JPS61122277A - ５‐フルオロシトシンの製造方法 - Google Patents
５‐フルオロシトシンの製造方法Info
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- JPS61122277A JPS61122277A JP60250996A JP25099685A JPS61122277A JP S61122277 A JPS61122277 A JP S61122277A JP 60250996 A JP60250996 A JP 60250996A JP 25099685 A JP25099685 A JP 25099685A JP S61122277 A JPS61122277 A JP S61122277A
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- fluoropyrimidine
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- hydroxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−ヒドロキシ−４−アミノ−５−フルオロピ
リミジンとも称し得る５−フルオロシトシンの新規な！
ｌｉ！遣方法に関するものである。
リミジンとも称し得る５−フルオロシトシンの新規な！
ｌｉ！遣方法に関するものである。
５−フルオロシトシンは薬剤及び薬理学的に活性な物質
の製造における中間体として公知である［例えば、Ｒ，
フィラー（Ｆｉｌｌｅｒ）及びＳ、Ｍ、ナクビ（ＮａＨ
ｖｉ）、［バイオメデイシナル争アスベクツ・オプ・フ
ルオリン・ケミストリー（Ｂ ｉｏｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ａｓｐｅｃｔ、ｓ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉ
ｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、Ｅｄｓ、Ｒ，フィ
ラー及びＹ＊：２ｔ＜ヤシ（Ｋ ｏｂａｙａｓｈｉ）、
Ｌ ＩＬ、セピア（Ｅ ｌ５ｅｖｉｅｒ）、アムステル
ダムー） ニューヨークーオツクス７オー
ド、１９８２８照１゜このものは従来シトシンの直接７
ツ索化により調製され（米国特許＃５３，８４６，４２
９号及びカナダ国特許第９８５，６８１号参照）、元素
状７ツ索を取扱うために工業的に高価であるか、または
α−フルオロ−β−ケトーエステルエ／ラードのイソチ
オ尿素の塩との環化反応は高価である〔ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー（Ｊ 、
Ａｍ、 Ｃｂｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）、ヱ９，４
５５９（１９５７）参照１゜ 他の合成は５−フルオロウラシルから出発し、この化金
物は元素状フッ素を用いるウラシルの直接フッ素化（米
国特許第３，８４６．’４２９号及びカナダ国特許＄９
８５，６８１号参照）による高価な方法か、または高価
な環化反応［ツヤ−ナル・オプ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアテイーＬ９．４５５９（１９５７）参照］に
よってのみ調製し得る。次にまた、５−フルオロウラシ
ルを更にオキシ塩化リンで２，４−フクロロー５−フル
オロピリミジンに転化させねばならない、続いてアミ７
基を４−位置に導入し、犬にヒドロキシル基を２−位置
に導入し、最後に２−ヒドロ斗シー４−５−アミ／−５
−フルオロビリミノン（へ５−７ルオロシトシン）がか
くて得られる。この経路は多くの個々の工程からなり、
従って極めて困難であり、そして出発物質として入手が
困難な５−フルオロウラシルを用いている。
の製造における中間体として公知である［例えば、Ｒ，
フィラー（Ｆｉｌｌｅｒ）及びＳ、Ｍ、ナクビ（ＮａＨ
ｖｉ）、［バイオメデイシナル争アスベクツ・オプ・フ
ルオリン・ケミストリー（Ｂ ｉｏｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ａｓｐｅｃｔ、ｓ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉ
ｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、Ｅｄｓ、Ｒ，フィ
ラー及びＹ＊：２ｔ＜ヤシ（Ｋ ｏｂａｙａｓｈｉ）、
Ｌ ＩＬ、セピア（Ｅ ｌ５ｅｖｉｅｒ）、アムステル
ダムー） ニューヨークーオツクス７オー
ド、１９８２８照１゜このものは従来シトシンの直接７
ツ索化により調製され（米国特許＃５３，８４６，４２
９号及びカナダ国特許第９８５，６８１号参照）、元素
状７ツ索を取扱うために工業的に高価であるか、または
α−フルオロ−β−ケトーエステルエ／ラードのイソチ
オ尿素の塩との環化反応は高価である〔ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー（Ｊ 、
Ａｍ、 Ｃｂｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）、ヱ９，４
５５９（１９５７）参照１゜ 他の合成は５−フルオロウラシルから出発し、この化金
物は元素状フッ素を用いるウラシルの直接フッ素化（米
国特許第３，８４６．’４２９号及びカナダ国特許＄９
８５，６８１号参照）による高価な方法か、または高価
な環化反応［ツヤ−ナル・オプ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアテイーＬ９．４５５９（１９５７）参照］に
よってのみ調製し得る。次にまた、５−フルオロウラシ
ルを更にオキシ塩化リンで２，４−フクロロー５−フル
オロピリミジンに転化させねばならない、続いてアミ７
基を４−位置に導入し、犬にヒドロキシル基を２−位置
に導入し、最後に２−ヒドロ斗シー４−５−アミ／−５
−フルオロビリミノン（へ５−７ルオロシトシン）がか
くて得られる。この経路は多くの個々の工程からなり、
従って極めて困難であり、そして出発物質として入手が
困難な５−フルオロウラシルを用いている。
また本発明による方法の中間体として使用される２−ヒ
ドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジンは出発
物質として５−フルオロウラシルを再び用い、Ｐ２Ｓ、
を用い４−位置で硫化し、次ニ得られた化合物、即ち５
−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオンを引き続
き塩化チオニルを用いて２−ヒドロキシ−４−クロロ−
５−フルオロピリミジンに転化させる方法により合成し
得ることも公知である［Ａ ｃｔａ Ｃｈｅｍ、 Ｓ
ｃａｎｄ、 ２−３．２９４（１９６９）参照］。
ドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジンは出発
物質として５−フルオロウラシルを再び用い、Ｐ２Ｓ、
を用い４−位置で硫化し、次ニ得られた化合物、即ち５
−フルオロピリミジン−２−オン−４−チオンを引き続
き塩化チオニルを用いて２−ヒドロキシ−４−クロロ−
５−フルオロピリミジンに転化させる方法により合成し
得ることも公知である［Ａ ｃｔａ Ｃｈｅｍ、 Ｓ
ｃａｎｄ、 ２−３．２９４（１９６９）参照］。
二の方法は本発明による方法よりも高価な試薬を用い、
そしてより高価な処理及び廃棄方法をとらねばならない
欠点を有する。加えて、最終工程の収車は理論値の４５
％のみである。
そしてより高価な処理及び廃棄方法をとらねばならない
欠点を有する。加えて、最終工程の収車は理論値の４５
％のみである。
２．５−ジフルオロ−４−クロロビリミノンを水の存在
下でプロトン酸と反応させて２−ヒドロキン−４−クロ
ロ−５−フルオロピリミジンを生じさせ、そしてこのも
のをアンモニアと反応させて２−ヒドロキシ−４−アミ
ノ−５−フルオロピリミジン（へ５−フルオロシトシン
）を生じさせることを特徴とする、５−フルオロシトシ
ンの製造方法が見い出された。
下でプロトン酸と反応させて２−ヒドロキン−４−クロ
ロ−５−フルオロピリミジンを生じさせ、そしてこのも
のをアンモニアと反応させて２−ヒドロキシ−４−アミ
ノ−５−フルオロピリミジン（へ５−フルオロシトシン
）を生じさせることを特徴とする、５−フルオロシトシ
ンの製造方法が見い出された。
本発明による方法は次式で説明し得る＝ロａビｌ） ミ
ジンを最初の工程において水の存在下でプロトン酸と反
応させる。用いるプロトン酸はいずれの所望の性質及び
強さであってもよい。いずれかの所望の濃度の水溶液の
状態のプロトン酸を用いることが好ましい。塩酸、硫酸
及びリン酸の希釈及１濃厚水溶液が殊に好ましい。
ジンを最初の工程において水の存在下でプロトン酸と反
応させる。用いるプロトン酸はいずれの所望の性質及び
強さであってもよい。いずれかの所望の濃度の水溶液の
状態のプロトン酸を用いることが好ましい。塩酸、硫酸
及びリン酸の希釈及１濃厚水溶液が殊に好ましい。
プロトン酸及び水は一般に２，５−ノフルオロー４−°
クロロピリミジン１モル当り少なくとも１モルのプロト
ン及び少なくとも１モルの水が得られる量で加えるべき
である。比較的大過剰であっても、過剰のプロトン酸及
び／または水は問題ない。経済的理由のために、２，５
−ジフルオロ−４−クロロピリミフフ１ ロトン酸及１２〜１００モルの水を用いることが好まし
い。
クロロピリミジン１モル当り少なくとも１モルのプロト
ン及び少なくとも１モルの水が得られる量で加えるべき
である。比較的大過剰であっても、過剰のプロトン酸及
び／または水は問題ない。経済的理由のために、２，５
−ジフルオロ−４−クロロピリミフフ１ ロトン酸及１２〜１００モルの水を用いることが好まし
い。
この反応工程に適する反応温度は例えば０〜１５０℃の
範囲である．０〜１００℃の＠囲の温度が好ましい。
範囲である．０〜１００℃の＠囲の温度が好ましい。
２−ヒドロキシ−４−クロａ−５−フルオロピリミジン
は一般にこの方法で理論値の９０％より高い収率で得ら
れる。適当ならば、この化合物は常法により、例えば常
圧下、または真空中で反応混合物のすべての揮発成分を
最初に除去し、残渣を水中に採取し、この混合物を中性
にし、次に溶７代を濃縮することにより２−ヒドロキシ
−４−クロロ−５−フルオロピリミジンを沈澱させ、ソ
シてこのものを分別することにより単離し得る。中和の
ためには例えばアンモニア、アルカリ金属炭酸塩または
アルカリ金属炭酸塩の水溶液の添加により少なくとも７
のｐＨ値、好ましくは７〜８のｐＨ値を達成させる。
は一般にこの方法で理論値の９０％より高い収率で得ら
れる。適当ならば、この化合物は常法により、例えば常
圧下、または真空中で反応混合物のすべての揮発成分を
最初に除去し、残渣を水中に採取し、この混合物を中性
にし、次に溶７代を濃縮することにより２−ヒドロキシ
−４−クロロ−５−フルオロピリミジンを沈澱させ、ソ
シてこのものを分別することにより単離し得る。中和の
ためには例えばアンモニア、アルカリ金属炭酸塩または
アルカリ金属炭酸塩の水溶液の添加により少なくとも７
のｐＨ値、好ましくは７〜８のｐＨ値を達成させる。
本発明によれば、２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フ
ルオロピリミジンを第二の工程でアンモニアと反応させ
、その際に４−位置に結合した塩素をアミノ基で置換す
る。アンモニアの量は広範囲に変え得る。例えば２−ヒ
ドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン１モル
当り１〜２０モルのアンモニアを用い得る．２−ヒドロ
キシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン１モル当り
１〜８モルの′アンモニアの使用が好ましい。
ルオロピリミジンを第二の工程でアンモニアと反応させ
、その際に４−位置に結合した塩素をアミノ基で置換す
る。アンモニアの量は広範囲に変え得る。例えば２−ヒ
ドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン１モル
当り１〜２０モルのアンモニアを用い得る．２−ヒドロ
キシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン１モル当り
１〜８モルの′アンモニアの使用が好ましい。
アンモニアとの反応は最も多様な方法でイブい得る。例
えば、アンモニアをその沸点以下の温度で２−ヒドロキ
シ−４−クロロ−５−フルオロピリミジンと一緒にする
ことにより凝縮状態で使用し得る。この場合に好ましく
は２−ヒトａキン−４−クロロ−５−フルオロピリミジ
ンを適当ならば溶解状態で少量ずつ凝縮したアンモニア
に加尤る。
えば、アンモニアをその沸点以下の温度で２−ヒドロキ
シ−４−クロロ−５−フルオロピリミジンと一緒にする
ことにより凝縮状態で使用し得る。この場合に好ましく
は２−ヒトａキン−４−クロロ−５−フルオロピリミジ
ンを適当ならば溶解状態で少量ずつ凝縮したアンモニア
に加尤る。
次にこの反応混合物を例えば室温またはそれ以上の温度
に加熱し得るが、温度が＋１０℃に達する場合に一般に
は既に反応は終了している。
に加熱し得るが、温度が＋１０℃に達する場合に一般に
は既に反応は終了している。
またいずれか所望の濃度の溶液状態でアンモニアを用い
ることができ、その際にテトラヒドロ７フン、ジエチル
エーテルまたはジオキサンの如き育成溶媒中の溶液、及
び水中の溶液が好ましい。
ることができ、その際にテトラヒドロ７フン、ジエチル
エーテルまたはジオキサンの如き育成溶媒中の溶液、及
び水中の溶液が好ましい。
この場合、アンモニア溶液を採取し、そして適当ならば
テトラヒドロ７ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
メタノールまたはエタノールの如き溶液中に溶解させた
２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン
を加え得るか、または逆の方法を行い得る。
テトラヒドロ７ラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
メタノールまたはエタノールの如き溶液中に溶解させた
２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン
を加え得るか、または逆の方法を行い得る。
アンモニアを水溶液の状態で用いる場合、例えばアンモ
ニア２０〜３３重量％を含む濃厚な溶液が好ましい。こ
の場合、水混和性溶媒の存在下、例えばメタノール、エ
タノール、ジオキサン及び／またはテトラヒドロフラン
の存在下で反応を行うことが史に有利である。
ニア２０〜３３重量％を含む濃厚な溶液が好ましい。こ
の場合、水混和性溶媒の存在下、例えばメタノール、エ
タノール、ジオキサン及び／またはテトラヒドロフラン
の存在下で反応を行うことが史に有利である。
アンモニアとの反応に月する温度は例えば−８（）〜＋
６０°Ｃの範囲であり得る。−４０〜＋３０°Ｃの範囲
の温）文が好ましい。
６０°Ｃの範囲であり得る。−４０〜＋３０°Ｃの範囲
の温）文が好ましい。
アンモニアとの反応は７ンモニアの濃厚水溶液をメタノ
ール、エタノール、ジオキサン及び／またはテトラヒド
ロフラン中の２−ヒトａキシ−４−アミノ−５−フルオ
ロピリミジンの溶液に加えることにより行うことが殊に
好ましい。
ール、エタノール、ジオキサン及び／またはテトラヒド
ロフラン中の２−ヒトａキシ−４−アミノ−５−フルオ
ロピリミジンの溶液に加えることにより行うことが殊に
好ましい。
アンモニアとの反応は一般に１〜８時間後に終了する。
これにより殆どの場合に得られる２−ヒドロキシ−４−
アミノ−５−フルオロピリミジン（４ ５ − フルオ
ロシトシン）は反応中か、または適当ならば反応混合物
の濃縮後のみに反応混合物から沈澱し、モしてｔ濾過及
び乾燥による簡単な方法でこのものから得ることができ
る。またアンモニアとの反応後に揮発成分を真空中での
蒸留により存在する混合物から最初に除去し、残渣を少
量の水中に取り出し、殆んど未溶解で残る生成物を炉別
し、そして乾燥する工程を続けて行い得る。この場合に
生じる生成物の純度は再結晶を行わずに通常９８．５％
より大である。
アミノ−５−フルオロピリミジン（４ ５ − フルオ
ロシトシン）は反応中か、または適当ならば反応混合物
の濃縮後のみに反応混合物から沈澱し、モしてｔ濾過及
び乾燥による簡単な方法でこのものから得ることができ
る。またアンモニアとの反応後に揮発成分を真空中での
蒸留により存在する混合物から最初に除去し、残渣を少
量の水中に取り出し、殆んど未溶解で残る生成物を炉別
し、そして乾燥する工程を続けて行い得る。この場合に
生じる生成物の純度は再結晶を行わずに通常９８．５％
より大である。
本発明による方法の第二の工程をイ〒うために、最初の
工程に２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリ
ミジンを単離する必要はない。また最初の反応工程後に
存在する全体の混合物に混合物の中和及び存在する２−
ヒドロキシ−４−アミ／−５−フルオロピリミジンの２
−ヒドロキシ−４−アミｙ＝５−フルオロピリミジンへ
の転化に対して少なくとも必要とされる量のアンモニア
を加えることもＱ（能である。この場合、アンモニアは
好ましくは濃厚水溶液の状態で用い、そして反応は水混
和性溶媒、例えばメタ／−ル、エタ／−ル、テトフヒド
ロフラン及び／またはノオキサンの存在下で行う、上記
の処理後、９８．５％より高い純度を有する生成物も通
常得られる。
工程に２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリ
ミジンを単離する必要はない。また最初の反応工程後に
存在する全体の混合物に混合物の中和及び存在する２−
ヒドロキシ−４−アミ／−５−フルオロピリミジンの２
−ヒドロキシ−４−アミｙ＝５−フルオロピリミジンへ
の転化に対して少なくとも必要とされる量のアンモニア
を加えることもＱ（能である。この場合、アンモニアは
好ましくは濃厚水溶液の状態で用い、そして反応は水混
和性溶媒、例えばメタ／−ル、エタ／−ル、テトフヒド
ロフラン及び／またはノオキサンの存在下で行う、上記
の処理後、９８．５％より高い純度を有する生成物も通
常得られる。
最初のけ定後に２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フル
オロピリミジンを単離するか、またはしないかにかかわ
らず、本発明による二段階工程により２−ヒドロキシ−
４−アミノ−５−フルオロピリミジン（へフルオロシト
シン）は一般に理論値ジ の８８〜９３％（
両方の工程にわたって計Ｂ）の収率で得られる。
オロピリミジンを単離するか、またはしないかにかかわ
らず、本発明による二段階工程により２−ヒドロキシ−
４−アミノ−５−フルオロピリミジン（へフルオロシト
シン）は一般に理論値ジ の８８〜９３％（
両方の工程にわたって計Ｂ）の収率で得られる。
本発明による方法及びこれにより達成され得る利息は決
定的に驚くべきものであり、その理由は英国特許第８７
７．３１８号によれば２，５−ジフルオロ−４−クロロ
ピリミジンの親核的反応は全体的ではない場合でも少な
くとも全く主に４−位置で起こり、そして２．５−ジフ
ルオロ−４−ヒドロキシーピリミクンはかくて最初の工
程の生成物として予想されることが予期されたからであ
る。
定的に驚くべきものであり、その理由は英国特許第８７
７．３１８号によれば２，５−ジフルオロ−４−クロロ
ピリミジンの親核的反応は全体的ではない場合でも少な
くとも全く主に４−位置で起こり、そして２．５−ジフ
ルオロ−４−ヒドロキシーピリミクンはかくて最初の工
程の生成物として予想されることが予期されたからであ
る。
本発明による方法を行う際の出発物質として必要とされ
る２、５−ジフルオロ−４−りａロビリミシンは本出願
の会社により提出された前の特許出願による２、５−ジ
フルオロ−４，６−シクロロビリミシンの部分選択的水
素化による簡単な方法で得られる（次の実施例１参照）
。
る２、５−ジフルオロ−４−りａロビリミシンは本出願
の会社により提出された前の特許出願による２、５−ジ
フルオロ−４，６−シクロロビリミシンの部分選択的水
素化による簡単な方法で得られる（次の実施例１参照）
。
次の実施例は本発明による方法を説明するものであり、
これを限定するものでは全くない。
これを限定するものでは全くない。
実施例
実施例１（本発明によるものではない）２．５−ジフル
オロ−４，６−シクロロピリミシンからの２．５−ジフ
ルオロ−４−クロロピリミジンの製造 ２．５−７フルオロー４，６−シクロロビリミノン１８
５’ｇ（１モル）をステンレス製の撹拌されたオートク
レーブ中に２３．５バールのＪ王力下で３０°Ｃで９４
分間トリエチルアミン１１０ｇ及び木炭Ｊ１！持白金（
５重量％）１５ｇを加えながら酢酸エチル１．８００＋
ｎｌ中で水素化した。次に反応混合物の固体内容物を炉
別し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ン戸液を洗浄液と一
緒にし、そして３０ｃｍの゛充填カラム上で常圧で蒸留
した。溶媒を留去した後、１４５〜１４６°Ｃの沸点を
有する２、５−ジフルオロ−４−クロロピリミジン１０
６ｇが得られた。従って収率は理論値の７０゜５％であ
った。
オロ−４，６−シクロロピリミシンからの２．５−ジフ
ルオロ−４−クロロピリミジンの製造 ２．５−７フルオロー４，６−シクロロビリミノン１８
５’ｇ（１モル）をステンレス製の撹拌されたオートク
レーブ中に２３．５バールのＪ王力下で３０°Ｃで９４
分間トリエチルアミン１１０ｇ及び木炭Ｊ１！持白金（
５重量％）１５ｇを加えながら酢酸エチル１．８００＋
ｎｌ中で水素化した。次に反応混合物の固体内容物を炉
別し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ン戸液を洗浄液と一
緒にし、そして３０ｃｍの゛充填カラム上で常圧で蒸留
した。溶媒を留去した後、１４５〜１４６°Ｃの沸点を
有する２、５−ジフルオロ−４−クロロピリミジン１０
６ｇが得られた。従って収率は理論値の７０゜５％であ
った。
γスクロマトグラフイーによる分析後、単離された反応
生成物は９４．７％の純度を有していた。
生成物は９４．７％の純度を有していた。
この２，５−ジフルオロ−４−クロロビリメタンの製造
に必要とされる２、５−ジフルオロ−４゜４−ノ°クロ
ロビリミノンは本出願会社により提出されたｉ（ｉの特
許出［０１こより、例えば公知であるテトラフルオロピ
リミジンを昇圧、昇温下で塩化水素〃ス（例えば塩化水
素３０バール及び１６０℃）と反応させ、そしてこれに
より得られた混合物を分別蒸留することにより同様に得
られた。
に必要とされる２、５−ジフルオロ−４゜４−ノ°クロ
ロビリミノンは本出願会社により提出されたｉ（ｉの特
許出［０１こより、例えば公知であるテトラフルオロピ
リミジンを昇圧、昇温下で塩化水素〃ス（例えば塩化水
素３０バール及び１６０℃）と反応させ、そしてこれに
より得られた混合物を分別蒸留することにより同様に得
られた。
実施例２
２−ｔドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミジン
の製造 ２．５−ジフルオａ −４−クロロビリメタン１５．０
５ｇ（０，１モル）を３７％水性塩酸３０ｍ１と一緒に
還流下で２時間加熱した。次に揮発成分を真空中で除去
し、残渣を水１００ｍ１中に取り出し、そのてこの混合
物を２０％水性アンモニアで弱アルカリ性（ｐＨ７，５
）にした。次にこの混合物を真空中でもとの容量の２０
％までに再びｔｋ縮した。
の製造 ２．５−ジフルオａ −４−クロロビリメタン１５．０
５ｇ（０，１モル）を３７％水性塩酸３０ｍ１と一緒に
還流下で２時間加熱した。次に揮発成分を真空中で除去
し、残渣を水１００ｍ１中に取り出し、そのてこの混合
物を２０％水性アンモニアで弱アルカリ性（ｐＨ７，５
）にした。次にこの混合物を真空中でもとの容量の２０
％までに再びｔｋ縮した。
得られた固体を吸引で炉別し、そして乾燥した。
融点１７６〜１７７℃（分解）を有する生成物１３゜７
ｇが得られ、これは収率９２．２％に対応した。
ｇが得られ、これは収率９２．２％に対応した。
実施例３
２−ｔ）ロキシー４−クロロー５−フルオロピ＋７ メ
タンからの５−フルオロシトシンのＩＭ造実施例２によ
り得られた２−ヒドロキシ−４＝クロロ−５−フルオロ
ピリミジン１４．８５ｇ（０゜１モル）をエタノール１
００ｍ１に１吸温させた。３３％水性アンモニア＠ｇ２
０ ｍｌを室温で滴下させなかせら攪拌して加え、そし
てこの混合物を引き続き９０分間攪件した。次にこのも
のを真空中でもとの容量の１八にａ縮し、そして得られ
た固体を吸引で炉別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
タンからの５−フルオロシトシンのＩＭ造実施例２によ
り得られた２−ヒドロキシ−４＝クロロ−５−フルオロ
ピリミジン１４．８５ｇ（０゜１モル）をエタノール１
００ｍ１に１吸温させた。３３％水性アンモニア＠ｇ２
０ ｍｌを室温で滴下させなかせら攪拌して加え、そし
てこの混合物を引き続き９０分間攪件した。次にこのも
のを真空中でもとの容量の１八にａ縮し、そして得られ
た固体を吸引で炉別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
融点２９４〜２！〕５°Ｃを有する生成物１２．６４％
が得られ、これは理論値の９８％の収率に対応した。
が得られ、これは理論値の９８％の収率に対応した。
実施例４
２．５−ジフルオロ−４−クロロピリミジンからの５−
フルオロシトシンの’ＡＨ ２，５−ジフルオロ−４−クロロピリミノン１５゜ｏｓ
、、（ｏ、ｉモル）を３７％水性塩酸３０ｍ１中にて５
０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却した後、このもの
を３３％アンモニア水溶液で中和した。次にこの混合物
をエタノール１００１６１で希釈し、そして更に３３％
アンモニア水溶液２０１１を加えた。この混合物を引き
続き室温で２時間攪拌した。その後、このものを真空中
で濃縮し、残渣を水６０ｍ１中に取り出し、得られた固
体を吸引で炉別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点
２９４〜２９６ ’Ｃを有する生成物１１．５ｇが得ら
れ、これは理論値の９８゜１％の収率に対応した。
フルオロシトシンの’ＡＨ ２，５−ジフルオロ−４−クロロピリミノン１５゜ｏｓ
、、（ｏ、ｉモル）を３７％水性塩酸３０ｍ１中にて５
０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却した後、このもの
を３３％アンモニア水溶液で中和した。次にこの混合物
をエタノール１００１６１で希釈し、そして更に３３％
アンモニア水溶液２０１１を加えた。この混合物を引き
続き室温で２時間攪拌した。その後、このものを真空中
で濃縮し、残渣を水６０ｍ１中に取り出し、得られた固
体を吸引で炉別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点
２９４〜２９６ ’Ｃを有する生成物１１．５ｇが得ら
れ、これは理論値の９８゜１％の収率に対応した。
特許出願人 バイエル・アクチェンデゼルシャフト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、２，５−ジフルオロ−４−クロロピリミジンを水の
存在下でプロトン酸と反応させて２−ヒドロキシ−４−
クロロ−５−フルオロピリミジンを生じさせ、そしてこ
のものをアンモニアと反応させて２−ヒドロキシ−４−
アミノ−５−フルオロピリミジン（■５−フルオロシト
シン）を生じさせることを特徴とする、５−フルオロシ
トシンの製造方法。 ２、強いプロトン酸を用いることを特徴とする、特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ３、塩酸、硫酸またはリン酸の水溶液を用いることを特
徴とする、特許請求の範囲第１及び２項記載の方法。 ４、２，５−ジフルオロ−４−クロロピリミジン１モル
当り１〜２モルのプロトン酸及び２〜１００モルの水を
用いることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜３項の
いずれかに記載の方法。 ５、プロトン酸との反応を０〜１５０℃の範囲の温度で
行うことを特徴とする、特許請求の範囲第１〜４項のい
ずれかに記載の方法。 ６、２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミ
ジン１モル当り１〜２０モルのアンモニアを用いること
を特徴とする、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに
記載の方法。 ７、アンモニアとの反応を−８０〜＋６０℃の範囲の温
度で行うことを特徴とする、特許請求の範囲第１〜６項
のいずれかに記載の方法。 ８、アンモニアを２０〜３３重量％の水溶液の状態で用
い、そして反応を水混和性溶媒の存在下で行うことを特
徴とする、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
の方法。 ９、２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−フルオロピリミ
ジンを単離せずに、アンモニアをプロトン酸との反応後
に存在する全混合物に加えることを特徴とする、特許請
求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。 １０、２０〜３３重量％の水性アンモニアを用い、そし
て水混和性溶媒の存在下で反応を行うことを特徴とする
、特許請求の範囲第９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843441524 DE3441524A1 (de) | 1984-11-14 | 1984-11-14 | Verfahren zur herstellung von 5-fluorcytosin |
| DE3441524.6 | 1984-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61122277A true JPS61122277A (ja) | 1986-06-10 |
Family
ID=6250230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250996A Pending JPS61122277A (ja) | 1984-11-14 | 1985-11-11 | ５‐フルオロシトシンの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703121A (ja) |
| EP (1) | EP0181589A2 (ja) |
| JP (1) | JPS61122277A (ja) |
| DE (1) | DE3441524A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201415317D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Univ Durham | Process for producing fluorocytosine and fluorocytosine derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2945038A (en) * | 1956-09-26 | 1960-07-12 | Hoffmann La Roche | 5-fluorocytosine and preparation thereof |
| NL299755A (ja) * | 1959-06-03 | |||
| US3954758A (en) * | 1970-05-27 | 1976-05-04 | Pcr, Inc. | Process for fluorinating uracil and derivatives thereof |
| US3846429A (en) * | 1971-09-22 | 1974-11-05 | S Giller | Method of producing 5-fluorouracil |
| CA991178A (en) * | 1971-10-04 | 1976-06-15 | Geraldine Westmoreland | 5-fluorouracil derivatives and process of producing 5-fluorouracil and derivatives thereof in aqueous solvents |
| JPS57171979A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Daikin Ind Ltd | Preparation of 5-fluorocytosine salt |
-
1984
- 1984-11-14 DE DE19843441524 patent/DE3441524A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-10-23 US US06/790,585 patent/US4703121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-05 EP EP85114022A patent/EP0181589A2/de not_active Withdrawn
- 1985-11-11 JP JP60250996A patent/JPS61122277A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4703121A (en) | 1987-10-27 |
| EP0181589A2 (de) | 1986-05-21 |
| DE3441524A1 (de) | 1986-05-15 |
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