋ＮＩ（ＣＨ９）。

参考例６ エチル　６β−ベンジルオキシカルボニルアミ／ベニシ
ラナート ６−アミ／ペニシラン酸（２１，６ｆ：０．１１モル）
を水（１５０ｃｍ”）中で攪拌しセしてｐＨを２Ｍ水酸
化ナトリウムの添加により８．５に調節した。溶液を水
塩浴中で５°に冷却した。ベンジルクロロホルメート（
ｌｓ、７ｆ；ｏ、１１モル）を滴下し１Ｍ重炭酸ナトリ
ウムの同時添加によりＰＨを８．５に維持した。

ｐＨが安定したとき溶液を常温に加温しそして１時間攪
拌した。溶液をジエチルエーテル（２Ｘ２００ｃｒｎ”
）により洗い酢酸エチル（２５０国３）によりカバーし
そして２Ｍ塩酸によりｐ　Ｈ２，０に酸性にした。相を
分けた。水性相をさらに酢酸エテル（２００ｃｍ３）に
より抽出しそして合せた有機相を飽和水性塩化ナトリウ
ム（２Ｘ１５０ｃｒｎ”）により洗い乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）しそして溶媒を真空下除去して縮れた白色
の泡として６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニ
シラン酸（３５，９ｙ；＞１００％）を得た。

δ（ＣＤＣ１３）、１．５６及び１．６１　Ｃ６Ｈ，２
Ｂ、　２　ｘ　ＣＨ３）。

４−３８　（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ’）、　５．０８　（
２Ｈ，ｓ、　Ｐ　ｈ　（Ｈ；）。

５．２９−５．９７（３Ｈ，ｂｍ、５−Ｈ，６−Ｈ，、
Ｃ０ＮＨ）。

７．２４　（５Ｈ，ｓ、　ｐｈｃＬ　）、　１０．１１
　（ＩＨ，ｂｓ、　ＤｚＯ交換、ＣＯ，Ｈ）。

主要な不純物は酢酸エチルのように思われた。

生成物はさらに精製することなく次の反応に用いた。

６β−ベンジルオキ７カルボニルアミノベニ７ラン酸（
３，！Ｍ；０．０１モル）をジメチルホルムアミ）’（
２０ｃｒｎ”）Ｋ溶解し溶液を常温で攪拌しそしてトリ
エチルアミン（１，５２Ｐ；０．０１５モル）次にヨー
ドメタｙ（２，２８り；０．０１５　モル）　ＶＣより
処理した。反応物を常温で１．５時間攪拌し次に酢酸エ
チル（１５０ｏｎ３）そして水（１５０ｃｕｔ”　）に
より希釈した。有機抽出物を水（２Ｘ　５０　ｃｍ”　
）　ｔｏ、　５．　Ｍ重炭酸ナトリウム（５０α３）、
水（５０α３）、飽和水性塩化ナトリウム（２５ｃｙ＋
ｒ”）によし洗いそして乾燥（無水硫酸マグネシウム）
した。濾過後ろ液を真空下濃縮して縮んだ黄褐色の泡と
してメチル６β−ベンジルオキシカルボニルアミ／ベニ
シラナート（２、Ｏｆ；５５チ）を得た。

δ（ＣＤＣ１３）１．４５及び１．６３（６Ｈ，２ｇ、
　２　　ｘＣＬ　）、３．６８（３Ｈ，８，ｃｏｔ　ｃ
ａｓ）、４．３９（ＩＬｓ、　３−Ｈ）、　５．０５（
２Ｌ　ｓ、　ＰｈＣＨｚ）、　５．３−５．９（３Ｈ，
ｂｍ、　５−Ｈ，６−Ｈ，Ｃ０Ｎ）ｉ）、　７．２４（
５，Ｈ，ｓ。

正Ｂｎ、）。

実施例６ エチル　６β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６α
−ホルムアミドベニシラナート メチル　６β−ベンジルオキシカルボニルアミノベニシ
ラナート（１，０９ｆ：０．００３モル）を乾燥テトラ
ヒドロンラン（１０ｃＷｔ”）Ｋ溶解しそして窒素ノ雰
囲気下−４−６５°′ニ冷却した。Ｄ、Ｂ、Ｕ（０，４
５２：０．００３モル）を加えそして混合物を一６５°
で５分間攪拌した。過塩素酸ｔ−ブチル（−０，３４ｆ
：０．００３２モル）を加えセしＣ−６５°でさらに５
分間攪拌した。ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド
（４，７７ｆ：０．０２５モル）を加えそして反応混合
物を２時間常温に加温した。酢酸エチル（３０ｃｒｎ３
）及び水（３０ｃｒｎ３）を反応混合物に加えた。相を
分けそして有機相を０．１　Ｍ塩酸（３０ｃｒｎ３）、
　ｏ、　Ｉ　Ｍ重炭酸ナトリウム（３０６ｎ３）、水（
３０σ３）及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｃｗ３）
により順次洗った。

有機溶液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濾過し涙液
を真空下濃縮して油とした。生成物を溶離液として酢酸
エテル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるシリカＧ６０
（３０５’）のカラムクロマトグラフィにより精製した
。真空下で溶媒を除去すると淡黄色の泡（０，２８Ｐ；
２３％）として表題化合物を得た。

生成物はＲｆＯ，１０（Ｕ￥２５４ｎｍ）でｔ、　Ｌ、
　ｃ。

（クリ力、　　６０Ｆ２．４：酢酸エテル／ｎ−ヘキサ
ン。

１：１）上で単一の成分として展開した。

ｖｍａｘ（ＫＢｒ）３３１０，２９７０，１７８５．１
６９０−１７４０（ｂ）、１５１０，１５００，１２６
５，１２２０゜δ（ＣＤＣ１ｓ　）　：　１．４５及び
１．５３（６Ｈ，２Ｂ、　２　ＸＣＨｓ　）、　　３．
７６　（３Ｈ，ｓ、Ｃｏｔ□ｓ　）、　　４．５１　（
ＩＨ，ａ。

３　　Ｈ）、　　５．１　’２　（２Ｈ，ｍ、　　Ｐ　
ｈｃＨｚ）、　　５．６７　ＣＩＨ，ｓ。

５−Ｈ）、６．４２（ＬＨ，ｂｄ、Ｃ０ＮＨ）、７．３
３（５Ｈ。

ｓ、ＰｈＣＨｔ）、７−７２（ｌＨ，ｂｓ、Ｄ、０交換
、ＮＨＣＨＯ）。

８．１　ｑ　（ＩＨ，ｓ、　ＮＨＣ旦９）。

参考例７ ｔ−ブチル　７β−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ）セファロスポラナート表題化合物を
ｔ−ブチル７β−アミノセファロスポラナート（５ｔ　
：　０．０１５モル）から参考例１に記載されたのと同
様なやり方により製造した。

黄褐色の泡（ｓｆ：１ｏＯ％）として溶媒の蒸発後生酸
物を得た。

生成物はＲｆＯ，７０（ＵＶ２’５４ｎｍ）でｔ、　Ｌ
、ｃ。

（シリカ、６０Ｆ２ｓ４：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン。

１：１）上で単一の成分として展開した。

（ＣＤＣＩｓ　）　１．５３　（９Ｈ，ｓ、　（ＣＨｓ
）ｓＣ）、　２．０５　（３Ｈ。

８、　ＣＨｔ　ＱＣ０ＣＲｓ　）、　３．４５　（２Ｈ
，ｂ　８．　ＣＨｔ於２−Ｃ）　４．４５−５．１　（
５Ｈ，ｍ、　Ｃ１ｓＣＣＬＯ，ＣＨ，ＯＣＯ−ＣＨ５，
６Ｈ）、　５．４−５．７５（ＩＨ，ｍ、　７−Ｈ）、
　６．５５（ＩＩ（、ｂｄ、ＣＯＮ且）。

実施例７ ｔ−ブチル　７α−ホルムアミド−７β−（２゜２．２
−トリクロロエトキ７カルボニルアミ／ンセファロスポ
ラナート ｔ−ブチル　７β−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ）セファロスポラナート（１０９；　
０．０２モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍ３
）に溶解しそして窒素の雰囲気下−６０°に冷却した。

Ｄ、Ｂ、Ｕ、Ｃ３，０５ｒ；０．０２％ル）を加えそし
て混合物を一６０’で５分間攪拌した。

過塩素酸ｔ−ブチル（２，０４？　＊　０．０１９　モ
ル）を加えそして一６０’でさらに５分間攪拌した。ビ
ス（トリメチル７リル）ホルムアミド（３，８ｆ：０．
０２モル）を加えそして反応混合物を４時間常温に加温
した。酢酸エチル（１００（７）Ｓ）及び水（１００ｃ
ｍ”）を反応混合物に加えた。相を分けそして有機相を
０．５Ｍ塩酸（２５ｃｒｎ”）、水（２瞳−）。

０．２５Ｍ重炭酸ナトリウム（２５６ｎ３）、水（２５
ｍ３）。

飽和水性塩化す）　ＩＪウム（２５ｎｔ３）　　により
順次洗った。有機溶液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）
し戸遇しそしてｐ液を真空下濃縮して油を得た。

生成物を溶離液として酢酸エテル／ｎ−ヘキサン（１：
１）を用いる７リカＧ　６０　Ｃ１５（１）のカラムク
ロマトグラフィにより精製した。真空上溶媒を除去する
と油が得られそれを溶離液としてクロロホルム／メタノ
ール／酢酸（９５：　５　：　１　）ヲ用いるカラムク
ロマトグラフィＧ６０（３５Ｆ）により精製した。臭突
下溶媒を除去して淡褐色の泡（４００＋＋ｖ；３．７％
）として表題化合物を得た。

生成物はＲｆＯ，１５（ＵＶ２５４ｎｍ）でｔ、　Ａ、
ｃ。

〔７リカ、　　６　（ｌ　Ｆ’２５．；酢酸エチル／ｎ
−へ中サン。

１：ｌ）上で単一の成分として展開した。

ｖｍａｘ（ＣＨ２Ｃ１，）３３８０，１７９０．１７３
５及び１７００ｃｍ−’　、　（ＣＤＣｌａ　　１−５
０　（９Ｈ，ｍ、　（ＣＨｓ　）ｓ　）。

２．０９　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｔＯＣＱＣＨａ　）、　
３．２−３．６５　Ｃ２Ｈｍ、ＣＨ，於２−Ｃ）、　４
．５５５．２　Ｃ５Ｈ，ｍ、　ＣｌｓＣＬＯ−Ｑ′ＣＨ
２０ＣＯＣＨ３、６−ｕ）、６．６７（ＩＨ，ｓ、Ｄｔ
　０交換、　Ｃ０ＮＨ）、　７．７０　（ＦＨ，ｂ　ｓ
、　Ｄｔ　Ｏ交換。

ＮＨＣＨＯ）、８．２６（ＩＨ，ｓ、ＮＨＣ旦９）。

実施例８ ベンジル　６β−ペンジルオキシカルホニルアミノ−６
α−ホルムアミドベニンラナートベンジル　６β−ベン
ジルオキ７カルポニルアミノベニンラナート（ｏ、ｓｚ
ｔ、０．００１８６Ｍ）（参考例３より）を窒素の雰囲
気下−６５°で乾燥テトラヒドロフラン（８ｃＩｎ３）
に溶解した。１．５−ジアザビンクロＣ４，３，０）ノ
ネー５−エンＣＯ，２７ｆ　：　０．００２１８Ｍ）を
加えそして混合物を一６５°で５分間攪拌した。過塩素
酸ｔ−ブチルＣ０，２４Ｐ：０１００２］、２Ｍ）を加
えそして−６５゜でさらに５分間攪拌した。ビス（トリ
メチルシリル）ホルムアミド（２，５ｆ　；　０．０１
３Ｍ）を加えセして反応混合物を２時間室温に加温した
。

酢酸エテル（２５ｏｙｒ”）及び水（２５ｃｐｒｔ”　
）を反応、混合物に加えそして相を分けた。有機相を０
．１　Ｍ塩酸（２５ａｎ”）、Ｏ，１Ｍ重炭酸ナトリウ
ム（２５ｃｆｎ”）。

水（２５ｍ”）及び飽和水性塩化すｌ−リウム（２５ａ
ｔｅ”　）により順次洗った。有機溶液を乾燥（無水硫
酸マグネシウム）　しＰ遇しそして涙液を真空上濃縮し
て油を得た。生成物を溶離液として酢酸エテル／Ｈ−ヘ
キサン（１：ＬＸ用いるクリ力Ｇ　６０　（１０２）の
カラムクロマトグラフィにより精製した。

真空下浴媒を除去すると淡黄色の油（０，０Ｂ５１９．
５チ）として表題化合物を得た。生成物はＲｆＯ，１０
（（ＪＶ２５４ｎｍ）でｔ、ｌ、　ｃ、　（シリカ６０
Ｆ２５４；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、１：１）上で単
一の成分として展開した。

スペクトルデータは実施例３で得られたのとすべての点
で同一であった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他　　１　　名 自発手続補正書 昭和６０年７Ｂ琢日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）部分構造（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１はカルボキシリツクアシル基でありＲ＾２
   はハロゲン原子である） を有するβ−ラクタムを非求核性塩基により処理するこ
   とよりなる部分構造（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は前記同様である） を有するイミンを製造する方法。
2. （２）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾１はカルボキシリツクアシル基であり、Ｒ＾
   ２はハロゲン原子でありそしてＲ＾Ｘは水素又は容易に
   除去しうるカルボキシル保護基であり：そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ｛式中Ｙ＾０は硫黄、ＳＯ又はＳＯ＿でありＹ＾１は酸
   素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ＿２又は−ＣＨ＿２−でありＺは
   水素、ハロゲン又は有機基例えばＣ＿１＿〜＿４アルコ
   キシ、−ＣＨ＿２Ｑ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ（式中Ｑは水
   素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カル
   ボキシ、カルバモイルオキシ、カルボキシリツクエステ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルオキシ、アシルオキシ、ア
   リール、炭素を経て結合したヘテロシクリル基、ヘテロ
   シクリルチオ基又は窒素を経て結合した窒素含有ヘテロ
   シクリツク基を表わす）を表わす｝である〕 の中間体を非求核性塩基により処理することよりなる式
   （III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾Ｘ及びＹは前記同様である。）の化
   合物又はその塩を製造する方法。
3. （３）Ｒ＾１がＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン又はニト
   ロから選ばれる１個又は２個の置換基によりフエニル環
   において置換されていてもよいベンジルオキシカルボニ
   ルであるか又はＲ＾１がＣ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハ
   ロゲン又はニトロから選ばれる３個以内の置換基によリ
   アルキル基において置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿
   ４アルキルオキシカルボニルである特許請求の範囲第（
   ２）項記載の方法。
4. （４）Ｒ＾１が２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
   ニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
   又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルである特許請
   求の範囲第（２）又は（３）項記載の方法。
5. （５）Ｒ＾２が塩素である特許請求の範囲第（２）〜（
   ４）項の何れか一つの項記載の方法。
6. （６）非求核性塩基が１，８−ジアザビシクロ〔５．４
   ．０〕ウンデセ−７−エンである特許請求の範囲第（２
   ）〜（５）項の何れか一つの項記載の方法。
7. （７）Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第（２）〜（６）項の何れか一つ
   の項記載の方法。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項記載の方法により部分
   構造（ I ）を有するイミンを製造しそしてその場でホ
   ルムアミドの求核性誘導体を添加することよりなる部分
   構造（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾１はカルボキシリツクアシル基である）を有
   する化合物を製造する方法。
9. （９）特許請求の範囲第（２）〜（７）項の何れか一つ
   の項記載の方法により式（III）のイミンを製造しそし
   てその場でホルムアミドの求核性誘導体を加え；そして
   次にもし必要ならば下記の工程： （ｉ）任意の保護基を除去する； （ｉｉ）基Ｒ＾Ｘを基Ｒ＾３へ転換する； （ｉｉｉ）一つの基Ｚを異つた基Ｚへ転換する；（ｉｖ
   ）生成物を塩へ転換する； の一つ以上を行うことよりなる式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中任意の反応性基は保護されていてもよく；Ｒ＾１
   はカルボキシリツクアシル基でありＲ＾３は水素又は容
   易に除去しうるカルボキシル保護基であり；そしてＹは
   式（III）に関して規定した通りである） の化合物又はその塩を製造する方法。
10. （１０）ホルムアミドの求核性誘導体がＮ，Ｎ−ビス（
    トリ−低級アルキルシリル）ホルムアミドである特許請
    求の範囲第（９）項記載の方法。
11. （１１）ホルムアミドの求核性誘導体が￥Ｎ￥，￥Ｎ￥
    −ビス−トリメチルシリルホルムアミドである特許請求
    の範囲第（９）又は（１０）項記載の方法。
12. （１２）特許請求の範囲第（９）〜（１１）項の何れか
    一つの項記載の方法により式（VII）の化合物を製造し
    、次にアミノ保護基Ｒ＾１を除去し、そして最後にもし
    必要ならば下記の工程； （ｉ）任意の他の保護基を除去する； （ｉｉ）基Ｒ＾Ｘを基Ｒ＿３へ転換する； （ｉｉｉ）一つの基Ｚを異つた基Ｚへ転換する；（ｉｖ
    ）生成物を塩へ転換する； の一つ以上を行うことよりなる式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＾３は水素又は容易に除去しうるカルボキシ保
    護基であり；そしてＹは式（III）に関して規定した通
    りである） の化合物又はその塩を製造する方法。