JPS6052682B2 - ブレオマイシン固型製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、局所投与可能な徐放性のブレオマイシン円型
製剤に関する。

癌の治療は、外科、放射線および化学療法を併用して行
われることが多く、化学療法の重要性は益々増大してき
ている。

しカルながら、制癌剤は毒性の強いものが多く、注射等
で全身投与を行つた場合、副作用によつて全身の機能が
衰弱することがかなり多い。かかる理由から、制癌剤を
局所投与することが、化学療法の中で近年重要な位置を
占めるようになつてきた。というのは、一般に制癌剤は
、薬効発現量と副作用発現量が接近しており、全身投与
方法では、制癌剤を必要としない器官、組織に迄薬剤を
到達させ、その為に好ましくない副作用を起させること
が多いが、これに対して局所投与法では、制癌剤を必要
とする部位にのみ集中させることができるので、他の器
官、組織に迄薬剤をあまり到達させないですみ、副作用
が発現しにくくなるからである。

とこ一 −１ｊＬ＾れｊｊｔ、μ 、Ｌレ ｔＣｔ１二
ＩＪマーり印’ −■ι、宮体部、乳房、直腸、膀
胱、脳、膣、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、前立線
は各々機能、形態が異なり、更に癌の進行の程度にも依
存するが、体液、分泌液の質や量が異なるので、局所化
学療法製剤には種々な溶出速度と形状の異なるものが要
求される。また、薬剤は局所で癌細胞に作用し制圧性を
発揮すると共に、血行を介して移行するよりもリンパ節
および周辺組織内へ徐々に浸透して、転移病巣および滲
潤病巣にも作用することが望ましい。

この場合特にその製剤が徐放性であり、局所投与後、例
えば１〜数か月にわたつて徐々に放出されるならば、治
療上、局所に長時間有効濃度を保持し、しかも、濃度が
高すぎるためにひき起される正常組織の炎症等の副作用
を防止することが可能になると考えられる。以上の要望
に対して、従来ブレオマイシンは、徐放性でないブレオ
マイシンの水溶液、油性懸濁液、軟膏、ウイテプゾール
８やカカオ脂等の低融Ｊ点の油脂蝋を用いた坐剤等を、
局所に注入、塗布、挿入する方法により投与が行われて
きたが、徐放性でない為、ブレオマイシンの１回当りの
投与量を多くすることができず、また頻繁に投与しなけ
ればならないのに、それが副作用等の関係か７ら事実上
不可能である等の為、充分な治療成噴をあげることがで
きなかつた。

この問題を解決する手段として、蜜蝋などの高融点油脂
蝋をウイテプゾール９やカカオ脂等の低融点の油脂蝋に
添加して徐放性を付与する方法が考えられるが、これら
の組合せによる基剤では、たしかに徐放性機能は付与さ
れるが完全に薬物を溶出させることは不可能であり、そ
の累積溶出率はせいぜい数％〜１Ｃｅ．％にとどまり、
基剤中に無駄になつてしまう薬剤が残留する問題を生ず
る。

また、蜜蝋と界面活性剤の組合せでは、界面活性剤の種
類によつて相溶性がなく（例えばポリオキシエチレン誘
導体）、強度が弱く基剤としては使用できず、また相溶
性のあるもの（例えば、グリセリンモノ脂肪酸エステル
など）でも、溶出が早くなり徐放機能をはたすことが困
難である。かかる実情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討
した結果、蜜蝋と高級脂肪酸トリグリセリドおよびポリ
オキシエチレン誘導体とを混和して得られる基剤にブレ
オマイシンを配合し、投与局所の機能、形態に応じて成
形することにより、徐放性能を有するブレオマイシン固
型製剤が得られることを見出した。本発見は上記の知見
に基づいて完成されたものである。

本発明で用いられるブレオマイシンとしては、ブレオマ
イシン複合体塩酸塩（以下「ＢＬＭ一ＨＣｌＪと略す。
）、硫酸塩、ブレオマイシンの末端アミノ基がフェニル
エチルアミノ−プロピルアミノである誘導体硫酸塩（以
下「ＰＥＰ−ＢＬＭ」と略す。）などがあげられる。本
発明で用いられる蜜蝋は、東洋蜜蝋、西洋蜜蝋のいずれ
でもよく、高級脂肪酸トリグリセリドは、水素添加動植
物油、合成油脂で軟化温度３０〜５００のものが好まし
い。

具体的には、市販のウイテプゾール８（ミツバ貿易輸人
品）のＨ−１２、Ｈ−１＼Ｈ−１９、Ｗ−２＼Ｗ−３１
、Ｗ−３飄Ｓ−５２、Ｓ−５５．Ｓ−５８、Ｅ−７５．
Ｅ−７巳Ｅ−あ等のうちから１種または２種以上を用い
る。

ウイテプゾール８のほかに、カカオ脂、イソカカオ脂を
用いてもよく、これらに高級脂肪酸モノおよびジグリセ
リドやポリエチレングリコールなどを添加してもよい。
ポリオキシエチレン誘導体としては、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンゾル
ビタンモノステアレートなどの高級脂肪酸エステル、硬
化ヒマシ油誘導体、セチルアルコールエステルなどがあ
げられ、ＨＬＢが少なくとも７以上のものがよい。本発
明の固型製剤の好ましい配合の割合は、１剤型当リブレ
オマイシンが３ｍ９〜１００ＷＬ９力価（重量でおよそ
１ｍ９〜５０ｍ９）、蜜蝋が１〜５０部、ポリオキシエ
チレン誘導体が１〜４０部、残余が脂肪酸トリグリセリ
ドで計１０娼としたものである。本発明の固型製剤を製
造するには、先す脂肪酸トリグリセリドとポリオキシエ
チレン誘導体を約５０〜７０℃に加熱しておき、これに
Ｔを加えて均一になる迄混合する。

次にこの混合物にブレオマイシンを加え、よく混合した
のち、放冷すればよい。例えば本発明の固型製剤の１形
態であるチューブに充填された固型製剤を製造するには
、ブレオマイシン含有熱混合物を適当な内径のチューブ
に充填し、放冷して固化させたのち、任意の長さに切断
すればよい。また坐剤を製造するにはブレオマイシン含
有熱混合物を例えば砲弾型坐剤コンテナに充填し、放冷
して固化させればよい。なお、本発明の固型製剤の成分
の混合順序は上記に限定されることなく任意でよく、ま
た必要に応じて香料、着色料などを加えてもよい。次に
本発明の固型製剤の優れた効果を、実験例によつて説明
する。

実験例１ 本発明の固型製剤のＩｎｖｉｔｒＯでのブレオマイシン
溶出試験（１）試料 ＮＯ．ｌウイテプゾール８Ｈ−１５６５部、同Ｅ−８５
加部およびポリオキシエチレンゾルビタン モノオレエ
ート１５部の混合物を基剤とし、これに４部のＢＬＭ−
ＨＣｌを混合したブレオマイシン固型製剤（対照品）Ｎ
Ｏ．２蜜蝋５唱、ウイテプゾール８Ｈ−１５２５部、同
Ｅ−８５２５部の混合物を基剤とし、これに４部のＢＬ
Ｍ−ＨＣｌを混合したブレオマイシン固型製剤（対照品
）ＮＯ．３蜜蝋９０部とポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート１０部の混合物を基剤とし、これに４部
のＢＬＭ−ＨＣｌを混合したブレオマイシン固型製剤（
対照品）ＮＯ．４実施例１で製造したブレオマイシン固
型製剤（本発明品）ＮＯ．５実施例２で製造したブレオ
マイシン固型製剤ＮＯ．６実施例４で製造したブレオマ
イシン固型製剤（本発明品）ＮＯ．７実施例５で製造し
たブレオマイシン固型製剤（本発明品）ＮＯ．８実施例
６で製造したブレオマイシン固型製剤（本発明品）（２
）実験方法 １０００ｍ１のビーカーにリンゲル液１０００７７！ｌ
をとり、この中にブレオマイシンの３０ｍ９力価相当分
にした試料１個を入れ、３ｒＣの恒温槽内にビーカーを
浸漬し、攪拌羽根（寸法：４ｃｍ×１Ｃｒ！ｌ）、３ｒ
′．Ｐ．ｍ．の速度で攪拌しつつ、各時間毎にリンゲル
液中のブレオマイシンの濃度（溶出量）を２９５ｒ１Ｔ
ｒｔ，の波長で吸光度により測定した。

別に同様の系について、各時間毎の試料をリンゲル液中
よりとり出し、試料中に残留しているブレオマイシンの
量を生物検定により測定した。以上の方法によつて溶出
量（％）と残留量（１００一溶出量）％の一致性を確か
めつつ、各試料についての溶出量％と時間との関係を求
めた。（３）実験結果 実験結果を第１図に示した。

本図は縦軸にリンゲル液中へのＢＬＭ−ＨＣｌの溶出液
（％）を、横軸に３ｒ′．Ｐ．ｍ．攪拌下に放置した日
数をとり、各試料の経日的溶出率（％）を曲線で表わし
たものである。第１図から明らかなように、対照として
の試料ＮＯ．ｌでは２日目で薬物の１００％がリンゲル
液中に溶出したのに対して、本発明の試料ＮＯ．４〜８
では薬物の１００％が溶出するのに５日以上を要した。

すなわち、本発明の試料には明らかな徐放効果が認めら
れた。なお、本発明品の処方からポリオキシエチレン誘
導体を除いたものに相当する試料ＮＯ．２（対照品）お
よび高級脂肪酸トリグリセリドを除いたものに相当する
試料ＮＯ．３（対照品）では、１力月経過後においても
薬物が殆ど溶出せずに実用にならないことがわかつた。
また本発明の試料は薬物の溶出が進むにつれて全体が均
一な状態からスポンジ状の構造に変化し、このスポンジ
状の構造は蜜蝋の添加量が高い程空隙が少く、ち密な状
態となつていることが肉眼で観察された。

更に蜜蝋の添加量が増大する程、製剤からリンゲル液中
へのブレオマイシンの溶出速度は低下することもわかつ
た。実験例２ 本発明の固型製剤のＩｎｖｉｖＯでのブレオマイシン溶
出試験（１）試料 ＮＯ．ｌ実験例１の試料ＮＯ．ｌのものと同様の基剤６
０ｍｇとＢＬＭ−ＨＣｌｌＯｍ９力価を混合したブレオ
マイシン固型製剤（対照品）ＮＯ．２ウイテプゾール９
Ｅ−８５７５部、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート１５部、蜜蝋１娼の混合物６０哩にＢＬＭ−Ｈ
ＣｌｌＯ即力価を混合したブレオマイシン固型製剤（本
発明品） ＮＯ．３蜜蝋８５部、ウイテプゾール８Ｈ−１５５部、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート１０部の
混合物６０ｍ９にＢＬＭ−ＨＣｌｌＯｍｇ力価を混合し
たブレオマイシン固型製剤（本発明品）（２）実験方法 ラット（ＤＯｎｒｙｕ♀、７週齢１５３〜１６８ｙ）の
大腿筋中に試料を埋込み、縫合して１満間毎のブレオマ
イシンの尿中回収率を測定した。

測定値はｎ＝３の平均値である。（３）実験結果 実験結果を第２図に示した。

本図は縦軸にＢＬＭ−ＨＣｌの累積尿中回収率（％）を
、横軸にラット大腿部への埋込後の経過時間をとり、各
試料の経時的、ＢＬＭ−ＨＣｌ累積尿中回収率（％）を
プロットしたものである。

第２図から明らかなように本発明の試料 ＮＯ．２、ＮＯ．３は対照の試料ＮＯ．ｌに比して尿中
へのブレオマイシンの回収量が少なく、明瞭な徐放効果
が認められる。

また、蜜蝋の添加量が多い程、回収量が小さくなつてい
ることからラットの大腿筋中へのブレオマイシンの放出
が適当に抑制されていることがわかる。この場合、蜜蝋
の添加量がＯ％の対照にくらべて添加量が高くなる程、
ラット大腿部位のブレオマイシンの刺激による外観所見
の変化が認められなくなる傾向が観察された。このよう
に本発明の固型製剤ではブレオマイシンが徐放されるこ
とにより、副作用が軽減されることもわかつた。これら
の事実から、本発明の処方を、癌の剛出手術後の所属リ
ンパ節の周辺、剛出しきれなかつたと思われる組織の周
辺に埋置すれば、転移、再発の防止が可能になると考え
られる。

また、体表面につながつた部位に対しては、術前に本発
明の固型製剤を埋込乃至固定しておけば、術後の転移、
再発も防止することが可能となる。実験例３ 本発明の固型製剤のＩｎｖｉｖＯでのブレオマイシン溶
出試験（１）試料 ＮＯ．ｌ実験例２の試料ＮＯ．ｌと同じ（対照品）ＮＯ
．２実験例２の試料ＮＯ．２と同じ（本発明品）ＮＯ．
３蜜蝋２０Ｗ）、ウイテプゾール８Ｅ−８５６５部、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体ＨＣＯ６Ｏ８田光
ケミカルズ社品）１５部の混合物６０ｍ９にＢＬＭ−Ｈ
ＣｌｌＯｍｇを混合したブレオマイシン固型製剤（本発
明品）ＮＯ．４蜜蝋３娼、ウイテプゾール８Ｅ−１５２
５部、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート１
５部の混合物６０ｍｇにＢＬＭ−ＨＣｌｌＯｍ９を混合
したブレオマイシン固型製剤（本発明品）（２）実験方
法 Ｗｉｓｔｅｒ今道、１１週齢のラットの膣部に各試料を
ブレオマイシンとして１０ｍ９力価相当量挿入し、膣部
を外側から縫合により閉じて放置する。

次いで放置期間中、１日毎に尿を採取してその中のブレ
オマイシン量を生物検定法で測定する。また放置３日後
に縫合した膣を開き、残留している試料を取り出し、そ
の中に含まれているブレオマイシンの含量を生物検定法
で測定一した。（３）実験結果実験結果を第３図および
第４図に示した。

すなわち、第３図は縦軸にＢＬＭ−ＨＣｌの累積尿中排
出量（％）を、横軸に膣内放置日数をとり、，各試料の
経日的累積尿中排出量をプロットしたものである。第４
図は縦軸に試料をラット膣内に放置した場合の試料中の
Ｂｌ．Ｍ−ＨＣｌ残存率（％）を、横軸に試料への蜜蝋
の添加率（％）をとり、３日間放置した後の試料中のＢ
ＬＭ−ＨＣｌ残存率（％）と蜜蝋の添加率（％）との関
係を示したものである。

第３図から明らかなように、ＢＬＭ−ＨＣｌの累積尿中
排出量からみた限りでは各試料間に特に顕著な差は認め
られなかつた。

一方、第４図に示されるように３日後のラットの膣内に
残留している試料中のＢＬＭ−ＨＣｌ量は蜜蝋の濃度が
高い程増大している。

以上の結果を実験例１および実験例２と比較すると、ラ
ットの膣内では、大腿部にくらべて、尿中排出率は低く
、−１ｎｖｉｔｒ０試験にくらべて固型製剤中の残存率
は高い。すなわちブレオマイシン固型製剤は膣内では、
その他の場合にくらべて持続放出性をより高く示してい
る。このことは、例えば蜜蝋を３０％添加した固型製剤
を膣や子宮頚管部位等に挿入したとき、ブレオマイシン
が持続放出され、その部位の癌の治療や転移、再発の防
止に効果を発揮する可能性が有ることを示すものである
。以下に実施例により本発明のブレオマイシン徐放性固
型製剤の製造法について述べる。

実施例１ ウイテプゾール８Ｅ−８５を７５部、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートを１５部とり、６０℃に加
熱しつつ、十分に溶融混合する。

これに５０メッシュより細かく粉砕した蜜蝋ｗ部を加え
、６０℃を保ちつつ、全体を５分間十分に混合する。こ
の溶融混合物の約９６部と、ごく少量の流動パラフィン
で湿したＢＬＭ−ＨＣｌ４部とを速やかに混合し、これ
を内径３？のポリオキシエチレンチューブに充填、放冷
し、固化させたのち、チューブの長さを４Ｃ７１に切断
することにより、１本当り約３０即力価のＢＬＭ−ＨＣ
ｌを含有したブレオマイシン固型製剤を得る。実施例２ ウイテプゾール８Ｈ−１５を２α、同Ｅ−８５を５５部
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを２娼
とり、６０℃に加熱しつつ十分に溶融混合する。

これに、５０メッシュより細かく粉砕した蜜蝋５部を加
え６０℃に保ちつつ、全体を３紛間十分に混合する。こ
の溶融混合物の約９９．５部と、ごく少量の流動パラフ
ィンで湿したＢＬＭ−ＨＣｌＯ．Ｏ５部とを速やかに混
合し、内容積が約２ｍ１の砲弾型坐剤コンテナに充填し
、放冷することにより、１５ＴｒＬ９力価のＢＬＭ−Ｈ
Ｃｌを１個中に含有したブレオマイシン固型製剤を得る
。実施例３ 実施例１において得られた内径３Ｔｎｔのブレオマイシ
ン固型製剤を充填したポリオキシエチレンチューブを３
７ｍの長さに切断し、１個当り約２．３ｍ９力価のＢＬ
Ｍ−ＨＣｌを含有したビーズ状の固型製剤を得る。

実施例４ 実施例１と同様の方法で蜜＋Ｊｔ８５部、ウイテプゾー
ル８Ｈ−１５５部、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート１娼の混合物９６部とごく少量の流動パラフ
ィンで湿したＢＬＭ−ＨＣｌ４部とから、１本当り約３
０ｍ９力価のＢＬＭ−ＨＣｌを含有したブレオマイシン
固型製剤を得る。

実施例５ 実施例１と同様の方法で蜜蝋加部、ウイテプゾール９Ｅ
−８５、６５部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導
体ＨＣＯ６Ｏ８ｌ５部の混合物９６部とＢＬＭ一ＨＣｌ
４部とから、１本当り約３０ｍ９力価のＢＬＭ一ＨＣｌ
を含有したブレオマイシン固型製剤を得る。

実施例６ 実施例１と同様の方法で蜜蝋（至）部、ウイテプゾール
８Ｅ−８５（９）部、同Ｈ−１５２５部、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート１５部の混合物９６部
とＢＬＭ−ＨＣｌ４部とから、１本当り約３０ｍ９力価
のＢＬＭ−ＨＣｌを含有したブレオマイシン固型製剤を
得る。

実施例７ 実施例１と同様の方法で蜜蝋（９）部、ウイテプゾール
８Ｅ−８５４娼、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート（９）部の混合物９６部とＢＬＭ一ＨＣｌ４部
とから、１本当り約３０ｍ９力価のＢＬＭ−ＨＣｌを含
有したブレオマイシン固型製剤を得る。

実施例８１実施例１と同様の方法で蜜蝋２娼、ウイテプ
ゾール８Ｈ−１５加部、同Ｅ−８５４５部、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート１５部の混合物９６
部とＰＥＰ−ＢＬＭ４部とから、１本当り約３０ｍ９力
価のＰＥＰ−ＢＬＭを含有したブレオマイシン固型製剤
を得る。

図面の簡単な説明第１図は本発明の固型製剤と対照の固
型製剤のリンゲル液中へのＢＬＭ−ＨＣｌの溶出率（％
）と放置日数との関係を、第２図は本発明の固型製剤と
対照の固型製剤をラット大腿部に埋込んだときのＢＬＭ
−ＨＣｌの累積尿中回収率（％）と経過時間との関係を
、第３図は本発明の固型製剤と対照の固型製剤を膣内に
放置した場合のＢＬＭ−ＨＣｌの累積尿中排出量（％）
と放置日数との関係を、第４図は本発明の固型製剤をラ
ットの膣内に３日間放置したときのＢＬＭ−ＨＣｌの固
型製剤中の残存率（％）と蜜蝋の配合率（％）との関係
をそれぞれ示したものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 蜜蝋、高級脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチ
   レン誘導体およびブレオマイシンからなるブレオマイシ
   ン固型製剤。