JPS60500623A - 軟質ゼラチンカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 軟質ゼラチン力、プセル 発明の背景 発明の分野および先行技術の説明 本発明は医薬の改良された形態に関し、より詳しくは非常に高い物理的安定性お よび耐久性の顕著なポリエチレングリコールを含有する軟質カプセルに関する。

カプセルを一操作で製造し、充てんできる軟質セラチンカプセルの製造方法が３ ０年代に見出された後、ゼラチンカプセル、殊に軟質ゼラチンカプセルは医薬の 形態としてますます重要性が増した。それらは他の投薬形態に比べて多くの利点 を与える。例えば、それらは無臭で無味、飲み下し易く、それらの水中の膨潤性 および溶解性は活性物質が胃中へ容易に放出されることを保証する。酸化および 光に対する感受性、熱的不安定性または吸湿性の軟質ゼラチンカプセルは液体、 殊に油状？＠液、ｐＱ液または乳濁液の包封に主に使用される。通常使用される 充てん物質は植物、動物または鉱物油、液状炭化水素、精油およびポリエチレン グリコールである。粘度の改良のために脂肪またはワックスが使用または添加さ れる。

軟質ゼラチンカプセルに対する他の可能な充てん物質と比較して、ポリエチレン クリコールは多くの特性を従供する。油状液体とは対照的に、液体ポリエチレン グリコールは制限なく水と混合でき、固体ポリエチレングリコールもまた水によ く溶解する。一方ポリエチレングリコールは同４’５こ水中にン容解しないがま たは難溶性にすぎない多くの活性物質を溶解できるので、ポリエチレングリコー ルの使用はそのような活Ｉ生吻質を持に有ｆｌｌ　ｆ、；方法て放出させること を可能にする。水中に溶解しに＜＜、ポリエチレンクリコール中Ｑこ溶解または 懸濁され、次いて軟質セラチンカプセルに充てんされた活性物質は多くの場合に 活性物質の升席に高い生物学的利用能か顕著である。例えば、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃ ｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ。

（１９７７）、４．Ｐ、２０９〜２１１１．：はシボ−１−＞７ノ殊に良好な生 物学的利用能か、活性物質を軟質セラチンカプセルに包封したポリエチレンクリ コール溶液の形態で投与したときに得られることか報告された。

軟質ゼラチンカプセルのこれらの主に生物学的薬剤の利点にもかかわらず、ポリ エチレングリコールを含有するその充てん物は物理的安定性 難に遭遇する。

ポリエチレングリコールは包封に用いるゼラチンカプセルの材料および軟化剤の 両方に高い親和力を有する。通常の充てん物質を含有するゼラチンカプセルＳ二 ＪＬ常使用さ眉、る軟化剤：ま第１４こツルヒツトを除くグリセリンであり、ま たある程麿ボリニチレンクリコール自体もま１こ軟化剤とじて知ちれてきた（　 Ｃｚｅｔａｃｈ　−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ　ａｎｄ　Ｆａｈｒｉｇ　、、Ｍｅｄ ｉｃｉｎｅ　Ｃａｐｓｕｌｅｓ、　Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ１９６２、ｐ２６／２７ 、またはＲ，Ｖｏｉｇｈｔ、　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕＬｉ ｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　３版、＋９７９．ｐ、２４４対暇）。一般に 、グリセリンの高い吸湿性が軟化剤としてそれをソルビットよジ一層有効ならし め、従ってグリセリンは大抵の場合に使用される（またドイツ特許明細書第２２ 　０９　５２６号対照）。しかし、大抵の場合に、カプセルの包封物の硬さおよ び柔軟性はポリエチレングリコールを含有する充てん物と軟化剤を含有する軟質 ゼラチンカプセルとの間の相互の影響のために、そのようなカプセルの製造後短 期間で変化し始める。多く、の場合に、カプセルの包封物は非常にもろくなり包 封物が破れ、その中に含まれた充てん物か自由になる。時にはそのようなもろい カプセルは、それらか遭遇する機械的応力に耐えることかできないので、塊物質 として輸送中にすでに破壊される。

他の場合には、ポリエチレングリコ一ルの包封物に対する親和力が貯蔵中にポリ エチレングリコールを充てん物からゼラチン包封物中へ拡散させることができる 。ポリエチレングリコールは軟化剤として作用するので、カプセルは非常に柔ら かくなる。それらは互いにくっつき、変形し、プラス千ツクフィルム中ヘシール されたときに、それらはカプセルに損傷を与えないで圧縮することかできない。

多くの場合己こ、ポリエチレングリコールが包封物を通して拡散するので、包封 物の表面かへとつくようになる。この状態のカプセルは不良と考えねばならない 。

ドイツ特許第２２　０９　５２６号に軟質ゼラチン力でてルが記載され、その包 封物：よグリセ′ｊ、・を軟化剤と二で含有Ｌ、その充てん吻は３００〜６００ の平珂、ｙ）子量を侍Ｔ灰ポリエチレンクリコールを、生部のクリセリンおよび 水とともに含有する。この特許明細書に実際に記載されたカプセルのためのポリ エチレングリコールは排他的にポリエチしンクリコール４００からなる。ドイツ 特許明細書２２　０９　５２６号は最適の結果か記載組成のカプセルで達成され ることを述へている。しかし、前記１イツ特許明細書第２２　０９　５２６号に 特定される組成物を他の活性物質を含有するか、または他のカプセル寸法のカプ セルに変えようと試みれば、失敗に遭遇し、再圧、貯蔵中の限りにおいて、カプ セルは硬さおよび柔軟性が変化し、もろくまたは柔らかくなり、あるいはポリエ チレングリコールか包封物を通して拡散する。また、ドイツ特許明田書第２２　 ０９　５２６号５こ従い、そ７′１、に示される活性物質を用いてカプセルを製 造するときても、カプセルの硬さが貯蔵中にひとく変化することが認められよう 。従って、安定かつ耐久性の医薬として再現性のある方法を製造できるポリエチ レングリコールを含有する軟質カプセルに対する要求がなＳ存在する。

発明の（重要 従って本発明の目的は、カプセルの製造後に調整された最適の硬さおよび柔軟性 か貯蔵中米変化のままであり、またポリエチレングリコールかカプセル包封物を 通して拡散しポリエチレンクリコール汚れを与えることがないポリエチレングリ コールを含をする）容；套または懸濁液を有する軟質セラチンカプセルが得るれ るように、一方では種々の選択性活性物質に加えて用いる充てん物質の種類およ び量と、他方ではカプセル包封物とを互いに適合させたポ１１工子レンク“ノコ ールを含有する牡貿カプセルに没て′・そｈを製造Ｔる３去を提１ヰすることで ある。この間と、３ｈ才の範囲に記載の軟質セラチレカプセルおよびそれを製造 する３去により解決される。

多数の常用物質、丁なわち種々のポリエチレンクリコール、前記ポリエチレング リコールに加える種々の添加物、種ヤの軟化剤および量比の長期にゎたる研究、 変更の後、意夕１′、こも未明細書；こ示す特徴の組合せが、軟質セラチンカプ セルがその製造と愚者による消費との間の貯蔵中に硬さに変化がないことおよび ポリコーチレンゲリコールか全くカプセルの包封物を通５．て拡散しないことを 保証することか見出された。

好ましい態様の詳細な説明 本発明の非常に重要な観点は適当なポリエチしンクリニ１−九の選択に認められ るべきである。使用するポリエチレングリコールの少なくとも５０重量％が平均 分子量６００のポリエチレングリコールであるときにのみ所望の性質が達成され ることが見出された。極めて満足な再現性が平均分子量６００のポリエチレング リコールの排他的使用により得られる。この男子量のポリエチレングリコールは その性質に関して、液体と固体のポリエチレングリコールの間の境界にあり、種 々の商品名で商業的に入手できる。

さらにカプセルの充てん物が２０重量％までのグリセリンおよび（または）■、 ２−プロピレングリコールを含有しなければならないことが基礎問題の解決に重 要である。最良の再現性はカプセルの充てん物中に含有されるグリセリンの量が ５〜１０重量％であるときに得られる。

通常充てん物中に含有される活性物質の割合は１〜７重量、％であるが、しかし 所望により他の割合を選ぶことができる。

一般に、乾燥軟質カプセルの充てん物はなお４〜２０重量％の範■であることが できる一定割合の水を含有する。通常の水の１１合は６〜１０重量％の範囲、多 くは７または８重量％であろう。

この水の割合は、充てん物の水に対する親和力の結果水性ゼラチンカプセルの乾 燥中に充てん物中に導入される。

包封物に使用するゼラチンの軟化剤が、カプセルの乾燥後乾燥包封物中のソルビ ットおよびソルビタンの割合が４〜４０重量％であることを保証する量で少くと もある程度ソルビットおよびソルビタンを含有しなければならないことが本発明 に最高に重要である。ソルビタン類および（または）ソルビタンのは力）に、追 加部分のグリセリンを軟化剤として使用することができる。しかし、本発明の基 礎となる問題は軟化剤か排他的にグリセリンからなる再現性のある結果はソルビ ットおよび（または）ソルビタンの割合が８〜３０重景％重量囲に、殊に１０〜 ２５重量％の範囲にあるときに得られる。ソルビタンは水の分子内分離によりソ ルビットから生ずるソルビット無水物である。

ソルビットとソルビタンの混合物もまた種々の商品名で商業的に入手できる。こ れらの混合物は、その特定の製造法によりソルビットおよびソルビタンに加えて 少量のマンニトール、イソソルビドまたは他のポリオールを含有する。ソルビッ トとソルビタン類とのそのような混合物は、それらのソルビットおよびツル、ビ タン含量が前記範囲内にあるという条件のもとてカプセルの包封物に対する軟化 剤として良好に適する。包封物はなお防腐剤、例えばｐ−アミノ安息香酸エステ ルおよびソルビン酸カリウム、あるいは着°色物質および顔料のような他の普通 の補助物質を含有することができる。

ポリエチレングリコールの平均分子量が軟質ゼラチンカプセルの物理的安定性に 対して〜、殊Ｓこゼラチン包封物が完全なままでゼラチン包封物を通じてポリエ チレングリコールが拡散する可能性に関して、そのように大きな影響を有するこ とは当業者にとって予見可能ではなかった。後記の比較試験から明らかになるよ うに、ドイツ特許明細書２２　０９　５２６号に特に有利であると強調された物 質のポリエチレングリコール４００が、本発明の基礎にある問題の高い要求を満 足する軟質ゼラチンカプセルを製造する充てん物質として本質的に適しない。さ らに、前記特定のカプセル充てん物のソルビットおよび（または）ソルビタンの 組合せが、軟化剤としてこの点で通常優れているグリセリンより良好な性質を示 すことは意外であると考えるー・きである。さらに、包封物に通常使用される軟 化剤のグリセリンを一部または完全にソ／ｌｙビ。

トおよび（または）ソルビタンに換えることにより、貯蔵中にカプセルの所望の 調整された硬さを維持す゛ることが可能になることを予見することができなかっ た。

本発明により構成される軟質ゼラチンカプセルはさらに、充てん物とカプセル物 質との最適の適合により、充てん物中の種々の活性物質の影響を事実上辺めるこ とができない事実で顕著である。

本発明の軟質カプセルは従ってポリエチレングリコール中に溶解または懸濁でき 、ポリエチレングリコールと組合わせて投与したときに、殊に活性物質の放出に 関して特定の生物学的薬剤利点を与える非常に種々の医薬物質に用いることがで きる。優れた物理的安定性を有するカプセルが、例えば医薬物質のダイアゼバム 、インドメタシンおよびジピリダモールで得られた。

活性物質がポリエチレングリコールを含有する充てん物に溶解しないでむしろ懸 濁する場合には、充てん物の粘度を固体ポリエチレングリコールを使って増すこ とシこより製造工程中の活性物質の好ましくない沈降から＋１３．濁液を保護す ること力・できる。６０Ｇより高い平均分子量のポリエチレングリコールの２０ 重重景までの添加はこのように製造したカプセルの物理的安定性に全く負の影響 を有しない。

充てん物およびカプセル物質を本発明により選ばねばならないことを別として、 本発明の軟質ゼラチンカプセルは常法で、例えば公知のＲ，Ｐ、　５ｃｈｅｒｅ ｒ法を用いて製造できる。一般に知られるように、軟質ゼラチンカプセルの製造 は、後で乾燥されるン品潤カプセルが形成される最初の操作が含まれる。従って 、カプセル包封物の製造に用いるゼラチンは製造時にかなりの割合の水を含有し 、それは、例えば３０〜４０重量％の範囲にあることかできる。

対照的に、充てん物質は全く水を含まないことかできる。カプセルの乾燥中に湿 潤カプセルの壁中に含まれた水は通常完全には蒸発しない。むしろ小部分はまた 通常充てん物中へ進む。本発明によれば、充てん物中のそのような水分はカプセ ルの安定性および耐久性に否定的に影響しない。本発明の軟質ゼラチンカプセル を製造する方法は、他の点では通常使用される方法に調和するけれども、１つの 因子、すなわちソルビットおよびソルビタン類の含量が乾燥後特定範囲内になけ ればならないことが本発明の方法に全く重要である。従って、カプセルの製造に 用いるゼラチンの水分を考慮しなければならない。

次に本発明の１実施例および２比較例について本発明の詳細な説明する。

例 実施例および比較例のために、特定組成の軟質ゼラチンカプセルを同一条件下に 製造し、次いで耐久性試験のために防湿ガラスびん中に２０℃で貯蔵した。物理 的安定性は次の２つの測定法により調査した： １、　包封物中へ拡散したポリエチレングリコール含有量の♂ｌｌｌｌ定文研究 めに選んだカプセルを貯蔵時間の終りに切開し、有機溶媒を用いてポリエチレン クリコールを含有する充７んＴｈヲ洗浄した。その後包封物を溶解し、その中に 含をされるポリエチレングリコールをシリル化し、最後にガスクロマトグラフィ ーにより定量分析した。

２、　カプセルの硬さの測定： カプセルの硬さは商業的に入手できる硬度計を用いて測定し、試験中のカプセル を測定検出器と上方へ徐々に移動する板の間で２０秒以内に２龍圧縮する。カプ セルδこより発揮された反対力が表示装置によりニュートンで表わされる。これ らの試験条件のもとて１１　Ｎ　！、り高い硬さ値はカプセルの不七分な柔軟Ｉ 生を示し、その９Ｎ未ン旨の値（よ極端に柔いカプセルに対して得られる。

実施例（本発明による） 軟質ゼラチンカプセルを製造する通常の機）残を用いて次の基礎’ｌ勿質からン 界潤カブ七ルを製ｊ責した：同封物用物質・ ゼラチン　１６８．０ｍｇ グリセリン、８５％　５２．０■ ソルビツトおよびソルビタン　４３，０■水　１３７．０■ 充てん物の物質： ポリエチレングリコール６００　４５９．０ｍｇグリセリン、８５％　５１，０ ■ ダイアゼ・・°ムに舌性物菫Ｘ　５０■そのように得られた湿潤カプセルを乾燥 Ｌ、その後乾燥カプセルは次の組成を有した： 包封物： ゼラチン　１６８．０■ グリセリン、８５％　５２，０■ ソルビ、・トおよびソルビタン　４３．　Ｏｒｎｇ充てん物： ポリエチレングリコール６００　４５９．０■グリセリン、８５％　５１．０■ 比較例１ この例で試験Ｌ／ｙカプセルで５よ、包封物：よノルＥノＩ・および（また４巧 　ソルビタンを含有せず、充てん物質は本発明により選択される物質のポリエチ レングリコール６００かう成った。

次の組成の湿潤カプセルを実施例１に用いたと同一の条件のもとで製造した： 包封物用物質： ゼラチン　１７５．０＋ＬＩｇ クリセリン、８５％　１０２０■ 水　１２３．０■ 充てん動用物質： ポリエチレングリコール６００　４５９．Ｏ＋ｎｇ乾燥カプセルは次の組成を示 した： 包封物： ゼラチン　１７５．０■ グリセリン、８５％　１０２゜ＯＱ 充てん物： ポリエチレングリコール　４５９．０■グリセリン、８５％　５１．０■ 比較例２ この比較例では、グリセリンに加えてソルビットおよびソルビタンを軟化剤とし てカプセルに用い、ポリエチレングリコール４００を充てん物に用いた。実施例 １に用いたと同一の条件のもとで製造した湿潤カプセルの組成は次のとおりであ ったニ包封物用物質： ゼラチン　１６８．０■ グリセリン、８５％　５２．０■ ツルヒツトおよびソルビタン　４３．０■水　１３７．０ｍｇ 封入物用物質： ポリエチレングリコール４００　−１５９．０＋ｎｇグリセリン、８５％　５１ ．０＋ｎｇ ダイアゼバム　５．０■ この湿潤カプセルから得た乾燥カプセルは次の組成を示した：包封物： ゼラチン　１６８．０■ グリセリン、８５％　５２．０ｍｇ ｍシソ、７トおよびソルビタン　４３．ＯＬＩ＋ｇ）し　−／しジノ　中 ボ”ノエチレング°ノコール４００　４５９．０■グリセリン、８５％　５１． ｆ）ｎｖ 安定性試験の結果 １、　カプセルの硬さの測定 実施例および２比較例のカプセルを製造直後、並びにＩ　１／２月、３月および ６月間貯＠後に調査じた。硬さ測定の結果（よ表１および第１図に要約される。

表　１ 貯蔵後のカプセル硬さくＮ） カプセル　０月　１．５月　３．０月　６．０月実施例　９，８　１０．０　１ ０．０　１０．１比較例１　１０．３　１１．７　１２．３　１２．６比較例２ 　９．８　１０．０　９．Ｅｌ　９．５図面にプロ、トしたｉｌｌ定植は充てん 物中にポリエチレングリコール６００および包封物中にソルビットおよびソルビ タンを有する実施例のカプセルか６ケ月の全期間巾約１ＯＮのその最適硬さに変 化のなかったことを示す。

包封物中にソルビットまたはソルビタンを含存しなかった比較例１のカプセルは 硬さが非常に速やかに変化しもろくなった。

充メん物がポリエチレングリコール４００を下りエチレングリコール６０００代 りに含有した比較例２のカプセルは３ケ月または６）ｒ月の遮りに少３．るくな 一六一　カプセル包封物中の軟化剤の含量か貯蔵時間の間に増加′−１コことを 示巳、その徴候は包封物中のポリエチレングリコール含量に関する次の試験結果 により確認される。

２６　包封物中へ拡散したポリエチレングリコール含量の測定３ケ月および６ケ 月の貯蔵期間の終りに、実施例および比較例２のカプセルを調査し包封物中のポ リエチレングリコール含量を測定した。調査結果は表２に要約される。

カプセル　３．０月　６　０月 実施例　１．７＋ｎ＋ｚ　３．６■ 比較例２　９　５　■　１３．５■ 測定値は、実施例のカプセルでは単に非常に少量のポリエチレングリコール６０ ０が包封物中へ拡散し、比較例２のカプセルの場合にはかなり多量のポリエチレ ングリコール４００が同し期間中に包封物中へ拡散することを示す。

実施例および２比較例の結果、所望の優れた性質を有するカプセルは軟化剤およ び特定ポリエチレングリコールかともに同時かつ適当に選択されたのみ得られる ことになる。この関係で、本発明の教示の目的で比較例が既に行なわれたこと、 および先行技術がポリエチレングリコール６００またはそのような軟質ゼラチン カプセル中に軟化剤としてソルビットおよび（または）ソルビタンの使用に関連 する利点を示す具体的徴候すら含まないことに注意しなければならない。他のポ リエチレングリコールおよび軟化剤としてグリセリンのみを含有するカプセルで 行なったランダム試験が比較試験より一層有利な結果を生した。

づす−ア　＋ムロ９１士Ｉｘｌ）つ土中柚超１ドアＧ斜ｈｌ井Ｃ１しμ粁丁二工 、。

カプセルを、使用自体が他の関係で部分的に知られた；こせよ、しかし以前には 灰−て特定形態で組合わされなかっｆ二成分から製造することを可能にする。

国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　ゼラチンおよび軟化剤の包封物と、ポリエチレングリコールおよび低い多 価アルコール並びに少（とも１種の活性物質からなる充てん物とを含む軟質ゼラ チンカプセルであって、（ａ）　ソルビットおよび（または）ソルビタン類を４ 〜４０重量％含有するカプセルの乾燥包封物、 （ｂ）活性物質を溶解または懸濁するため充てん物中に用いるポリエチレングリ コールの少くとも５０重量％が６００の平均分子量を有するポリエチレングリコ ールであること、および （ｃ）カプセル充てん物が２０重量％までのグリセリンおよび（または）１，２ −プロピレングリコールを含むこと、を特徴とする軟質ゼラチンカプセル。 ２、　乾燥カプセルのカプセル充てん物がさらに水を４〜２０重量％含有するこ とを特徴とする請求の範囲第１項記載の軟質ゼラチンカプセル。 ３、　カプセル充てん物のポリエチレングリ；−ルが排他的に６００の平均分子 量を有するポリエチレングリコールからなることを特徴とする請求の範囲第１項 記載の軟質ゼラチンカプセル。 ４、　カプセル充てん物中に用いるポリエチレングリコールの少なくとも８０重 量％の部分が６００の平均分子量を有するポリエチレングリコールであり、２０ 重量％までの部分が６００より高い平均分子量を存するポリエチレングリコール であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の軟質ゼラチンカプセル。 ５、　乾燥カプセルがソルビットおよび（または）ソルビタンを４〜４０重景％ 含存するように活性物質、６００の平均分子量を有するポリエチレングリコール 少なくとも５０重量％並びにグリセリンおよび（または）Ｉ、２−プロピレング リコール２゜重量％までで構成したカプセル充てん物を、ソルビットおよび（ま たは）ソルビタン類を含有する水性ゼラチン包封物中へ普通に包封する段階、並 びにそのように得られたカプセルを乾燥する段階を特徴とする請求の範囲第１項 記載の軟質ゼラチンカプセルを製造する方法。