JPH0327385A - 新規化合物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、Ｉ−ラクタム力ルボニル基に隣接した炭素原
子にホルムアミド基が結合されている新規なメーラクタ
ム誘導体に関する。これらの誘導体はその位置にホルム
アミド基を有するＩ−ラクタム抗生物質（特に、ペニシ
リンや七７プロスポリン）の製造に有用である。また、
本発明は前記誘導体の製造方法並びに前記Ｉ−ラクタム
抗生物質へのそれらの転換方法を提供する。

［従来の技術Ｉ Ｉ−ラクタムカルボニル基に隣接したホルムアミド（ま
たはホルムアミジル）置換基を有するβーラクタム（例
えば、ペニシリンおよびセファロスポリン）は非常に重
要な部類の抗生物質である。

この種の化合物は例えば英国特許第２１０７３０７Ｂ号
に記載されており、次の部分式（Ａ）：ｊＶ｝ＩｃＨＯ （Ａ冫 （式中、Ｒはアシル基である）を有する。

前記ホルムアミドＩ−ラクタムの製造方法は、例えば英
国特許第２　１　０７３０７Ｂ号および欧州特許公開第
０１１５４０５号に開示されている。

［発明の構戊］ 本発明は、式（■）： ？共役しており、ｎはｌまたは２である）の基であり；
Ｒ３は水素、Ｃ．■アルキルまたはアリールＣ　＋−Ｓ
アルキルであり，Ｒ３は水素またはカルボキシ保護基で
あり；そしてＹは ［式中、Ｒ′は次式： （ここで、Ｘは置換または非置換の単環式または縮合多
環式芳香環系であり、その際結合されたヒドロキシ基は
基： Ｃ　＝Ｎ　− 占２ （ここで、Ｙ＠は硫黄、ＳＯまたはＳＯ，であり、Ｙ′
は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ，または一ＣＨ，一であり、
Ｚは水素、ハロゲン、または有機基、例えばＣＩ．−，
アルコキシ、一ＣＨ！Ｑまたは一ＣＨ−ＣＨ−Ｑである
、ただしＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、シアノ、カルボキシ、カルバモイルオキシ、カルボン
酸エステル、Ｃ．，アルキルオキシ、アシルオキシ、ア
リール、炭素原子を介して結合された複素環基、複素環
チオ基、または窒素原子を介して結合された窒素含有複
素環基である）である１で表されるＩ−ラクタムまたは
その塩を提供する。

Ｘが縮合多環式芳香環系である場合、ヒドロキシ基およ
び基： −　　Ｃ−Ｎ− ，！２ は同一の環に結合されていても、異なる環に結合されて
いてもよいことが理解されるであろう。

本明細書中で用いる“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書中で用いる“カルボン酸エステル“なる用語は
、特に指定しない限り、適当にはＣ　＋−Ｓアルキルエ
ステルを意味する。

本明細書中で用いる“アシルオキシ″なる用語は、特に
指定しない限り、適当にはＣ，−．アルキルカルボニル
オキシ基を意味する。

本明細書中で用いる“アリール”なる用語は、特に指定
しない限り、適当にはフェニルおよびナフチル（好まし
くは、７エニル）を意味し、それぞれ５個までのハロゲ
ンＭＣＩ−６アルキル、ＣＩ−ｍアルコキシ、ハロ（Ｃ
＋−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、
ｃｔ−ｓアルコキシ力ルボニル、またはＣ．１アルコキ
シカルボニル（Ｃ＋．）アルキル基で置換されていても
よい。

本明細書中で用いる“複素環基”なる用語は、特に指定
しない限り、適当には環中に酸素、窒素および硫黄から
選ばれる４ｆｆｉ［までのへテロ原子を含み、かつ３個
までのハロゲン、ＣＩ−．アルキル、Ｃｌ１アルコキシ
、ハロ（ＣＩ−６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、Ｃ．，アルコキシカルボニル、Ｃ．，アルコ
キシカルボニルＣＣｔ−Ｓ）アルキル、アリール、オキ
ソ、カルボキシ（Ｃ１−．）アルキル、カルバモイル（
Ｃ＋−Ｓ）アルキル、アミノ（Ｃｒ−ａ）アルキル、モ
ノ（Ｃ，−Ｓ）アルキルアミノ（Ｃ＋−ａ）アルキル、
ジ（Ｃｌｌ）アルキルアミノ（ＣＩ−１）アルキル、ま
たはスルホニル（Ｃ＋−ｓ）アルキル基で置換されてい
てもよい単環もしくは縮合環を意味する。

適当には、Ｙは （ａ）〜（ｅ）： ？ここで、Ｙ８は酸素、硫黄または一ＣＨ，一であり、
２は先に定義した通りである）である。

式（１）の化合物において、好適なＹはーＳ−Ｃ（ＣＨ
．）■一およびーＳ　　ＣＨｍ　　Ｃ　（ＣＨ＊Ｑ）一
であり、すなわち式（Ｉ）の化合物がペニシリンまたは
七７１ロスポリンの誘導体である場合である。

式（Ｔ）の化合物において、ホルムアミド基は２つの好
適なコンホメーシコンで存在することができ、すなわち
一ＮＨ−ＣＨＯの水素原子はシスまたはトランスであり
得、このうちシス配置が一般に優勢である。

基Ｒ′は炭素環であっても、あるいは窒素、酸素および
硫黄から選ばれる１個以上のへテロ原子を含んでいても
よい。適当には、基Ｒｌは次の式（ｄ） （ａｌ （式中、Ｒ◆〜Ｒ１は同一のまたは相異なる有機基であ
る）のうちのｌつで表される。

適当な基Ｒ４〜Ｒ１′には水素、ハロゲン、アルコキシ
、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシカノレボニノレ、カノレバモイノレ、アルキルカル
ボニル、アミノ、七ノーアルキルアミノ、ジーアルキル
アミノ、アリール、複素環基、または置換もしくは非置
換のアルキル基が含まれる。

本明細書中で用いるアルキル基とは、特に指定しない限
り、置換または非置換の直鎖もしくは分枝鎖であり、例
えば１２個までの炭素原子、適当には６個までの炭素原
子を含むことができる。特に、アルキル基は置換または
非置換のメチル、エチル、ｎ−プロビル、イソグロビル
、ｎ−プチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔ
ｅｒｔ−プチル基でありうる。

アルキル基のための適当な任意の置換基の例には、複素
環基、アミノ、（Ｃ＋−ａ）アルカノイルアミノ、（モ
ノ、ジ、またはトリ）　−　（ａｔ−ａ）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、（Ｃ＋−ａ）アルコキシ、メルカプト
、（ＣＩ−．）アルキルチオ、複素環チオ、アリールチ
オ、スル７アモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニ
ジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フノレオロ、カノレボ
キシおよびその塩およびエステル、（Ｃ＋−ａ）アルカ
ノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、複素環カル
ボニルオキシ、およびアシル基が含まれる。

１つの好適な面において、基Ｒ１は式（ａ）で表され、
その際Ｒ４およびＲ６はそれぞれｃ１−．アルキルであ
り、Ｒ″およびＲ７は水素である。

式（１）の特定化合物には、ｔ−プチル　７１−［（３
．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）ペンジリデン
アミノ〕−７Ｉ−ホルムアミドセ７アロスポラネート；
およびｐ−メトキシベンジル−７メー［（３．５−ジー
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ペンジリデンアミノ］一
３−クロ口メチル−７ｔ−ホノレムアミドセ７−３−エ
ムー４一カノレボキシレートが含まれる。

本発明はさらに、式（■）： （式中、ＲＬ　　Ｒ！　　Ｒ３およびＹは先に定義した
通りである）の化合物の製造方法を提供し、その方法は
式（■）： （式中、Ｒ！Ｒ３およびＹは式（Ｉ）において定義した
通りであり、Ｒ　’　ｔｏｘ＋は先に定義した通りの基
Ｒ１の酸化型に対応するキノン基であり、そして反応性
基はどれも保護されていてもよい）の化合物またはその
塩を、 （ａ）ホルムアミドの求核性誘導体と反応させる：か、
または （ｂ）アンモニアまたは保護アンモニアと反応させ、次
にホルミル化剤と反応させ； その後、必要に応じて、工程（ａ）または工程（ｂ）の
後に１以上の次の工程： （ｉ）保護基を除去する； （ｉｉ）基Ｒ３を他の基Ｒ３へ転換する；（１ｉ）基Ｚ
を他の基Ｚへ転換する； （ｉｖ）生或物を塩に転換する； を行うことから戊っている。

“保護アンモニア″とは式（ＩＩ）の化合物に保護アミ
ノ基を導入するための試薬を意味し、前記保護アミノ基
をホルミル化し、得られたホルミル化基を脱保護するこ
とによってホルムアミド基を生或することが可能である
。適当な保護アンモニアには第一アミン（例．ペンジル
アミン）およびアンモニアのシリル誘導体が含まれる。

基Ｒｌ，。。は式： 。＝［・”１＝ （ここで、ｎは先に定義した通りであり％Ｘ’は偶数個
の二重結合をもち、それらの二重結合がカルボニル基お
よび環外二重結合と共役している、置換または非置換の
単環もしくは縮合多環系である）で表され、前記基： は基： （Ｘおよびｎは先に定義した通りである）の酸化型に対
応するキノン基であることが理解されるであろう。

（ｉｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｊ）（
各式中、Ｒ４〜Ｒｘｒは先に定義した通りである）のう
ちの１つで表される。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、基Ｒ１お
よびＲｌ，。。は好ましくはそれぞれ前記式（ａ）また
は（ｂ）およびＣｆ＞または（ｇ）を有し、その際Ｒ４
、Ｒ’　　Ｒ″およびＲ７はそれぞれ水素、Ｃ１１アル
キノレ、Ｃ．−，アノレコキシ、・ハロゲン、シアノ、
またはＣ＋−Ｓアノレコキシ力ルボニノレを表すか、あ
るいはＲ４とＲ６は一緒になって、および／またはＲ６
とＲ７は一緒になって、それらが結合しているベンゼン
環に縮合した環を形或することができる。

本発明の特に好適な実施態様において、基Ｒ１は３．５
−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニルであり、そ
して基Ｒ　ｌ　，。。は対応するキノンを有する。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、基Ｒ３は
好ましくは水素である。

前記方法で用いるホルムアミドの求核性誘導体には、ホ
ルムアミドのＮ−シリル、Ｎ−スタニルおよびＮ−リン
酸化誘導体、並びにホルムアミドの塩（例．リチウム塩
）が含まれる。

ホルムアミドの“Ｎ−シリル誘導体“なる用語は、ホル
ムアミドのアミノ基と式： Ｌ３　Ｓｉ．Ｕ；　　Ｌ２　Ｓｉ．Ｕ２；Ｌ３　Ｓｉ．
ＮＬ２； Ｌ３　Ｓｉ．ＮＨ．Ｓｉ　Ｌ３；　　Ｌ３　Ｓｉ．ＮＨ
．ＣＯＬ；　Ｌ３　Ｓｉ．Ｌ　｝Ｊｌ｛．ＣＯ．ＮＨ．
Ｓｉ　Ｌ３；　ＬＣ．ＯＳｉ　Ｌ３１ ＮＳｉＬ３ 間．ＣＯ．ＮＩ｛Ｊｉ　Ｌ３； （各式中、Ｕはハロゲンであり、Ｌは同一であるかまた
は相異なり、それぞれ水素、アルキル、アルコキシ、ア
リールまたはアルアルキルを表す）のシリル化剤（例え
ば、ハロシラン、シラザン）とを反応させて得られた生
戊物を意味する。好適なシリル化剤は塩化シリル、特に
トリメチルクロロシランである。

ホルムアミドの“Ｎ−スタニル誘導体”なる用語は、ホ
ルムアミドのアミノ基と式： Ｌ３ＳｎＵ （式中、ＬおよびＵは先に定義した通りである）のスタ
ニル化剤（例えば、ハロスタナン）とヲ反応させて得ら
れた生戊物を意味する。

ホルムアミドの“Ｎ−リン酸化誘導体”なる用語は、ホ
ルムアミドのアミノ基が式： −Ｐ．Ｒ．Ｒ， （式中、Ｒ．はアルキル、ハロアルキル、アリール、ア
ルアルキル、アルコキシ、ハロアルフキシ、アリールオ
キシ、アルアルキルオキシ、またはジアルキルアミノ基
であり、ＲｈはＲ．と同一であるか、またはハロゲンで
あり、あるいはＲ４とＲ．．は一緒になって環を形或す
る）の基で置換されている化合物を含むものである。

ホルムアミドの他の求核性誘導体には式：（式中　Ｒ　
／およびＲ“は同一であるかまたは異なり、それぞれＣ
，−．アルキル基であり、あるいはＲ′とＲ＃は一緒に
なって０２−４アルキレン基を形戊する）の化合物が含
まれる。

好ましくは、ホルムアミドの求核性誘導体はＮ．Ｎ−ビ
ス（トリ一低級アルキルシリル）ホルムアミド、特にＮ
，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミドである。

工程（ａ）を行うのに適した溶媒は、例えばトルエン、
ジオキサン、テトラヒド口フラン、ジメチルホルムアミ
Ｆ、ｌ，２−ジクロ口エタン、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどである。この反応は、有利には不活性雰囲気中
、低温ないし中温、すなわち−１００℃〜＋５０゜Ｃの
範囲で実施される。反応の経過は薄層クロマトグラフィ
ーのような慣用方法で監視し、最適量の生戊物が反応混
合物中に存在する時点で反応を停止させる。

場合により、前記方法はルイス酸の存在下で行ってもよ
い。

この反応に続いて、誘導体からホルムアミド基を生戊す
ることが必要であり、このための適当な方法には、例え
ば酸または塩基による加水分解；水銀、銀、タリウム、
鉛または銅などの金属イオンによる処理のような当分野
で知られた方法が含まれる。

式ＣＩ）の化合物の製造方法として工程（ｂ）を用いる
場合、アンモニアによる処理は、適当には極端な温度を
避けて、例えば０〜６０℃、一般にはｌＯ〜４０゜０、
好ましくは周囲温度で行われる。この反応はテトラヒド
口７ランやジオキサンのような非プロトン性溶媒中で行
うことが有利である。

工程（ｂ）で用いるのに適したホルミル化剤には、試薬
４−ホルミル−２−メチル−１．３．４一チアジアゾリ
ン−５−チオン（Ｈ．Ｙａｚａｖａ　ａｎｄ　Ｓ．Ｇｏ
ｔｏ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔＬｅｒｓ＋　
１９８５．　２Ｌ　３７０３−３７０６を参照）、また
はアセチルホルミルオキシドや無水ギ酸のような酸無水
物が含まれる。この反応は適当には非プロトン性溶媒（
例．トルエン、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスル
ホキシド）中、第三塩基の存在下に、−５０゜０〜３０
℃の温度で行われる。好適な第三塩基はビリジン型の塩
基、例えばビリジン、ルチジンまたはビコリンである。

式ＣＩ）および（ＩＩ）中の基−ＣＯ．Ｒ’のための容
易に除去しうるカルボキシル保護基の例は、カルボン酸
のエステル誘導体である。この誘導体は容易に開裂しう
るものが好ましい。

適当なエステル形戊性力ルボキシル保護基は慣用条件下
で除去できるものである。このような基Ｒ３にはベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニ
トロベンジル、４−ビリジルメチル、２．２．２−トリ
クロロエチル、２，２．２−トリブロモエチル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリノ
エニルメチノレ、アダマンチノレ、２−ペンジノレオキ
シ７工二ル、４−メチルチオ７エニル、テトラヒド口フ
ル−２−イル、テトラヒドロビラン−２−イル、ペンタ
クロロ７エニル、アセトニル、ｐ一トルエンスルホニル
エチル、メトキシメチル、シリルースタニルーまたはリ
ンー含有基、式：　−Ｎ−ＣＨＲ！ｆｆｉ（ここでＲ！
！はアリールまたは複素環基である）のオキシム、もし
くは欧州特許公開第０１１５４０５号に記載されるよう
なｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解しうるエステルが含まれる
。

カルボキシル基は個々のＲ３基に適した一般方法、例え
ば酸または塩基触媒による加水分解、酵素による加水分
解、あるいは水添分解により、前記エステルから生戊さ
れる。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基の塩
には、金属塩（例．アルミニウム）、アルカリ金属塩（
例．ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属塩（例
．カルシウム、マグネシウム）およびアンモニウムまた
は置換アンモニウム塩が含まれる。

適当な置換アンモニウム塩には、第四アンモニウム塩、
例えば任意に置換されたテトラアルキルアンモニウム塩
（例．トリメチルベンジルアンモニウム塩）、カルボキ
シル基と低級アルキルアミン（例．トリエチルアミン）
、ヒドロキシ低級アルキルアミン（例．２−ヒドロキシ
エチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン
またはトリスー（２−ヒドロキシエチル）アミン）、ま
たはシクロアルキルアミン（例．ジシクロヘキシルアミ
ン）との塩、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン、１−工７エナミン、Ｎ一
エチノレビペリジン、Ｎ−ベンジノレｐ−７エネチルア
ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’　−ビスデ
ヒドローアビエチノレアミン、エチレンジアミン、また
はビリジン型の塩基（例．ビリジン、コリジン、キノリ
ン）、もしくは既知のペニシリンおよびセ７アロスポリ
ンとの塩の形戊に使用されたことのある他のアミンとの
塩が含まれる。その他の有用な塩はリチウム塩および銀
塩である。

基ｚの他の基Ｚへの転換は、セ７７ロスポリン合戒の分
野でよく知られた方法を用いて、必要に応じていつでも
実施しうろことが理解されるだろう。

保護基の除去は、分子のほかの箇所で副反応を起こさな
い既知方法により行われる。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物中の適当な基Ｑには、
アセトキシ基、複素環チオ基、および窒素原子を介して
結合される窒素含有複素環基が含まれる。より適当には
、Ｑはアセトキシ基または複素環チオ基を表す。

複素環チオ基は式： −Ｓ−Ｈｅｔ （式中、ＨｅｔはＮ，Ｏ、およびＳから選ばれる１〜４
個の原子を含み、かつＣ１−．アルキル、ＣＩ．アルコ
キシ、ヒドロキシアルキル、ＣＩ−．アルケニル、アル
コキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホニルアル
キル、カルバモイル゜ｒルキル、トリ７ルオロメチル、
ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、および任意に置換され
たアミノアルキルから選ばれるｌまたは２ｆｌｌｌｌの
基で置換されていてもよい５または６員の複素環であり
、２個の置換基は連結して複素環または炭素環の残基を
形威していてもよい）で表される。

基“Ｈｅ　ｔ”の例は置換または非置換のイミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、チアトリアゾリル、オキサグリル、トリアジニ
ル、オキサジアゾリルなどである。適当な基“Ｈｅｔ“
はｌｔ換または非置換の１．２．３−｝リアゾリル、ｌ
．２．４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル
、チアゾリル、ｌ．３．４−才キサジアゾリル、ｌ．３
．４−チアジアゾリル、またはｌ，２．４−チアジアゾ
リルである。好ましくは、複素環チオ基はｌ−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ、２−メチル−１．
３．４−チアジアゾール−５イルチオ、 ｌ、３．４−チアジアゾール−２−イルチオ、ｌ一カノ
レポキシメチノレ−ＩＨ−テトラゾーノレ−５−イルチ
オ、または ６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソー２Ｈ１．２
．４−｝リアジン−３−イルチオである。

窒素原子を介して結合される窒素含有複素環基は適当に
は、Ｃ，．アルキル、Ｃ＋−ａアルコキシ、ヒドロキシ
アルキル、ＣＩ−．アルケニル、アルコキシアルキル、
カルボキシアルキル、スルホニルアノレキノレ、カノレ
バモイノレアノレキノレ、トリ７ノレ才ロメチル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、オキソ、およびアミノアルキルから
選ばれるｌまｔ；は２個の基で置換されていてもよいピ
リジニウム基であり、隣接炭素原子上の２個の置換基は
炭素環残基を形成していてもよい。

式（ＩＩ）の化合物は式（■）： （式中、Ｒｌ，Ｒｌ、Ｒ３およびＹは式（１）において
定義した通りであり、反応性基はどれも保護されていて
もよい）の化合物またはその塩を、キノイド形に酸化し
うる酸化剤と反応させることにより製造できる。酸化剤
は分子のほかの箇所で副反応を起こしてはならない。適
当な酸化剤には金属酸化物（特に、重金属または遷移金
属の酸化物）、陽性ハロゲン源（例えば、次亜塩素酸ｔ
−ブチルのような次亜塩素酸エステル）、またはＮ−プ
ａモスクシンイミド、もしくは強力なキノン類（例えば
、２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１．４−ペン
ゾキノン）が含まれる。代表的な酸化剤は二酸化船、二
酸化マンガン、および２．３−ジクロロー５．６−’；
シアノー１．４−ペンソキノンである。好適な酸化剤は
２．３−ジクロロー５．６−ジシアノ−１．４−ペンゾ
キノンである。

この反応は、適当には不活性溶媒中で、例えば芳香族炭
化水素（例．ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水
素（例．ジクロ口メタン、１．２一ジクロロエタン）、
またはエーテノレ（例．ジオキサン、テトラヒド口フラ
ン）を用いて行われる。

２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１．４ペンゾキ
ノンを酸化剤として用いる場合、好適な溶媒はジクロロ
メタンである。

酸化剤は式１）の化合物に対して化学量論量で用いられ
るか、または過剰に用いられる。通常、かなり過剰の、
例えば３〜３０当量の酸化剤が使用される。

この反応は、適当には周囲温度または昇温で、例えば０
〜１００゜Ｃ１好ましくは１０〜８０℃、有利には２０
〜６０゜Ｃで行われる。一般には、この反応は室温で実
施される。

式（ＩＦ）の生或物は、所望により、単離した後で上記
のような式（Ｉ）の化合物に転換されるだろう。しかし
ながら、酸化が実質的に完了した後、反応混合物に適当
な試薬を加えることによって、式（ＩＩ）の化合物をそ
の場で反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることが有利で
ある。後者の場合、一般に、過剰の酸化剤は、式（ｒｉ
）の化合物を式（１）の化合物へ転換するに先立って、
濾過により除かれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は当分野で知られており、適当な
アミノ置換メーラクタム化合物（例えば、７Ｉアミノセ
ファロスボラニンｒｌｌ、７１−アミノ３−クロロメチ
ルセフ−３−エムー４−カルボン酸、またはその塩もし
くは保護誘導体）を、一般式： （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した通りである）の
アルデヒドまたはケトンと反応させることにより、その
場で有利に製造することができる。

式（１）の化合物は、基Ｒｌ−Ｃ−Ｎ−の代わりにｉ Ｒ２ Ｉ−ラクタム環に適当なアシルアミノ基が結合されたＩ
−ラクタム抗生物質を製造するための有用な中間体であ
る。“適当なアシルアミノ基“とは式： Ｒｆｆ３ＣＯＮＨ （ここで、Ｒ２３ＣＯは抗菌活性ペニシリンまたはセ７
アロスポリンに存在するアシル基である）で表される基
を意味する。適当なアシル基は英国特許第２１０７３０
７Ｂ号に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は適当なアシル化剤と直接反応させる
か、または初めにＣ−Ｎ結合を開裂しうる試薬と反応さ
せてＩ−ラクタム力ルボニルに隣接した遊離Ｉ−アミノ
基をもつＩ−ラクタム（例えば、７ｍ−ホルムアミド−
７Ｉ−アミノセファロスポラーニン酸、またはその塩も
しくは保護誘導体）を生威させ、その後既知方法により
アシル化される。

式（Ｄの化合物のＣ−Ｎ結合を開裂しうる試薬は、シッ
７塩基を開裂しうる当分野で知られた試薬である。この
種の試薬には、例えばＩ）−トルエンスルホン酸マたは
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での２．４−ジニトロ
７エニルヒドラジンが含まれる。

上記の目的にかなう試薬の１つは、ｐ−１−ルエンスル
ホン酸一水和物の存在下でのジラール（Ｇｉｒａｒｄ）
　Ｔ試薬［塩化（カルボキシメチル）トリメチルアンモ
ニウムヒドラジド１として知られているものである。別
の好適な試薬は希鉱酸（例．希塩酸）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物である。

この反応は酢酸エチルや低級アルカノール（例．メタノ
ール）のような適当な溶媒を用いて周囲温度で行われる
。

従って、本発明はさらに、式（■）： Ｎ｝ＩｃＨＯ ［式中、Ｒ３およびＹは先に定義した通りであり、Ｒ１
は水素または基Ｒ！３ＣＯ（ここで、Ｒ！３は抗菌活性
ペニシリンまたはセファロスポリンに存在する基である
）である］の一一ラクタムまたはその塩の製造方法を提
供し、その方法は式（ｒ）の化合物（ただし、反応性基
はどれも保護されていてもよい）をＣ−Ｎ結合を開裂し
うる試薬で処理し、その後、必要に応じて１以上の次の
工程：Ｉ）基Ｒ１４を他の基Ｒ″４へ転換する；ｉｊ　
）基Ｒ３を他の基Ｒ３へ転換する：ｉｉ）基Ｚを他の基
Ｚへ転換する； ｉｖ’）保護基を除去する； Ｖ）生成物を塩に転換する； を行うことから戊っている。

有利には、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合
物から、式（ＩＩ）または式（Ｉ）の対応化合物を単離
・精製することなく、上記方法によって製造される。

基Ｒ１４　　Ｒ３、Ｚの相互転換および保護基の除去は
、例えば英国特許第２１０７３０７Ｂ号に記載されるよ
うな、当分野で知られた技術を用いて行われる。

上記方法によって製造される式（ＴＶ）の化合物には次
のものが含まれる： ｔ−ブヂル　７Ｉ−アミノ−７６−ホルムアミドセフγ
口スポラネート； ７Ｉ−アミノー７ｃ−ホルムアミドセ７７口スボラニン
酸； ナトリウム　７Ｉ−アミノー７ｄ−ホルムアミドセ７γ
口スポラネート； ７Ｉ−アミノー７ｃ−ホルムアミド−３−　［（１，３
．４−チアジアゾール−２−イル）一チオメチノレ］セ
７−３−エムー４一カノレボン酸；ｐ−メトキシベンジ
ル　７β−アミノー３−クロロメチル−７ｃ−ホルムア
ミドセ７−３−エムー４−カルポキシレートおよびその
塩。

以下の実施例は本発明を例示するためのものである。

実施例ｌ ｉ）方法ｌ トルエン（４　０ｍ　ｌ　）中の３．５−ジーｔ−プチ
ルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．３４ｇ，０
．０１モル）（溶解させるために加温した）を、３Ａモ
レキュラーシープ（５ｇ）を加えたトルエン（５０ｍｌ
）中のｔ−ブチん７声−アミノセ７アロスポラネート（
３．２８ｇ．０．Ｏｌモル）の撹拌溶液に添加した。こ
の混合物を室た．粗生或物は速やかにシリカゲルによる
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル５：
１→３：１の勾配により溶離して表題化合物（２．８６
ｇ，５３％）を得た． υｍａｘ（ＣＨｚＣｌｚ）３６３０．１７８０．１７３
８．１？２５．１６３５　　ｃｍ−’δ（ＣＤＣＩｚ）
１．４３（１８Ｈ，ｓ．２　　ｘ　　Ｃ（ＣＨｓ）ｉ）
　　，１．５５（９Ｈ，ｓＣ（ＣＨｓ）ｓ），　　２．
０３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＯＣＨｓ），３．２８６よσ　３
．５１（２８，ＡＢｑ，Ｊ　　　１８Ｈｚ，　　２−Ｃ
ｕｔ），　　４．７７６よσ　５．０２（２１１，＾Ｂ
ｑ．’　　Ｊ１２Ｈｚ，Ｃ｝１ｔＯＡｃ），５．１２（
ＩＩＩ，ｄ，　　Ｊ　　５ＨＺ，６−Ｈ），　　５．４
０（１８，ｄｄ　　，　Ｊ　　５｝１２．　　２｝１２
．　　７−１１），　　５．５８　　（ＩＨ．ｓ＋ＯＨ
）＋　　７．５９（２Ｈｔｓ＋芳香族Ｈ）　８．５０（
１８，ｄ，　　Ｊ　２Ｈｚ，ＣＨ−Ｎ）．ｉｉ　）　　
丈ｍ トルエン（２５ｄ）中の３．５−ジーｔ−ブチルー４−
ヒドロキシベンズアルデヒド（２３４■．ｌもリモル）
およびｔ−ブチル７β−アミ・ノセファロスボラネート
（３２８ｍｇ１ミリモル）をＤｅａｎ　＆　Ｓｔａｒｋ
装置を使って還流下に加熱した．１時間後この溶液を蒸
発乾固させ、粗生威物を上記のようにシリカによるクロ
マトグラフイ明細書の浄ｉＦ（内容に変更なし） 一にかけて表題化合物（４３９ｇ，７９％）を得た． α−ホルムアミ　セフ　ロスポ− ｍ トルエン（５ｄ）中のむ−プチル７β−［（３．５Ｔジ
ーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）ペンジリデンアミノ１
　セファロスボラネート（１０９■，０．２ミリモル）
を新たに調製した二酸化鉛で処理し、この混合物を室温
で１時間攪拌した。

濾過後、濾液をＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホル
ムアミド（１８９■＋　　ＩＱリモル）で処理し、この
反応溶液を室温で４時間撹拌した。その後蒸発乾固させ
、得られた赤褐色の油をシリカゲルによるクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル５：ｌ→１：１の
勾配により溶離して表題化合物（６８■，５８％）を得
た．１７２５．１６９５．１６３０ｃ＋ｉ−’．　　Ｎ
ＭＲ　　はＥ−　（ｖイナー）およσ　ｚ−（メジャー
）回転異性体の存在を示した．δ（ＣＤＣ１３）１．４
６　（１８Ｈ．ｓ，２　　ｘ　　Ｃ（ＣＨ３）！）　ｌ
Ｌ．５８　　（Ｅ）　　および１．６０　　（Ｚ）　　
（９Ｈ．２ｓ．ＣＯｚＣ（ＣＨ３）ｓ）．２．０７　　
（Ｚ）　　および　２．０９　　（［！）　　（３Ｈ＋
２ｇ，ＯＣＯＣＨｚ），３．２５ｊｉよσ３．５３（２
Ｈ＋ＡＢｑ＋　　　Ｊ　　　１Ｂ．２Ｈｚ，２−ＣＨｔ
），４６７７およυ４．９７（２Ｈ．ＡＢｑ，　Ｊ　　
１２．８Ｈｚ，Ｃ且１０Ａｃ），５．４１（ＩＨ，ｓ．
６−Ｈ）．５．６６　　（Ｚ）　　および５．６８　　
（Ｅ）（ＩＬ２ｓ，ＤｚＯ　　交換，ＯＨ）．６．４０
（ｃａ．ｏ．９Ｈ．ｓ．ＤｚＯ交換，ＮＨＣＨＯ　（Ｚ
））．６．５８（ｃａ．０．ＩＨ．ｄ．丈１１．８Ｈｚ
，ＤｔＯ交換，ＮＨＣＨＯ（ｆ！））．７．６５（２Ｈ
．ｓ．芳香族Ｈ）．８．３５　（ｃａ．ｏ．９Ｈ．ｓ．
ＮＨｃＨＯ．（Ｚ），８．４０　　（Ｚ）およσ８．４
６　　（Ｅ）（ＩＨ，２ｓ，ＣＨ＝Ｎ）．８．５８（ｃ
ａ．ｏ．ＩＨ．ｄ，　Ｊ　１１．８Ｈｚ＋ＤｔＯ交換で
ｓ．ＮＨｃＨｏ　（Ｅ）．＋＋＋．ｓ．（Ｆ．Ａ．Ｂ．
）（ｉ）Ｈグｌｊｔｔｌ−４．ＭＨ”″　５８Ｂ．　　
（　ｉｉ　）　　３−二｝Ｏ＜ンジル７路ゴールＭＮａ
　　″″　６１０． ＥユＬＬ トルエン（２５ｄ）中のｔ−ブチル７β［（３．５−ジ
ーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）ペンジリデンアミノ〕
セファロスボラネート（１．０９ｇ，　２ξリモル）を
新たに調製した乾燥二酸化鉛（１．５８ｇ，６．６ミリ
モル）で処理し、この反応混合物を室温で１時間攪拌し
た．濾過後、アξド（２．１３ｄ，１０ミリモル）で処
理し、この溶液を室温で３時間攪拌した．溶液を蒸発乾
固させ、粗生或物をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル５：１→１：ｌの勾配
により溶離して表題化合物（１１２■．１０％）および
ｔ−ブチル７β一（（３．５ージーｔ−プチルー４−（
トリメチルシリル）オキシ）ペンジリデンアミノ〕−７
α−ホルムアミドセファロスボラネート（２８１■．　
２１％）を得た． ｕ　ｗａｘ　　（ＣＨ．ＣＩｚ）３３９５＋２９５０．
１７８０．１７４０　　（ｓｈ），１７２５．１６９５
．１６３０ｃｍ−’．　　δ（ＣＤＣＩｓ）０．４２（
９Ｈ，ｓ，Ｓｔ（ＣＨｓ）ｉ），１．４２（１８Ｈ，ｓ
．２　　ｘＣ　（ＣＨｓ）ｓ），１．　６０　（９Ｈ，
　ｓ，　ＣＪＣ　（ＣＨ３）３），２．　０８　（３Ｈ
，　ｓ，ＯＣＯＣＨｓ）．３．２５ａｎｄ　　３．５３
（２Ｈ，ＡＢｑ，丈１８．２ＨＺ，２−ＣＨ！），４．
７８６ｊ［）４．９６（２｝１，ＡＢｑ．　　Ｊ１２．
８Ｈｚ，ＣＨｇＯＡｃ），５．４２（ｌＨ．ｓ．６−Ｈ
）．６．３４（１８，ｓ，ＮＨＣＨＯ），７．７２（２
Ｈ，ｓ．芳香族Ｈ）．８．３５（ＩＨ，ｓ，ＮＨＣＨＯ
）　　および　８．４２（１Ｂ，ｓ，ＣＩ＝Ｎ）＋ｌｌ
．３．（Ｆ．Ａ．Ｂ．）３−ニトロペン９ルアルコール
６６０　　ＭＨ”　　，６８２　　ＭＮａ　　”ル中の
フフ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより
容易に表題化合物に転換できた．メタノール（３ｊｄ）
中のむ−プチル７β−［（３．５−ジーｔ−ブチルー４
−ヒドロキシ）ペンジリデンアミノ１　−７α−ホルム
アξドセファロスポラネート（４１■．０．０７ミリモ
ル）を、ジラール試薬Ｔ（２６ｍｇ．０．１５４Ｊリモ
ル）およびｐ−｝ルエンスルホン酸一水和物（１１５■
．０．０７７ミリモル）で処理した．０．５時間後この
反応溶液を蒸発乾固させ、粗生戒物を酢酸エチルに溶か
し、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗っ
た．硫酸マグネシウムで乾燥後、この有機溶液を濾過し
、蒸発乾固させて灰白色の固体を得た．これをシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チ％）を得た． ｏ　ｗａｘ　（ＣＨｔＣ１　ｇ） ３４１０．１７９０．１７４０．１７００　ｃｍ−’．
　　δ（ＣＤＣＩｓ）１．５８（９１１，ｓＣ（ＣＨｉ
）ｓ）．２．１０（３１１，ｓ．ＯｃＯｃＨｓ）．２．
４３（２８，ｓ，ＮＨ＊），３．３５ｇよσ　３．５５
（２Ｈ．ＡＢｑ，Ｊ　　　１ＢＨｚ，２−ＣＨｔ）．４
．８１　　６よσ４．９９（２Ｈ．ＡＢｑ．　Ｊ　　１
３｝１ｚ．ＣＨｔＯＡｃ），５．１１（ＩＨ，ｓ，６−
Ｈ），６．９２（ＩＨ．ｓ，Ｎ且ＣＩＩＯ）．８．２５
　　および　８．２６（ＩＨ，ｓ，ＣＨＯ）．トルエン
（５ｄ）中のｔ−ブチル７β一〔（３．５−ジーｔ−プ
チルー４−ヒドロキシ）ペンジリデンアξノ１　セファ
ロスボラネート（８６■，０．１６ミリモル）に、二酸
化マンガン（２８０■，３．２４リモル）を３回に分け
て１時間かけて加え、処理した．この混合物を濾過し、
Ｎ，　Ｎ一ビス（トリメチルシリル）ホルムアくド（　
１５１１１ｇ．　　０．　　８ミリモル）を加えて室温
でｌ６明細さの浄吉（内容に変更なし） 時間攪拌した．この溶液を蒸発乾固させ、粗生底物をシ
リカによるクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸
エチル５：１→１：１の勾配により溶離して表題化合物
（１２■．１３％）を得た．明細書の浄書（内容に変更
なし） ｕ　ｗａｘ（ＣＨｘＣ１ｚ）２９５０．１’７７０，１
７３５，１７２５．１６８０．１６１０ｃｍ−　’．　
　δ（ＣＤＣ１３）１．３０（９Ｈ，！，Ｃ（ＣＨ３）
！），１．３３（９Ｈ．！ｌ，Ｃ（ＣＨｓ）！）　１１
．６０（９Ｈ．ｓｌＣＯｍＣ（Ｃｌｈ）ｓ）ｌ２．１２
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＯＣＨｓ）１３．４５６よＵ　３．６
５（２１｛　．＾Ｂｑ，１１８．５Ｈｚ，２−ＣＨｉ）
．４．８４１よｔｌ　　５．１０（２１，ＡＢｑ，Ｊ　
１３Ｈｚ，ＣＨｘＯ＾ｃ），　５．３９（ＬＨ，巾広ｓ
，６−Ｈ），６．９８（ＬＨ，巾広ｓ．ＣＩ−Ｎ），７
．９０（ｌ貼巾広Ｓ．シクロヘキ９／ｔエニＡｌｌ）．
８．０４（ＬＨ．巾広Ｓ，シクａへ４ｌジｚ二４１１）
．Ｃｚ＊ｌｌ３ｓＮｉＯｂＳ理１余値：Ｈ゛５４２．２
４５１，実測値：Ｍ”　５４２．２４４２．イ１−゛ン
　　　レン　≧　　セ　　ロスポー上 ンアミノ］　セファロスボラネート（１０９ｍｇ，０．
２ミリモル）を新たに調製した二酸化鉛（２３９■．１
．Ｏξリモル）で処理し、この混合物を室温で１時間撹
拌した．この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた．
粗生戒物は速やかにシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル５：ｌ→３：１の勾配
で溶離して表題化合物（６１［，５６％）を得た．７β
−アミノセファロスポラニン酸（６８０■２．５ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタン（１５１Ｉ１）に懸濁し、ト
リエチルアミン（１．　　７４ａｔｆｆｉ，１２．５ミ
リモル）を加えた．この溶液を室温で５分間撹拌し、そ
の後蒸発乾固させた。残留物をトルエンで処理し、再度
蒸発させた．ジクロロメタンからもう１度蒸発させた後
、残留物を高真空下で乾燥した．得られた気泡体を乾燥
ジクルシラン（０．３５１Ｒ１，２．７５ミリモル）で
処理し、その後アルゴン下に室温で０．５時間攪拌した
．この反応溶液を蒸発乾固させ、残留物を乾燥テトラヒ
ドロフランで処理し、濾過した．濾液を蒸発乾固し、残
留物を乾燥ジクロロメタン（２５ｄ）に溶かし、その後
４Ａモレキエラーシーブで処理し、続いて３，５−ジー
ｔ−プチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５８５
ｍｇ，２．５ξリモル）で処理した。この反応混合物を
アルゴン下に室温で１６時間攪拌し、その後ジクロロメ
タン（５ｔｌ！）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア藁ド
（ｌｄ）中の２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１
．４−ペンゾキノン（５６７■，２．５ξリモル）の溶
液で処理した．アルゴン下に室温で１時間攪拌した後、
この混合物を濾過し、濾液をＮ，Ｎ−ビス（トリメチル
シリル）ホルムア藁ド（１．４２ｇ．７．５ξリモル）
で処理した．アルゴン下に室温で５時間攪拌した後、こ
の反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をメタノ明細書の
浄書（内容に変更なし） 一ル（３（ｌｄ）に溶かし、ＩＮ塩酸（２−）で処理し
た。室温で５分間放置した後、この溶液をほとんど蒸発
乾固させ、酢酸エチルと水を加え、炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ６．５に調節した．２相を分離し、水相を
酢酸エチル（×２）で洗い、凍結乾燥して粗生底物を得
た。これを水に溶かし、ダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）
　Ｈ　Ｐ　２　０　Ｓ　Ｓ樹脂（三菱化戒）のカラムに
通し、水で溶離して純粋なナトリウム７β−アξノー７
α−ホルムアミドセファ口スボラネート（７７■．９％
）を得た．この物質はオーセンティックの７β−アミノ
ー７α−ホルムアξドセファ口スボラニン酸と同一のＨ
ＰＬＣ特徴を示した。

ｕ　ｗａｘ（ＫＢｒ）１７５９，１６７１，１６０８．
１３９９．１２３３ｃ＋＊−’，　　　δ　（ＴＦＡ）
２．３０　（３Ｈ．ｓ，ＯＣＯＣＨｘ），３．７７　　
および３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ．Ｊ　１２Ｈｚ．２−Ｃ
Ｈｚ），５．３３および　５．５０（２１１，ＡＢｑ，
Ｊ　１４．５Ｈｚ，ＣＨｚＯＡｃ）．５．４７（ＬＨ．
ｓ，６−Ｈ）．８．５８および８．６８（ＩＨ．２ｓ，
ＣＨＯ回転異性体）．ｍＬ　　ＷＡＩＩＤ書の浄書（内
容に変更なし）７β−ア藁ノセファロスボラニン酸（６
　８　０＋ａｇ２．５Ｇリモル）を乾燥ジクロロメタン
（１５一）に懸濁し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル
〉アセトアξド（５６０■，２．７５ξリモル）で処理
し、続いてクロロトリメチルシラン（１滴）で処理した
。この混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１時間攪拌し
、この後に完全な溶解が生じた。４Ａモレキュラーシー
ブを加え、次いで３．５−ジーも−プチルー４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（５８５■．２．５ξリモル）を
加ア兆ド（１．４２ｇ．７．５ξリモル）で処理し、ア
ルゴン下に室温で６時間攪拌した．この反応溶液を蒸発
乾固させ、残留物をメタノール（３０Ｉｌｉ）と水（５
ｄ）に溶かし、ＩＮ塩酸でｐＨ２に！ＩＩ１節した．こ
の溶液を１５分間攪拌し、その後ほとんど蒸発乾固させ
、酢酸エチルおよび水で処理した．希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ６．５に調節し、２相を分離した．水相
は酢酸エチル（×２）で洗い、凍結乾燥して褐色の気泡
体を得た．これをダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂のカラ
ムに通し、水で溶離して表題化合物（２４３ｍｇ，２９
％）を得、これはオーセンティック物質と｝ＩＰＬＣお
よびスペクトル特性が同一であった。

よびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｄ）中の２．３
−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１．４−ペンゾキノン
（５６７■ｌ　　２　＋　　５　１リモル）の溶液を加
え、この混合物を室温で０．５時間攪拌した，ガラス繊
維パッドを通して濾過した後、７β−アミノセフ１口ス
ボラニン酸（６８０■２．５ξリモル）を乾燥ジクロロ
メタン（１５ルシリル）トリフルオロアセトアミド（Ｍ
ＳＴＦ＾）（５４７■，２．７５ξリモル）およびクロ
ロトリメチルシラン（１滴）で処理した．アルゴン下に
２．５時間攪拌後、完全な溶解が得られなかったので、
追加のＭＳＴＦＡ　（２　７　５ｍｇ）を加え、この混
合物をアルゴン下に１５分間還流・加熱した．その後、
生じた溶液を蒸発乾固させ、残留物を真空下に約５０゜
Ｃで０．５時間加熱した．これを乾燥ジクロロメタン（
２０ｄ）に熔かし、４Ａモレキュラーシープ次いで３，
５−ジーｔーブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（５８５■，２．５ξリモル）を加えた．この混合物を
アルゴン下に室温で１６時間撹拌した．その後、ジクロ
ロメタン（３ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアξド
（ｌＩＲ１）中の２．３−ジクロ゛ロー５．６−ジシア
ノ−１．４−ペンゾキノン（　５６７　１ｇ＋　　２．
　　５ミリモル）の溶液を加え、この反応混合物を室温
で０．５時間攪拌した．濾過後、濾液をＮ，Ｎ−ビス（
トリメチルシリル）ホルム明＃ｌ書の浄書（内容に変更
なし〉 アミド（１．．４２ｇ，７．５ミリモル）で処理し、ア
ルゴン下に５時間撹拌した．この反応混合物を蒸発乾固
させ、残留物をメタノール（２０＋ｊ！）と水（５成）
に溶かし、ＩＮ塩酸でｐＨ２に調節した．室温で１５分
間攪拌した後、この溶液をほとんど蒸発乾固させ、残Ｖ
ＩＩ１＃ＩＪを酢酸エチルと水に溶かし、希炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ６．５に調節した．２相を分離し
、水相を酢酸エチル（×２）で洗い、凍結乾燥した．得
られたオレンジ色の物質はダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹
脂のカラムに通し、水で溶離することにより精製し、表
題化合物（２４７■．２９％）をナトリウム塩として得
た．これはオーセンティック物質とＨＰＬＣおよびスペ
クトル特性が同一であった。

ジクロロメタン（５ｄ）中のｔ−ブチル７β明細書の浄
書（内容に変更なし） ［（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）ペンジ
リデンアミノ　１セファロスボラネート（０．５ｇ，０
．９１８ξリモル）を２．３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１．４−ペンゾキノン（ＤＤＱ）（０．２１ｇ，
０．９２５ミリモル）で処理した。

暗赤色の溶液を周囲温度で５０分間攪拌した。生戒した
２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノヒドロキノン（Ｄ
ＤＱＨｚ）の沈澱物を濾過し（Ｈｙｆｌｏスーパーセル
を使用、）残渣をジクロロメタン（１５ｄ）で洗った。

合わせた濾液はＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホル
ムアミド（０．５９ｇ．３．１２ミリモル）を共に周囲
温度で２時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮して赤
褐色の油を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル５：１→ｌ：１の勾
配により溶離して表題化合物（０．　　３　４　ｇ，６
３％）を得た。

？ヨ■，１，　　　４細１函７８（内８に１更孔）７β
−ア逅ノセファロスボラニン酸（３　０　ｇ，０．１１
モル）をＭＤＣ　（３　０ＩＲ１）　に懸ｉＬ、Ｎ．０
−ビス（トリメチルシリル）アセトアξド（ＢＳＡ）（
３０ｗ，０．１　２−ｅル）　で処理した。

この懸濁液は薄緑色の半透明溶液が形威されるまで周囲
温度で６０分間撹拌した．３，５−ジーし一ブチルー４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６．５ｇ，０．１１
３モル）を加え、周囲温度で２３時間攪拌した． 冷却した（１０″Ｃ）橙褐色懸濁液に２　３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１．４−ペンゾキノン（ＤＤＱ）
（２　５　ｇ．０．１　１　−ｔ−ル）　を加，ｉた。

固体が溶解して一Ｎｍい色の溶液となった．　１０分後
冷却浴を取り除き、反応混合物を室温へ温めた。

灰白色のヒドロキノンの微細な沈澱物が形威され、これ
を１時間後に濾過した．ケークをＭＤＣ（１００ａｔ！
）で洗い　合わせた濾液を一Ｎ，　Ｎ（６２ｇ，０．３
３モル）で処理した。この溶液を周囲温度で３時間攪拌
し、５゜Ｃに冷却した後、水（１５Ｗｄｌ，０．８３モ
ル）と氷酢酸（１ｄ）を少しずつ加えた。形戒された沈
澱物を１０分後に集めた。この固体をＭＤＣ　（４　０
　０ｄ）に再懸濁し、２０分間攪拌した。その後濾過し
た。残留物をＴＨＦ　（２　３　０ｄ）に再！Ｑ濁し、
３０分間攪拌し、濾過し、ＴＨＦ　（ｌｏｏｍ）で洗い
、吸引乾燥した。この生或物をファンオーブン内で乾燥
した。

収１１７．９％。９４％でＨＰＬＣにより検定すると、
４８．４％の７α−ホルムアごドー７β一アミノセファ
ロスポラニン酸の活性収率を与えた．乾燥ジクロ口メタ
ン（２０ｍｆｆｉ）中の７β−ア一イル）チオメチル｝
セフー３−エムー４−カルボン酸（０．８２５ｇ，２．
５ξリモル）の慇濁液をＮ．○−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアξド（０．５６ｇ，２．７５藁リモル）で
処理し、この混合物をアルゴン下に室温で１．５時間撹
拌した．次に、この？９液を４Ａモレキュラーシーブ続
いて３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（０．５８５ｇ，２．５ミリモル）で処理し、
この混合物をアルゴン下に室温で２０時間攪拌した．ジ
クロロメタン（３成）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアξド
（　１　ｖＪｌ　）の混合溶媒中の２．３−ジクロロ−
５．６−ジシアノ−１，４ーペンゾキノン（０．５６７
ｇ，２．５よリモル）の溶液を加え、０．７５時間ｍ拌
した．その後アルゴン雰囲気下で濾過し、濾液にＮ，　
Ｎビス（トリメチルシリル）ホルムア４ド（１．４２ｇ
７．５藁リモル）を加えた．得られた赤褐色の溶液をア
ルゴン雰囲気下に室温で５時間撹拌した．５゜Ｃで一晩
放置した後、蒸発乾固させた６明細書の浄書（内容に変
更なし） 残留物はメタノール（２０ｄ）と水（５ｄ）の混合溶媒
に溶かし、この溶液をＩＭ塩酸でｐＨ１．５にｔＮ　ｆ
ｉｆｆ　Ｌた。０．２５時間放置後、この溶液を蒸発乾
固し、酢酸エチルと水の混合溶媒に再溶解し、，その後
希炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ６．５に調節した。

２相を分離し、水相を酢酸エチル（×２）で洗い、凍結
乾燥して粗表題化合物を得た。ダイアイオンＨＰ２０Ｓ
Ｓ樹脂のカラムに通し、水で溶離して純粋な表題化合物
（０．０９２　ｇ　）をナトリウム塩として得た。この
物質はＨＰＬＣおよびスペクトル特性がオーセンティッ
ク物質と同一であった． υａｍａｘ（ＫＢｒ） １７５Ｂ，１６７０．１６０３．１５２５ｃｍ　　−＋
．　　　δ　（ＤｔＯ）３．４３　　ｓよＵ３．７５（
２｝！，ＡＢｑ，Ｊ　１７．４Ｈｚ．２−Ｃ｝１ｔ），
４．０３ＲＺυ　４．４３（２｝１，ＡＢｑ，Ｊ　１３
，８Ｈｚ，３’　　−ＣＨｚ），５．１３（ＩＨ．ｓ，
６−Ｈ），８．１６（１Ｂ，ｓ，ＣＨＯ）＋９．４１（
ＩＨ，ｓ＋　　チ７Ｊｊアゾリル　）．ｍ．ｓ．（Ｐ．
Ａ，Ｂ．）ＤＭＳＯ／　グリセ■−ル／　チ才グリセロ
ールＭＨ“　３９６．キシベンジルー 一ン フー３−エムー４−カルボキシレ− 二二上！塩−（以後７−ＡＣＬＥ−ＨＣＩと呼ぶ）この
出発物質はＳ．Ｔｏｒｉｉ　ｅｔ　ａｔ．，　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．　２３．　２１８７　（１９
Ｂ２）またはそこに引用された文献に記載の方法を用い
て製造することができる。

この物質は大塚化学（大阪）から購入することもできる
。

７−ＡＣＬＥ−ＨＣｉ　　（４．　　０５ｇ，　　０．
　　０１明細書の浄書（内容に変更なし） モル）を酢酸エチル（２０ｄ）に攪拌しながら懸濁した
．飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｄ）を加え、攪
拌を１０分間続けた．相を分離し、水相を酢酸エチル（
１０ｄ）で抽出した．合わせた有機抽出物をプライン（
２０ｄ）で洗い、乾燥（ｍ水硫酸マグネシウム〉した．
減圧下で蒸発させて白色の気泡体を得、これを乾燥ジク
ロロメタン（５０ＩＩｉ）に再溶解した．この撹拌溶液
に室温で３，５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（２．　　６　５　ｇ．　０．０１１３モ
ル）を加えた．この溶液を大気中の水分から保護しなが
ら室温で一゛晩放置した．溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた暗黒色の油を真空下でトルエン（２Ｘ３０ｄ）と共
に共沸させた。この粗製物質をジクロロメタン（１００
ｍ）に溶解し、５℃（水浴）に冷却した．この撹拌溶液
に５℃でＤＤＱ（２．３″一ジクロロ−５．６−ジシア
ノ−１．４−ペンゾキノン）（２．５ｇ．０．０１１モ
ル）を加えた．最終的に固体が溶解して暗黒色の溶液と
なった．５゜Ｃで５分後、反応混合物を室明細書の浄書
（内容に変更なし） 温へ温め、さらに６０分間攪拌した．この間に薄い色の
沈澱物が現れた（ＤＤＱＨｉ　　　この固体を濾過によ
り除き、残渣をジクロロメタンで十分に洗った。攪拌濾
液に室温でビスートリメチルシリルーホルムアミド（６
．　２ｇ，　　０．　　０　３　３モル）を加え、撹拌
をさらに２時間続けた。この溶液を水（２×１００１ｄ
）、ブライン（１００ｄ）で洗い、乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム）した。減圧下で溶媒を蒸発させて暗黒色の油
を得た。これをシリカゲル（１００ｇ）によるクロマト
グラフィーにかけ、５０％酢酸エチル／ｎ−へキサンで
溶離して表題化合物（２．３ｇ．３８％）を黄色の気泡
体として得た。

２５０　１４Ｈｚ　　ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３）　　６
　ｐｐｍ．１．３７（１Ｂ，ｂｓ，２Ｘ（ＣＨ３）３）
；３．４０（２Ｈ，ＡＢＱ，Ｓ−ＣＨｚ）；３．７２（
３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ−２．
４Ｈｚ，ＣＨｚＣｌ）；５．２４（２８，ｓ，ＣＯｚＣ
Ｈｚ−）ｉ５．３５（１８，ｓ，ＣａＨ）；５．６０＃
５よσ　５．６２（１■，２ｓ，０，０交換，Ｚ＋Ｅ　
４−ＯＨ）；６．５９（ｌｔｌｌｓｌｌｈＯ交換ＮＨＣ
ＨＯ）　；７．０８（４Ｈ．ＡＢｑ，ＣＨｚＰｈ）；７
．５６（２ｔＬｓ，２，６Ｐｈ）；８．２５（１８．ｓ
，ＮＨＣ｝１０）；８．３０　　ｊｉよσ　８．３７（
ｌＨ．ｓ＋ｈＺ＋Ｅ，Ｃｌｌ−Ｎ）．？１ゎ，１■．１
　明細書の浄書（内容に変史なし）ｐ−メトキシベンジ
ル７β−アξノー３−クロロメチルセフ−３−エムー４
−カルボキシレート塩酸塩（２ｇ，４．９ミリモリ〉を
酢酸エチル（２５ｄ）に懸濁し、この攪拌懸濁液を澄明
な溶液が得られるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
２５ｍ）で処理した。２相を分離し、水相を酢酸エチル
（１０ｉｄ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和プラ
イン（２０ｄ）で洗った。分離した有機溶液はＭ　ｇ　
Ｓ　Ｏ　４で乾燥し、濾過し、攪拌濾液を３．５−ジー
ｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．　
　２　６　ｇ，　５．４　　ミリモル）と反応させた．
この混合物を穏やかに温めると、固体が完全に溶解した
．この澄明溶液を１．５時間攪拌後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物にナトリウム乾燥したトルエン（３０
ｄ）を加え、溶媒を再蒸発させた；この方法を３回繰り
返して明ｊイ１１書の１１’：”Ｆ（内容に空更ζ・シ
）油を得た． この油を乾燥ジクロロメタン（４０ｄ）に溶かし、周囲
温度で攪拌し、２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−
１．４−ペンゾキノン（１．２ｇ，５．３ξリモル）を
加えた。１．５時間後、この混合物を濾過し、乾燥ジク
ロロメタン（２５ｄ）で洗い、合わせた濾液を周囲温度
でＮ，Ｎ−ビストリメチルシリルホルムアξド（３ｇ，
１５．８ミリモル）と１時間反応させた。その後溶媒を
蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６５ｍ）に溶かし、順
次水（０．６５ｍ）および酢酸エチル（１５ｍ）中のｐ
−｝ルエンスルホン酸一水和物（０．８６ｇ，４．５ξ
リモル）で処理した。これにより表題化合物を灰白色の
固体（融点９９゜Ｃ一分解）として得。濾過により回収
し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗った。この塩（
１．９１　　ｇ，６７％）はつぎのスペクトル特性を示
した：３２２０．　３１７０　．　２Ｂ４０．　１７９
５　，　１７２５，　１６８５．および１　１５４ｃｍ
−　’４　．　ＯＯｂｒ　（３Ｈ）　，（Ｄ　ｚＯ交換
），４．４４ｇよσ４．５４（２Ｂ，ＡＢｑ，　　Ｊ１
１．５Ｈｚ），５．１９肘σ５．３１（２Ｈ，ＡＢｑ，
　　　Ｊ　１２．ＩＨｚ），５．３２（ＩＨ，ｓ）．６
．９４およυ７．３９（各々２Ｈ，　　各々ｄ，丈８．
７Ｈｚ）７．１１６よＵ　７．４７　（各々２Ｈ．　　
各々ｄ，丈８．０Ｈｚ）　，　８．２０　（１８，ｓ）
ＪよＵ１０．２４ｂｒ（ＩＨ，ｓ）　（ＤｉＯ交換）．
びエーテルで洗い、表題化合物（１４４ｍｇ．３５％）
を灰白色粉末として得た。

液体の蒸発後、残留物をシリカゲルカラムによるクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離
して追加量（１６０■．３９％）の目的アミンを得た．
この固体は沸騰酢酸エチルから再結晶し（融点１５１゜
Ｃ）、次のスペクトル特性を示した： Ｐ−メトキシベンジル７β−アミノー３−クロロメチル
−７α−ホルムアミドセフ−３−エム４−カルボキシレ
ート・ｐ−｝ルエンスルホン酸塩（５８３■，１ミリモ
ル）を酢酸エチル（２５１ＩＩＩ．）に懸濁し、この攪
拌懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍ）で
３０分間処理した．２相を分離し、水相を酢酸エチル（
５成）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸
発させ、アセトンでこすって橙褐色固体を生或さｕ　ｍ
ａｘ．（ＫＢｒ）３３７０．３２Ｂ０．３１４０．２９
５１，１７９５．１７１０，１６Ｂ０，１６３０，ｆｉ
よσ　１６１５ｃｍ−　’　，　　　δ　［（ｃｏｉ）
ｚｓｏｌ　（メジャー　回転異性体のみ）３．３５ｂｒ
（２｝１）　（ＤｚＯ交換）３．４５６よＵ　３．７０
（一緒に２１，ＡＢｑ，　　Ｊ　１７．６Ｈｚ）．３．
７５（３Ｈ．ｓ），４．３８Ｒよυ４．４４　（一緒に
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ　１１．４Ｈｚ），５．１５（ＩＨ，
ｓ），５．１７むよσ　５．２８　　（一緒に２Ｈ，Ａ
Ｂｑ．　　　Ｊ１２．２Ｈｚ），６．２９　　６よσ７
．３９　（各々２Ｈ，各々ｄ．　Ｊ８．７Ｈｚ），８．
０５（ＩＨ，ｄ，Ｊ　１．ＩＨｚ）　（ＤｇＯ交換によ
りＳに変化）および９．０２ｂｒ（１８，ｓ）；ａ／ｚ
　　（ｌジティブキセノン　Ｆ．＾．Ｂ．；３−ニトロ
ベンジルアルコールー酢酸ナトリウム　）ＭＮａ”　　
．４３４．　　実測値：Ｃ＋４９．８０；Ｈ＋４−４１
；Ｎ＋１０．００；Ｓ，７．６４．　Ｃ＋ｔＨ＋ｓ）ｆ
ｓｏｓｓｃ１理論値；Ｃ＋　４９．５７；Ｈ，４．４０
；Ｎ，１０．２０．Ｓ，？．７９Ｌｍ健』一虹 明細書の浄書（内容に変更なし） 一カルボキシレー ルエンスルホン 酢酸エチル（１７５ｄ）中のｐ−メトキシベンジル７β
−アミノー３−クロロメチルセフ−３一エムー４−カル
ポキシレート塩酸塩（１０ｇ．２４．７ミリモル）の攪
拌懸濁液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ａｉ
）を加え、この混合物を激しく４０分間攪拌し、その後
分離した．水相は新しい酢酸エチル（５０ｄ）で抽出し
た．合わせた有機抽出物を飽和ブライン（１００Ｉ１１
）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯｎ）し、濾過した．その後濾
液を３．５−ジーも−ブチルー４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（６ｇ，２５．６ａリモル）明ａ書の浄書（内
容に変更なし） で処理し（固体を完全に熔解するために少し加温し　た
）、得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、リ 減圧下で蒸発させた．残留物はナトルウム乾燥したトル
エン（１５０ｄ）に溶かし、この溶液を再度蒸発させた
；この方法を３回繰り返して油状残留物を得た。これを
シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ジイソプ
ロビルエーテルで溶離して灰白色の固体を得、酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化させて表題化合物（１０．７５
ｇ，７４％）を白色固体として得た。融点１７６゜Ｃ（
分解）．これは次のスペクトル特性を示した：乾燥ジク
ロロメタン（１５＃ｔ）中のｐ−メトキシベンジル７β
−　［（３．５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシ）ペ
ンジリデンアミノ　］−３−クロロメチルセフ−３−エ
ムー４−カルボキシレート（Ｉｇ，１，７ξリモル）の
溶液に、周囲温度で２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１．　　４ペンゾキノン（０．４ｇ，１．７ミリモ
ル）を加えた．この混合物を１．５時間攪拌し、この間
に形威された固体を濾過により除いた．′／ａ．液はＮ
．Ｎ−ビスートリメチルシリルホルムアミド（０．９７
ｇ，５．ｔ４ａリモル）で１時間処理した，溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチル（２５ｄ）に溶かし、その後
水（０．２ｄ）で処理した．この混合物に酢酸エチル（
５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３
３ｇ，１．７ミリモル）の溶液を添加すると、表題化合
物が灰白色固体として生或され、これを濾過により回収
し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗い、その後真空
下で乾燥した。収量−０．７７ｇ．７７％。

この生或物は実施例ｌ２の生或物と同じスペクトル特性
を有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘは置換または非置換の単環式または縮合多
   環式芳香環系であり、その際結合されたヒドロキシ基は
   基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ここで、Ｙ＾０は硫黄、ＳＯまたはＳＯ＿２であり、
   Ｙ＾１は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ＿２または−ＣＨ＿２
   −であり、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ、−ＣＨ＿２Ｑまたは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑである、た
   だしＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シ
   アノ、カルボキシ、カルバモイルオキシ、カルボン酸エ
   ステル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルオキシ、アシルオキシ
   、アリール、炭素原子を介して結合された複素環基、複
   素環チオ基、または窒素原子を介して結合された窒素含
   有複素環基である）である］で表される■−ラクタムま
   たはその塩。 ２、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ここで、Ｙ＾２は酸素、硫黄または−ＣＨ＿２−であ
   り、Ｚは請求項１で定義した通りである）である、請求
   項１記載の化合物。 ３、基Ｒ＾１は式（ａ）〜（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ｄ）（ｅ） （ここで、Ｒ＾４〜Ｒ＾２＾１は同一であるかまたは相
   異なり、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキ
   ルチオ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、アルキルカルボニル、アミノ、
   モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アリール
   、複素環基、または置換もしくは非置換のアルキル基で
   ある）のうちの１つで表される、請求項１または２記載
   の化合物。 ４、Ｒ＾２は水素である、請求項１〜３のいずれか１項
   記載の化合物。 ５、基： ▲数式、化学式、表等があります▼ は（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジ
   リデンアミノである、請求項４記載の化合物。 ６、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＹは請求項１で
   定義した通りである）の化合物またはその塩の製造方法
   であって、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＹは式（ I ）において
   定義した通りであり、Ｒ＾１＿（＿Ｏ＿Ｘ＿）は先に定
   義した通りの基Ｒ＾１の酸化型に対応するキノン基であ
   り、そして反応性基はどれも保護されていてもよい）の
   化合物またはその塩を、 （ａ）ホルムアミドの求核性誘導体と反応させる；か、
   または （ｂ）アンモニアまたは保護アンモニアと反応させ、次
   にホルミル化剤と反応させ； その後、必要に応じて、工程（ａ）または工程（ｂ）の
   後に１以上の次の工程： （ｉ）保護基を除去する； （ｉｉ）基Ｒ＾３を他の基Ｒ＾３へ転換する；（ｉｉｉ
   ）基Ｚを他の基Ｚへ転換する； （ｉｖ）生成物を塩に転換する； を行うことから成る上記方法。 ７、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ここで、Ｙ＾２は酸素、硫黄または−ＣＨ＿２−であ
   り、Ｚは請求項１で定義した通りである）である、請求
   項６記載の方法。 ８、基Ｒ＾１＿（＿Ｏ＿Ｘ＿）は式（ｆ）〜（ｊ）：▲
   数式、化学式、表等があります▼（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ｉ）（ｊ） （ここで、Ｒ＾４〜Ｒ＾２＾１は請求項３で式（ａ）〜
   （ｅ）に関して定義した通りである）のうちの１つで表
   される、請求項６または７記載の方法。 ９、Ｒ＾１は３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
   フェニルであり、基Ｒ＾１＿（＿Ｏ＿Ｘ＿）は次式：▲
   数式、化学式、表等があります▼ で表される、請求項６〜８のいずれか１項記載の方法。 １０、前記反応はＮ，Ｎ−ビス−トリメチルシリルホル
   ムアミドを用いて行う、請求項６〜９のいずれか１項記
   載の方法。 １１、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾３およびＹは先に定義した通りであり、Ｒ
   ＾２＾４は水素または基Ｒ＾２＾３ＣＯ（ここで、Ｒ＾
   ２＾３は抗菌活性ペニシリン類またはセファロスポリン
   類に存在する基である）である］の■−ラクタムまたは
   その塩の製造方法であって、請求項１で定義した通りの
   式（ I ）の化合物（ただし、反応性基はどれも保護さ
   れていてもよい）をＣ＝Ｎ結合を開裂しうる試薬と反応
   させ； その後、必要に応じて、１以上の次の工程：ｉ）基Ｒ＾
   ２＾４を他の基Ｒ＾２＾４へ転換する；ｉｉ）基Ｒ＾３
   を他の基Ｒ＾３へ転換する；ｉｉｉ）基Ｚを他の基Ｚへ
   転換する；ｉｖ）保護基を除去する； ｖ）生成物を塩に転換する； を行うことから成る上記方法。 １２、Ｃ＝Ｎ結合を開裂する試薬はｐ−トルエンスルホ
   ン酸である、請求項１１記載の方法。